2017乳腺癌CSCO指南.ppt

1、中国临床肿瘤学会（CSCO） 乳腺癌诊疗指南(2017.V1) 辅助治疗,仅供应专家需求提供学术资料的场合,NP-HER-2017.04-031 Valid Until 2019.04,声 明,本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。内容可能含有未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。 曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为： HER2 阳性的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。 乳腺癌辅助治疗：单药适用于接受了

2、手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗。 卡培他滨在中国的乳腺癌适应症为： 乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。 乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量400 mg/m2 阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。 T-DM1在中国尚未上市 帕妥珠单抗尚未在中国上市,乳腺癌的术后辅助治疗,（一）辅助治疗前评估及检查 （二）HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗 （三）HER-2阴性乳腺癌的辅助化疗 （四）激素

3、受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗,辅助治疗前评估及检查,辅助治疗前评估及检查,乳腺癌的术后辅助治疗,（一）辅助治疗前评估及检查 （二）HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗 （三）HER-2阴性乳腺癌的辅助化疗 （四）激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗,HER2阳性乳腺癌预后差,Sorlie T, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:8418-8423,P0.01,P0.01,HER2阳性早期乳腺癌至远处转移时间和总生存时间均较短,未接受抗HER2治疗的HER2阳性乳腺癌患者术后复发风险高,Jia WJ, et al. Asian Pac J Cancer P

4、rev, 2015 (1), 315-320,1999-2010年间，连续纳入709例行保乳手术后患者的回顾性分析，评价乳腺癌亚型与复发的相关性,HER2阳性早期乳腺癌5年复发风险为Luminal A型的4.17倍， 5年远处转移风险为Luminal A型的4.09倍,HER2阳性乳腺癌辅助治疗,HERA：研究设计,主要终点：DFS 次要终点：OS, TTR, TTDR, 心脏安全性,Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244. Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01,HERA：曲妥珠单抗1年

5、辅助治疗， 近70%的患者走向治愈之路,曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示10年DFS达69.3%，DFS获益6.8%，显著降低复发风险达24%,Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.,临床治愈：WHO定义为10年无病生存,HERA: 曲妥珠单抗辅助治疗1年， 近80%患者获得10年以上长期生存,曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访11年OS达79.4%，OS率较观察组增加6.5%，降低死亡风险26% 曲妥珠单抗 2年组和1年组的临床疗效相似,Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01

6、.,HER2阳性乳腺癌辅助治疗 方案选择,NSABP B31/N9831: AC-TH,NSABP B31/NCCTG N9831中位随访8.4年更新 比较AC-TH方案与AC-T方案辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效和安全性的III期临床研究,Perez EA et al.JCO 2014;32:3744-3752,NSABP B-31/N9831联合分析AC-TH,Perez EA et al.JCO 2014;32:3744-3752.,NSABP B31/N9831： AC-TH降低死亡风险37%和复发风险40,自随机分组后时间(年),自随机分组后时间(年),Perez EA et a

7、l.JCO 2014;32:3744-3752,OS,DFS,AC-TH 10年DFS率73.7%，绝对获益11.5%，10年生存率84%，绝对获益8.8%,紫杉醇同步或序贯曲妥珠单抗方案的比较,NCCTG N9831：B组 vs C组,AC = 多柔比星/环磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w 4; 紫杉醇 80 mg/m2/wk 12)；曲妥珠单抗 4 mg/kg首剂，然后2 mg/kg qw 52,Romond EH, et al. N Engl J Med 2005; 353:1673-1684.,序贯组(B) 从和NSABP B-31的联合分析中排除,NCCTG N9831： 序

8、贯 vs. 同步：p值没有达到预设显著性水平,Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2011; 29:4491-4497,*预先定义的显著性P值为P=0.00116,蒽环序贯紫杉同步曲妥珠单抗是优选方案,HER2阳性乳腺癌辅助治疗 方案选择,BCIRG 006：研究设计,研究剂量 AC: 多柔比星 60 mg/m2 + 环磷酰胺 600 mg/m2 q3w x 4 T: 多西他赛 100 mg/m2 q3w x 4 (75 mg/m2 q3w x 6，当联合卡铂) C: 卡铂 AUC 6 q3w x 6 H: 曲妥珠单抗的用法为化疗期间每周(4 mg/kg 首剂，之后2

