爱啡肽调研与评估报告.doc

1、 艾博卫泰 调研与评估 1 BD-项目 调研 爱啡肽 调研 与评估 报告 扶素生物技术有限公司 2014.5.22 艾博卫泰 调研与评估 2 目 录 1 药物基本情况介绍 3 2 爱啡肽抗血小板聚集作用机制 3 2.1 爱啡肽抗血小板聚集作用机制 3 2.2 爱啡肽抗血小板聚集作用特点 4 2.3 爱啡肽与其他血小板糖蛋白 IIB/IIIA受体拮抗作用特点的比较 . 4 3 爱啡肽药效学和毒理学研究 .5 3.1 爱啡肽药效学研究试验设计 5 3.2 ADP 与 TRAP 引起血小板聚集的 IC50和 IC80 . 5 3.3 爱啡肽血浆浓度与血小板聚集反应的关系（以 ADP 为激动剂） 6

2、3.4 不同时间点使用不同激动剂达到至少 80%抑制体外血小板聚集的人数及比例 . 6 3.4.1 不稳定型心绞痛 或非 Q 波心肌梗死患者以 ADP 为激动剂 . 6 3.4.2 不稳定型心绞痛或非 Q 波心肌梗死患者以 TRAP 为激动剂 . 7 3.5 不同抗凝剂 /激动剂给药后 24H时达到至少 80%抑制体外血小板聚集的人数及比例 9 3.6 不稳定型心绞痛或非 Q 波心肌梗死患者至少结合 80%血小板 GP IIB/IIIA的人数及比例 . 10 3.7 爱啡肽治疗过程中出现的死亡 11 3.8 PURSUIT 和 IMPACI II 研究中出血及输血的发生率 12 3.9 PUR

3、SUIT 和 IMPACI II 研究进行心脏手术 TIMI 大出血的发生率 13 3.10 常见的严重非出血不良事件以及血小板减少症的发生率 14 3.11 严重低血压及休克的发生率 14 4 爱啡肽申请专利及授权情况 . 15 5 爱啡肽文章发表情况 . 15 6 国内外生产厂家及药品基本信息 17 6.1 FDA 批准药物基本信息 17 6.2 CFDA 批准药物基本信息 . 17 6.3 EMEA 批准药物基本信息 18 7 参考售价及治疗费用 . 19 8 爱啡肽项目评估总结 . 19 艾博卫泰 调研与评估 3 1 药物基本情况介绍 爱啡肽，又称依替巴肽（依非巴特），英文 名称 Ep

4、tifibatide，分子式 C35H49N11O9S2，分子量 831.96，其结构式为： 爱啡肽 为抗血小板聚集剂，由美国 CORTherapeuties 公司与美国 Schering-Plough公司共同研制开发。 1998 年 7 月由 Schering-Plough 公司以商品名 Intrifiban 在美国首次上市， 1999 年以商品名 Intrifiban 在欧洲上市。 爱啡肽（依替巴肽 /依非巴特） 为环形肽， 是一种糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂，通过与血小板膜上 GP IIb/IIIa 受体结合，占据了其上的结合位点 ，使血小板 GP IIb/IIIa 受体不能与纤

5、维蛋白原结合，从而抑制了血小板聚集。临场适用于治疗急性冠脉综合症，包括不稳定型心绞痛或无 Q 波心肌梗塞（即 24 小时内胸痛持续发作、心电图改变和 /或心血管系统酶升高）；也可用于经皮冠脉介入疗法，包括血管形成术或动脉粥样斑块切除术。 2 爱啡肽 抗血小板聚集作用机制 2.1 爱啡肽抗血小板聚集作用机制 爱啡肽（依替巴肽 /依非巴特）是一个合成型的环多肽。其结构由 7 个氨基酸环绕而成，艾博卫泰 调研与评估 4 分子式中包含 6 个氨基酸和巯丙酰残基。爱啡肽的分子式中有一个活性基团：赖氨酸 -甘氨酸 -天冬氨酸。 该活性基团可与血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受体相结合，“封闭” IIb/I