9、mg/kg qw), 随后6 mg/kg q3w，作为单药治疗至满12个月的治疗疗程,Slamon D, et al. N Engl J Med 2011; 365:1273-1283. Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,R,BCIRG006研究中位随访10.3年更新 比较AC-TH、TCH方案与AC-T方案辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效和安全性的III期临床研究,BCIRG 006： AC-TH或TCbH为超过70%患者带来10年无病生存,74.6%,Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,P=0.0005,P0.0001,左

10、心室射血分数LVEF10%的患者例数,Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,BCIRG 006：心脏安全性数据,心源性死亡事件和充血性心力衰竭(CHF),BCIRG 006：心脏安全性数据,Time since randomization (months),Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,BCIRG 006 平均左室射血分数 连续观察数据,BCIRG006：中位随访10.3年更新,AC-TH和TCH组维持了相对于不含曲妥珠单抗的对照组AC-T的长期显著性获益 整体人群或高危人群TCH组和AC-TH组DFS无显著差异 TCH组慢性

11、心衰和LVEF下降10%事件相对较少 HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗，对于有心脏基础疾病的患者可选择TCbH方案,Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,小结：曲妥珠单抗辅助治疗奠定 HER2阳性早期乳腺癌患者治疗基础,Goldhirsch A, et al. Lancet 2013; 382: 102128. 2. Perez EA, et al. SABCS 2012.; 3. Slamon D, et al. 2011,HER2阳性乳腺癌辅助治疗 方案选择,TC4H治疗HER2阳性早期乳腺癌：研究设计,研究背景既往结果表明与多柔比星联合环磷酰胺相比，多西他赛联

12、合环磷酰胺能够改善早期乳腺癌患者的DFS以及OS 研究目的评估在非蒽环类治疗方案 (多西他赛+环磷酰胺)中增加1年曲妥珠单抗，用于治疗HER2-扩增的早期乳腺癌患者的疗效，并评估是否该方案在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增疾病中是否等效主要终点 在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增患者中的2年DFS率 在意向治疗人群中进行分析,Jones SE, et al. Lancet Oncol 2013,HER2-扩增的可手术、组织学确认的浸润性早期乳腺癌年龄18-75岁ECOG PS 1 N=493,4 x q21d 多西他赛 75 mg/m2，iv 环磷酰胺 600 mg/m2，iv 曲妥珠

13、单抗 4 mg/kg (负荷剂量) d1，2 mg/kg d1，8和15，iv,曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w，持续1年,Jones SE, et al. Lancet Oncol 2013,TC4H治疗HER2阳性早期乳腺癌： DFS和OS,意向治疗人群 (ITT)的DFS和OS,TC4H治疗HER2阳性早期乳腺癌： DFS和OS,多变量分析表明，淋巴结阳性 (HR 2.66，95% CI 0.91-7.82，p=0.08)和雌激素受体-阴性 (HR 0.41,雌激素受体-阳性 vs.阴性，95% CI 0.14-0.19，p=0.10)为DFS的潜在预后因素，但是这些因素均无统计学显著

14、性 由于发生的事件不足，无法进行OS的多变量分析,时间 (月),时间 (月),Jones SE, et al. Lancet Oncol 2013,2年DFS：97.8%,2年OS：99.2%,Tolaney SM, et al. N Engl J Med 2013; 372(2):134-141.,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,T,HER2+ 淋巴结阴性 3cm N=406,紫杉醇 80 mg/m2 + 曲妥珠单抗 2 mg/kg qw 12,随后曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w 13,APT：wPH辅助治疗HER2阳性、 淋巴结阴性乳腺癌的II期临床试验,APT：入组人

15、群特征,Tolaney SM, et al. N Engl J Med 2013; 372(2):134-141.,APT：3年DFS,Tolaney SM, et al. N Engl J Med 2013; 372(2):134-141.,APT：不同肿瘤大小的3年DFS,Tolaney SM, et al. N Engl J Med 2013; 372(2):134-141.,APT：不同HR状态的3年DFS,Tolaney SM, et al. N Engl J Med 2013; 372(2):134-141.,小结：HER2阳性早期乳腺癌关键临床研究,人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌

16、临床诊疗专家共识2016,HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗 关于肿瘤大小的适应证,注：目前并无微浸润患者能从靶向辅助治疗中获益的明确证据，因此这部分患者不在辅助治疗人群的讨论范围内,HER2阳性乳腺癌辅助治疗 注意事项,HERA研究交叉人群分析：患者分布,Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244.,辅助治疗延迟使用H：仍获益,HERA研究中有885名由观察组交叉至曲妥珠单抗组 术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的患者，2年内开始曲妥珠单抗辅助治疗1年的患者复发风险显著降低，5年内开始使用曲妥珠单抗辅助治疗1年仍可获益,Gianni L, et

17、al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244.,HER2阳性乳腺癌辅助治疗 注意事项,HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗时长,PHARE：6个月vs1年曲妥珠 单抗辅助治疗III期随机对照研究,术后接受曲妥珠单抗治疗6个月,中止曲妥珠单抗 (即6个月) (n=1690),R,曲妥珠单抗，最多12个月 (n=1690),Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):741-8.,随机分层因素：激素受体状态和治疗模式（序贯化疗或与化疗同时进行）研究剂量，q3w，曲妥珠单抗 8mg/kg负荷6mg/kg维持主要研究终点：无病生存期；次要研究终点：心脏毒性、总生存期

18、、无转移生存期预设的非劣效性界值为 1.15,组织学确诊为浸润性HER2过表达的早期乳腺癌患者 已接受4周期化疗 N=3400,PHARE：未证明6个月曲妥珠单抗辅助治疗DFS非劣于1年,预设的非劣效性界值为 1.15，因此当置信区间不包含 1.15且其上限小于 1.15 时, 即可认为 6 个月治疗不逊于标准的 12 个月治疗。,Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):741-8.,Hellenic研究：使用曲妥珠单抗 6个月或12个月的疗效与安全性对比,研究目的：在腋窝淋巴结阳性或高风险的淋巴结阴性HER2+早期乳腺癌患者中，FECDH 方案中使用曲妥珠单抗6个月或12个

19、月的疗效与安全性对比。 研究设计：多中心，随机，III期临床研究,5-FU：700mg/m2 E： 75 mg/m2 C：700mg/m2 G-CSF：q2w x4周期,组织学确认HER2+(IHC 3+，FISH +）浸润性乳腺癌 既往手术切除病灶（阴性切缘） 1个腋窝淋巴结累及或肿瘤2cm的淋巴结阴性乳腺癌 ECOG PS：0-2,随机,研究主要终点：3年无疾病生存（DFS）非劣效界值1.56 研究次要终点：总生存期（OS），毒性、安全性,D：75mg/m2 H：4mg/kg G-CSF：q2w x4周期,5-FU：700mg/m2 E： 75 mg/m2 C：700mg/m2 G-CSF

20、：q2w x4周期,D：75mg/m2 H：4mg/kg G-CSF：q2w x4周期,H：6mg/kg q3w 至12个月,H：6mg/kg q3w 至6个月,A组（n=239）：12个月,B组（n=239）：6个月,Annals of Oncology 26: 13331340, 2015,和PHARE研究一样 Hellenic没有证明6个月辅助曲妥珠单抗非劣于12个月,Annals of Oncology 26: 13331340, 2015,HERA： 2年较1年曲妥珠单抗治疗无病生存率相似,2年曲妥珠单抗治疗组 1年曲妥珠单抗治疗组,8年DFS,风险中人数 1年曲妥珠单抗组 2年曲妥

21、珠单抗组,患者比例（%）,（年）,Goldhirsch A, et al. The Lancet. 2013;382(9897):1021-1028.,1年的曲妥珠单抗仍是目前HER2（+）乳腺癌患者辅助治疗标准方案,乳腺癌的术后辅助治疗,（一）辅助治疗前评估及检查 （二）HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗 （三）HER-2阴性乳腺癌的辅助化疗 （四）激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗,HER-2阴性乳腺癌的辅助化疗,HER-2阴性低危乳腺癌的辅助化疗（1/2）,NSABP B15研究：AC等效于CMF方案， 且应用更加简单、疗程更短,Paik S, et al. JNCI 2000, 92(24

22、): 1991.,US Oncology 9735：AC4 vs TC4,绝经后HR+患者化疗后使用他莫昔芬治疗 Jones S, et al. J Clin Oncol. 2006; 24:5381-5387. Jones S, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1177-1183.,US Oncology 9735： 不论HER2状态如何，TC方案均较AC方案有获益,Jones S, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1177-1183.,HER-2阴性高危乳腺癌的辅助化疗（2/2）,CAGLB 9344研究 ACT vs. AC,化疗剂量单