6、IIa 受体，是凝血因子 I不能与血小板糖蛋白上 IIb/IIIa受体相结合。由于 1个凝血因子 I可与 2个 IIb/IIIa受体相结合（ 1 个血小板上有多个 IIb/IIIa 受体，可与多个凝血因子 I 相结合），凝血因子 I与 IIb/IIIa 受体相结合的结果是引起血小板的“桥联”，引起血小板聚集。而 1 个爱啡肽分子只能与 1 个 IIb/IIIa 受体相结合，爱啡肽与 IIb/IIIa 受体相结合的结果是“封闭”了 IIb/IIIa受体发挥抗血小板聚集作用。 2.2 爱啡 肽抗血小板聚集作用特点 爱啡肽对 IIb/IIIa 受体的选择性高，对血小板糖蛋白上 IIb/IIIa 受体

7、的抑制作用是竞争性抑制，当爱啡肽浓度越高时抑制作用越强；爱啡肽与 IIb/IIIa 受体的结合是可逆性的，停药后 4h 爱啡肽的作用减弱一半。 在血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗药中，爱啡肽起效快、作用时间长、选择性高、为可逆性抑制剂。 2.3 爱啡肽与其他血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗作用特点的比较 艾博卫泰 调研与评估 5 3 爱啡肽药效学和毒理学研究 3.1 爱啡肽药效学研究 试验设计 Protocol/ Investigator/ Country Status(Dates of Study) Design Treatment / Dose (Bolus + Infus

8、ion) Duration # Of Subj. 94-016A PERIGEE Tardiff, Jennings USA/Canada Completed (Oct.1994 to Feb.1997) Multicenter, Randomized, double-blind Placebo Integrilin 180g/kg+2.0g/kg-min Integrilin 180g/kg+1.3g/kg-min* 72hrs Follow-up 30 days and 6 months 99 all in main study 3.2 ADP 与 TRAP 引起血小板聚集的 IC50和

9、IC80 艾博卫泰 调研与评估 6 3.3 爱啡肽血浆浓度与血小板聚集反应的关系（以 ADP 为激动剂） 3.4 不同时间点使用不同激动剂达到至少 80%抑制体外血小板聚集 的人数及比例 3.4.1 不稳定型心绞痛或非 Q 波心肌梗死患者 以 ADP 为激动剂 艾博卫泰 调研与评估 7 3.4.2 不稳定型心绞痛或非 Q 波心肌梗死患者 以 TRAP 为激动剂 艾博卫泰 调研与评估 8 艾博卫泰 调研与评估 9 3.5 不同抗凝剂 /激动剂给药后 24h 时达到至少 80%抑制体外血小板聚集的人数及比例 艾博卫泰 调研与评估 10 3.6不稳定型心绞痛或非 Q波心肌梗死患者至少结合 80%血小

10、板 GP IIb/IIIa的人数及比例 艾博卫泰 调研与评估 11 3.7 爱啡肽治疗过程中出现的 死亡 艾博卫泰 调研与评估 12 3.8 PURSUIT 和 IMPACI II 研究中 出血 及输血的发生率 艾博卫泰 调研与评估 13 3.9 PURSUIT 和 IMPACI II 研究进行心脏手术 TIMI 大出血的发生率 艾博卫泰 调研与评估 14 3.10 常见的 严重非出血不良事件以及血小板减少症的发生率 3.11 严重低血压及休克的发生率 艾博卫泰 调研与评估 15 4 爱啡肽申请专利及授权情况 未检索到 美国 CORTherapeuties 公司与美国 Schering-Plo

11、ugh 公司 关于 Eptifibatide的专利。 国内关于 Eptifibatide 的工艺专利如下 序号 专利名称 专利申请号 公开号 状态 1 一种制备依非巴特的新工艺 02145292.X 1500805 授权 2 固相多肽合成依非巴特的制备方法 200510025683.7 1858060 授权 3 一种全液相依替巴肽(Eptifibatide)的合成方法 200910101674.X 101993475A 实审 4 依替巴肽的固相合成方法 200910119585.8 101838308A 授权 5 一种固液相结合依替巴肽(Eptifibatide)的合成方法 200910153

12、416.6 102040652A 实审 6 一种依替巴肽的液相合成方法 201110158653.9 102827249A 申请公开 7 一种依非巴特的制备方法 201210025197.5 102584944A 实审 8 一种制备爱啡肽的方法 201210179064.3 102702320A 授权 9 一种依替巴肽的液相合成方法 201310390106.2 103450346A 实审 5 爱啡肽 文章发表 情况 （ 1） The role of eptifibatide in patients undergoing percutaneous coronary intervention.