23、位均为mg/m2,入组1994-1999年 3121例, LN+,Henderson, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 6 (March 15), 2003: pp 976-983,Henderson, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 6 (March 15), 2003: pp 976-983,CAGLB 9344研究： 蒽环类序贯紫杉类优于单纯蒽环类,CAGLB 9344：HR阴性更能从AC-T中获益,因此，高复发风险的患者AC-T方案是基本策略,Henderso

24、n, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 6 (March 15), 2003: pp 976-983,CALGB 9741: 剂量密集 vs. 常规AC-P比较,(I) 单药序贯:A q 3 wk P q 3 wk C q 3 wk(II) 密集序贯: +filgrastin A q 2 wk P q 2 wk C q 2 wk (III) 联合（3W）: AC q 3 wk P q 3 wk(IV) 联合密集:+ filgrastin AC q 2 wk P q 2 wk,J Clin Oncol 2003, 21:1431-14

25、39,2005例乳腺癌患者，中位随访36月,33 Weeks,22 Weeks,21 Weeks,14 Weeks,CALGB 9741：剂量密集化疗优于常规化疗,2w剂量密集和传统3w化疗相比提高了DFS率（p=0.010）和OS率（p=0.013） 序贯化疗和联合化疗无明显区别（p分别为0.58，0.48）,DFS,OS,J Clin Oncol 2003, 21:1431-1439,ECOG1199研究：周疗紫杉醇,Sparano JA et al. N Engl J Med. 2008;358(16):1663-71.,ECOG1199 研究10年随访,P3-紫杉醇每3周方案；P1：紫

26、杉醇每周方案；D3-多西他赛每3周方案；D1：多西他赛每周方案,紫杉醇每周方案和多西他赛3周较紫杉醇3周方案显著改善DFS，并具有改善OS的趋势，所以不再推荐蒽环类后序贯应用紫杉醇三周方案。,Abstract S3-03, SABCS. 2014.,ECOG1199：对于TNBC患者 紫杉醇每周方案在OS方面具有优势,总生存率,总生存期(年),无病生存率,无病生存期(年),P=0.032,P3-紫杉醇每3周方案；P1：紫杉醇每周方案； D3-多西他赛每3周方案；D1：多西他赛每周方案,P=0.094,Abstract S3-03, SABCS. 2014.,MA.5 研究：CEF优于CMF,L

27、evine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23(22):5166-5170.,MA.5: CEF较CMF显著提高10年RFS率,Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23(22):5166-5170.,BCIRG001：研究设计 TAC VS FAC,分层因素： 研究中心 受累腋窝淋巴结数量(13个 vs. 4个),Jones et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381-87.,主要终点：DFS 次要终点：OS，安全性，生活质量,BCIRG001 TAC方案显著延长早期乳腺癌DFS和OS,5年DFS HR

28、=0.72 (95%CI 0.59-0.88) P=0.001,10年DFS HR=0.80 (95%CI 0.68-0.93) P=0.0043,TAC方案较FAC方案显著提高10年无病生存率达7%,TAC方案较FAC方案显著提高10年无病生存率达7%,5年DFS HR=0.70 (95%CI 0.53-0.91) P=0.008,10年DFS HR=0.74 (95%CI 0.61-0.90) P=0.0020,Mackey JR, et al. Lancet Oncol 2013; 14:72-80.,BCIRG-005 乳腺癌辅助治疗：AC-T vs. TAC,国际多中心、开放、随机

29、III期研究 随机分层因素：中心、腋窝淋巴结个数、激素受体状态 主要终点：DFS 次要终点：OS, 安全性,Eiermann W, et al. J Clin Oncol 2011; 29(29):3877-3884.,BCIRG-005乳腺癌辅助治疗： AC-T 与TAC在DFS和OS方面等效,Eiermann W, et al. J Clin Oncol 2011; 29(29):3877-3884.,BCIRG-005乳腺癌辅助治疗： AC-T组血液学毒性显著低于TAC组,Eiermann W, et al. J Clin Oncol 2011; 29(29):3877-3884.,PA

30、CS 001研究: FEC vs. FEC3T,化疗剂量单位均为mg/m2,Roche H, et al. J Clin Oncol 24:5664-5671.,Roche H, et al. J Clin Oncol 24:5664-5671.,PACS 001研究: FEC-T的5年DFS显著高于FEC,乳腺癌辅助化疗注意事项（1-6/9）,乳腺癌辅助化疗注意事项（7-9/9）,乳腺癌的术后辅助治疗,（一）辅助治疗前评估及检查 （二）HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗 （三）HER-2阴性乳腺癌的辅助化疗 （四）激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗,辅助内分泌治疗适宜患者,月经状态判定标准,绝经

31、的定义：绝经一般是指月经永久性终止，提示卵巢合成的雌激素持续性减少。 满足以下任意一条者，都可认为达到绝经状态： 双侧卵巢切除术后。 年龄60岁。 年龄60岁，自然停经12个月，在近1年未接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢去势的情况下，FSH和雌二醇水平在绝经后范围内。 年龄60岁正在服用三苯氧胺或托瑞米芬的患者，FSH和雌二醇水平在绝经后范围内。,绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略,绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略,ATAC研究设计,初步分析结果显示联合用药组与他莫昔芬组相比没有疗效或安全性的优势，所以联合用药组停止,Lancet 2002; 359:2131-2139.,5年AI优于5年

32、TAM图A：阿那曲唑显著改善无病生存期(DFS)并体现出延续效应 图B：阿那曲唑显著降低术后近期和远期两大复发高峰,提高早期治愈率,ATAC 研究：随访120个月结果,Lancet Oncol. 2010 Dec;11(12):1109-10,MA.27研究：依西美坦辅助治疗5年,Goss PE, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1398-1404.,主要终点EFS：依西美坦对比阿那曲唑，未达统计学显著差异,FACE研究： 来曲唑 vs 阿那曲唑绝经后HR阳性、 淋巴结阳性IIIb期研究,主要终点：DFS 次要终点：OS、安全性,DFS=从随机到浸润性BC复发时间 (

33、局部，区域，对侧，或者远处)或到因任何事件死亡的时间 OS=从随机到因任何时间导致死亡的时间,OShaughnessy J, et al. SABCS 2015 PD2-01.,FACE研究结果：DFS & OS,研究未达到主要终点，DFS在两组间 (来曲唑 vs 阿那曲唑)并无统计学差异 (HR, 0.93 95% CI, 0.80-1.07; P=0.3150)OS在两组中并无统计学差异 (HR, 0.9895% CI, 0.82-1.17; P=0.7916)5年预估OS率来曲唑 89.9% 来曲唑 vs阿那曲唑 89.2% ，两组中位OS未达到,OShaughnessy J, et a

34、l. SABCS 2015 PD2-01.,绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略,BIG1-98研究：随访时间 8年结果 TAM与AI 5年内换药组,85,研究设计,Regan, et al. Lancet Oncol. 2011 Nov;12(12):1101-8,MA.17研究：研究设计 TAM辅助治疗后续来曲唑治疗,主要终点：DFS 次要终点：OS/安全性/生活质量 亚组研究：骨密度（BMD）/骨标记物、血脂谱,随机分组a,他莫昔芬,安慰剂 qdb,来曲唑 2.5 mg qda,近5年的辅助治疗,5年后续辅助治疗,0-3 个月,n=2575,n=2582,Goss et al. N Eng

35、l J Med. 2003;349:1793; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.,绝经后 ER+和/或PgR+ 任何淋巴结状态 ECOG PS：0-2 在随机分组时无复发,an=2575 (疗效), 2154 (安全性); bn=2582 (疗效), 2145 (安全性),确诊乳腺癌 (N=5157),MA17研究： 30个月ITT分析,Goss et al. J Clin Oncol. 2004;22(suppl):847. Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262. Cancer Tr

36、eatment Reviews (2008) 34, 137 144,OS：淋巴结阴性并未转换为OS获益，可能与这组人群预后较好，死亡事件少有关,小结：初始选择TAM的患者,BIG1-98研究的结果显示辅助治疗5年内TAM与AI的换药方案的疗效。 MA.17 研究针对完成5年TAM患者延长AI治疗，淋巴结阳性患者组获益明显 因此，初始辅助治疗选择为TAM的患者（初始治疗时为绝经前，治疗过程中确认为绝经后状态的患者；或绝经后初始选择了TAM的患者），在治疗期换用AI治疗25年具有可行性和有效性。,绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略,AI 延长治疗的新证据,MA.17R: 研究设计,入组标准： E