13、Expert Opin Pharmacother 2007 Jun;8(8):1147-54. 艾博卫泰 调研与评估 16 （ 2） Randomised placebo-controlled trial of effect of eptifibatide on complications of percutaneous coronary intervention: IMPACT-II. Integrilin to Minimise Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis-II. Lancet 1997 May 17; 349(9063):14

14、22-8. （ 3） Therapeutic use of intravenous eptifibatide in patients undergoing percutaneous coronary intervention: acute coronary syndromes and elective stenting. Am J Cardiovasc Drugs. 2004; 4(1):31-41. （ 4） Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Higher-Dose, Double-Bolus Eptifibatide in Percutane

15、ous Coronary Intervention. Circulation. 2001; 104: 406-411. （ 5） Cost-Effectiveness of Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition With Eptifibatide in Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes. Circulation. 2000; 101:366-371. （ 6） Early Percutaneous Coronary Intervention, Platelet Inhib

16、ition With Eptifibatide, and Clinical Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndromes. Circulation. 2000; 101:751-757. （ 7） Eptifibatide and 7E3, but Not Tirofiban, Inhibit v 3 Integrin-Mediated Binding of Smooth Muscle Cells to Thrombospondin and Prothrombin. Circulation. 2001; 104:582-587. （ 8）

17、 Enhanced Efficacy of Eptifibatide Administration in Patients With Acute Coronary Syndrome Requiring In-Hospital Coronary Artery Bypass Grafting. Circulation. 2000; 102:2952-2958. （ 9） Clopidogrel Loading With Eptifibatide to Arrest the Reactivity of Platelets: Results of the Clopidogrel Loading Wit

18、h Eptifibatide to Arrest the Reactivity of Platelets (CLEAR PLATELETS) Study. Circulation. 2005; 111:1153-1159. （ 10） Randomized COMparison of Platelet Inhibition With Abciximab, TiRofiban and 艾博卫泰 调研与评估 17 Eptifibatide During Percutaneous Coronary Intervention in Acute Coronary Syndromes: The COMPA

19、RE Trial. Circulation. 2002; 106:1470-1476. （ 11） Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. The PURSUIT Trial Investigators. Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy. N Engl J Med.

20、 1998 Aug 13;339(7):436-43. （ 12） Effects of Integrelin on platelet function in flow models of arterial thrombosis. J Cardiovasc Pharmacol. 1997 Feb; 29(2):156-163. 6 国内外生产厂家及药品基本信息 6.1 FDA 批准药物基本信息 6.2 CFDA 批准药物基本信息 艾博卫泰 调研与评估 18 6.3 EMEA 批 准药物基本信息 艾博卫泰 调研与评估 19 7 参考售价及治疗费用 未在网上查询到依替巴肽注射液及 Integril

21、in 的售价，电话咨询江苏豪森，也未能获得依替巴肽注射液（江苏豪森）的售价。 8 爱啡肽项目评估总结 考核项目 项目评估标准 待评药物 5 分 4 分 3 分 2 分 1 分 爱啡肽 总分 作用机制 药物靶点明确；作用机制明确；构效关系明确 药物靶点明确；作用机制较为明确，尚需验证 有明确药物靶点；作用机制不明 药靶及作用机制均不明确 无药靶 5 3.7 药效学 药效显著优于同类国际药物 药效与同类国际药物疗效相当 药效明确，但差于同类国际药物 药效尚不明确 无药效 4.2 毒理学 无细胞毒性、遗传毒性及其他毒性 大剂量时有微弱细胞毒性，治疗指数 100 大剂量时有较明显细胞毒性，但有一定治疗

22、范围 细胞或其他毒性显著，不适合药物开发 严重细胞或其他毒性 5 安全性评价 临床用药非常安全，仅出现常规用药反应 用药安全，有轻微与药物相关不良反应，长毒尚需临床观察 有较明显药物不良反应，但治疗作用更重要 药物不良反应显著，不适合药物开发 严重药物不良反应 4.6 专利申请及授权 已申请国内、国际专利，且均已获专 利授权 已申请国内、国际专利，仅获得国内专利授权 已申请国内、国际专利，仅获得国内专利授权 国内、国际专利申请 国内专利申请 1 文章发表 发表多篇高水平研究文章 仅发表少数文章，但研究水平较高 发表多篇水平一般的研究文章 仅发表少数文章，且研究水平一般 无文章发表 3.8 艾博卫泰 调研与评估 20 生产厂家情况 国外仅有 1 家企业获批生产，且国内没有进口 国外有多家企业获批生产，且国内没有进口 国外有 1 家或多家企业获批生产，国内进口 国内仅有 1家企业获批生产 国内有多家企业获批生产 2