37、R+ 或PR+ 早期乳腺癌 绝经后未出现疾病复发或进展完成4.5-6年的辅助AI治疗前期任意TAM治疗时长,分层因素 诊断时淋巴结状态 是否接受辅助化疗 AI结束至随机的时间 前期接受TAM的时间(年)：0;0 至4.5,主要研究终点： DFS 次要研究终点 OS 所有对侧乳腺癌 安全性 生活质量,芳香化酶抑制剂治疗4.5-6年,来曲唑 2.5 mg po Qd,随机分组,来曲唑 2.5 mg po Qd,安慰剂 2.5 mg po Qd,5年,Goss P, et al. ASCO 2016,Abstract LBA1,MA.17R： 主要研究终点 6.3年随访时的DFS,来曲唑组较安慰剂组

38、显著降低DFS事件，HR=0.66, p=0.01,Goss P, et al. ASCO 2016,Abstract LBA1,CSCO乳腺癌指南2017.V1,NSABP B-42：5年AI或5年TAM序贯 AI治疗之后接受来曲唑 vs 安慰剂后续治疗,无进展,确诊乳腺癌 (N=3966) 绝经后 ER+和/或PgR+ I-III 期乳腺癌,D F S,来曲唑5年,安慰剂5年,AI 5 years,TAM 2-3 years AI 3-2 years,随机入组,Mamounas et al. Clin Breast Cancer. 2006;7:416. Micheal Gnant, et

39、 all. 2016 SABCS S1-5.,中位随访时间6.9年,分层： 淋巴结阳性（43%） vs 淋巴结阴性（57%） 他莫昔芬治疗 （39%）vs 未治疗（61%）BMD T-评分 -2.0 （75%）vs -2.0（25%）,主要研究终点：DFS(包括局部、区域和远端复发DR) 次要研究终点：OS,BCFI(包括原位复发或发生对侧乳腺癌)，DR, OF(骨质疏松性骨折),AT(动脉血栓)事件,主要终点DFS： P值未达到0.0418的显著性水平,Micheal Gnant, et all. 2016 SABCS S1-5.,随机分组后时间(年),次要终点： BCFI（Breast c

40、ancer free interval）来曲唑组较安慰剂组显著降低,NSABP B-42：研究结果,DATA研究设计,绝经后患者随机分组 ER+和/或PR+ 无疾病复发症状 M0乳腺癌 他莫昔芬辅助治疗后2-3年,分层,淋巴结状态 ER/PR状态 HER2状态 他莫昔芬持续治疗时间,阿那曲唑治疗6年 1mg/天,阿那曲唑治疗3年 1mg/天,效能为80%时，3年无病生存期从90%增加到94%，例如，HR为0.6和显著差异水平为0.5 考虑到10%退出率：每组纳入950例患者(实际纳入1912例患者) 最短随访时间：随机分组后6年，例如，适应(adapted)随访3年(最后一例患者纳入时间为20

41、09,08),主要终点： 适应(adapted)无病生存期(aDFS)，定义为随机分组3年后DFS和包括事件： (非)浸润乳腺癌复发(局部、区域、远端) 第二原位(非)浸润癌，包括，对侧乳腺癌和除了皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌的癌症 任意原因死亡 次要终点： 适应OS(aOS)和不良事件,Vivianne Tjan-Heijnen, et all. 2016 SABCS S1-03,比较TAM23年后，阿那曲唑3年对比阿那曲唑6年治疗绝经后激素受体阳性早期乳腺癌的III期临床研究,DATA研究结果：DFS与OS,3年DFS：90.7% vs 88.9%,治疗6年 治疗3年,患者比例(

42、%),治疗6年 治疗3年,患者比例(%),DFS,DFS亚组： ER+和PR+、HER2-、PN+、化疗+,患者比例(%),OS,治疗6年 治疗3年,中位随访4.1年(P5=2.9,P95=5.8年),Vivianne Tjan-Heijnen, et all. 2016 SABCS S1-03,两项平行分析： 1. Primary analysis：“是否应该延长2.5年或5年的治疗时间？” 2. Secondary analysis：“已经完成2.5年延长治疗，是否应该继续延长到5年？”,IDEAL研究,5年辅助内分泌治疗,后续强化辅助内分泌治疗,02年,分层： 既往接受内分泌治疗 内分泌

43、治疗停药时间 淋巴结状态 辅助化疗情况,入组标准：绝经后/ ER/PR+/ 无复发/新发肿瘤 主要研究终点：DFS 次要研究终点： OS/Distant metastasis free interval (DMFI)/2nd primary breast cancer(DCIS or invasive)/Safety,Primary analysis,Secondary analysis,Blok EJ. et al. 2016 SABCS S1-04,完成5年辅助内分泌治疗后接受来曲唑后续强化辅助治疗的理想治疗时间： 一项随机III期研究（BOOG 2006-05）,Blok EJ. et

44、al. 2016 SABCS S1-04,IDEAL研究：结果,在两项平行分析中，两组整体人群在DFS方面均无统计学差异,ER阳性乳腺癌、淋巴结阳性远期预后特征,考虑用淋巴结阳性等因素作为评估远期复发的依据,绝经后乳腺癌患者延长内分泌治疗 注意事项,绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗,绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗（1/3）,复发风险低的绝经前乳腺癌患者 辅助内分泌治疗,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,OFS=卵巢功能抑制 (GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗),SOFT研究 绝经前激素ER+和/或PR+乳腺癌,SOFT研究结果： 绝经前无化疗亚组（复发

45、风险低）,无化疗亚组患者：40岁90%，淋巴结阴性91%，肿瘤2cm85%，1级41% 该队列患者5年TAM预后良好,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗（2/3）,2007年Meta分析,16项临床研究，9,022例HR+患者 GnRHa vs. 化疗 GnRHa+他莫昔芬 vs. 化疗 他莫昔芬联合GnRHa的优势 化疗(他莫昔芬)联合GnRHa的优势,中位随访时间：7.3年 入组时间：1987 2001 中位年龄：43.6岁 淋巴结阳性率：69% T1：50%,Lancet 2007; 369: 171123,在单因素、多

46、因素模型中： 年龄（按照每5岁进行分组） 淋巴结 肿瘤大小（2cm） 为显著影响预后的独立预后因素。,2007年Meta分析,Lancet 2007; 369: 171123,SOFT研究：绝经期化疗亚组,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,OFS联合治疗中获益患者更多为淋巴结阳性，细胞学分级2、3级，肿瘤直径大于2cm患者 因此，对于淋巴结13个阳性、G23级，T2cm的绝经前患者则可以考虑选择OFS联合TAM治疗。,绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗（3/3）,TEXT & SOFT：研究设计,目的 ：评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗，即辅助

47、AI（依西美坦）联合OFS是否较他莫昔芬联合OFS能改善DFS,分层因素： 化疗与否 淋巴结状态（阳性或阴性） OFS方案（仅SOFT研究）,Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT & SOFT OFS联合AI较联合TAM改善DFS,Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.,TEXT &SOFT：接受化疗亚组结果,依西美坦联合OFS的绝对获益 5年无乳腺癌：TEXT研究5.5%，SOFT研究3.9% 5年无远处复发：TEXT研究2.6%，SOFT研究3.4%,Pagani O, et al. 201

48、4 ASCO Abstract LBA1.,CSCO乳腺癌指南2017.V1,基于TEXT&SOFT的 辅助内分泌治疗绝对获益分析：5年 BCFI,45-49 yr N0 T2cm Grade 1 Ki6714% ER 50% PgR 50%,2cm Grade 3 Ki67 26% ER 50% PgR 20%,40-44 yr N 1-3 T2cm Grade 2 Ki67 14-19% ER 50% PgR 50%,40-44 yr N0 T2cm Grade 3 Ki67 26% ER 50% PgR 50%,依西美坦+OFS较其他两种治疗方式能更好的提高5年BCFI 在高compos

49、ite risk评分中可以提高10%-15%,Pagani O, et al. 2014 ASCO Abstract LBA1.,绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗 注意事项,绝经前乳腺癌患者辅助内分泌延长治疗,NSABP B-14研究：淋巴结阴性患者 TAM10年与5年相比未见显著获益,Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.,n=1172,n=593,n=579,第二次随机(5年TAM后疾病无复发者) 双盲,5 年辅助治疗,5 年延长治疗,ER+ 早期乳腺癌, 淋巴结阴性(随机分组TAM vs 安慰剂),中位随访 7 年,TAM,安慰剂,TAM,ATLAS研究：TAM 10年优于5年,ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16.,持续TAM治疗减低复发率，获益出现在7年后 多基因检测的评估体系仅可筛选部分从辅助化疗获益患者，目前无法多基因检测筛选从延长内分泌疗程中获益者。结合临床、病理危险因素评估远期复发高风险患者，可以考虑延长内分泌治疗,