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糖尿病的降糖药物选择.ppt

1、糖尿病口服降糖药物 治疗,中国糖尿病现状,中国糖尿病人群数量占据全球的1/3 2008年的调查结果显示,在20岁以上的成人中,糖尿病患病率为9.7%,而糖尿病前期的比例更高达15.5% 每4个中国成年人中就有1个高血糖状态者 中国60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育,糖尿病诊断标准,我国目前采用WHO(1999年)糖尿病诊断标准,静脉血浆葡萄糖水平mmol/L(mg/dl),1. 糖尿病症状(典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降)加,随机血糖(指不考虑上次用餐时间,一天中任意时间血糖)或 2) 空腹血糖(空腹状态至少8小时没有进食热量)或 3) 葡萄糖负荷后2小时

2、血糖,2. 无糖尿病症状者需另日重复检查明确诊断,11.1(200),7.0(126),11.1(200),注: 随机血糖不能用来诊断IFG或IGT,只有相对应的2小时毛细血管血糖值有所不同: 糖尿病:2小时血糖12.2mmol/L(220mg/dl),2010中国2型糖尿病防治指南,糖尿病的治疗,单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2型糖尿病患者发病初期有效。大部分(约占90%以上)的2型糖尿病患者是需用药物治疗的。,当今四大类口服降糖药物,针对胰岛素分泌异常、胰岛素抵抗、内源性肝葡萄糖生成增多,现有的口服糖尿病降糖药物可分为四大类:,1、促进胰岛素分泌的药物:磺脲类药物、格列奈类药物。,2、抑制

3、肝葡萄糖生成的药物:双胍类药物。,3、延缓葡萄糖吸收的药物:-糖苷酶抑制剂。,4、增强胰岛素作用的药物:TZD。,各类口服降糖药的作用部位,胰岛素分泌受损,格列奈类 磺脲类,葡萄糖苷 酶抑制剂 二甲双胍,葡萄糖摄取,二甲双胍 胰岛素增敏剂,高血糖,二甲双胍 胰岛素增敏剂,当今四大类口服降糖药物,1、促进胰岛素分泌的药物: 磺脲类药物、格列奈类药物,磺脲类药物(Sulfonylureas,SU),第一代磺脲类,甲磺丁脲 ( tolbutamide )氯磺丙脲 ( chlorpropamide ),第二代磺脲类,格列苯脲 ( glibenclamide )格列奇特 ( gliclazide ) 格

4、列吡嗪 ( glipizide )格列喹酮 ( gliquidone ),第三代磺脲类格列美脲 ( glimepiride ),磺脲类药物,传统磺脲类,建议每一种药物不可用足量,最大剂量为足量2/3,新型磺脲类药物,格列美脲胰外作用:在肌肉、脂肪等组织增加葡萄糖转运子(GLU-4)的表达,增强其活性,使葡萄糖利用增加,减轻胰岛素抵抗。,磺脲类药物效果影响因素,残存胰岛细胞功能 高血糖 升糖激素 非2型糖尿病 年龄 肝肾功能 其他,适应症:尚存一定胰岛功能2型糖尿病患者不适用磺脲类药物的情况: (1)1型糖尿病 (2)2型糖尿病患者发生以下情况:各种急性并发症发生某些应激状态, (3)已经出现严

5、重的慢性并发症, 晚期糖尿病肾病、心力衰竭、严重脑卒中、心肌梗塞、糖尿病足,磺脲类药物的不良反应: 低血糖:最常见,老年人尤为常见。肾功能不全,或老年患者使用需慎重。其他的副作用:很少见,消化道反应,皮疹,粒细胞减少,肝功能损害。,当今四大类口服降糖药物,1、促进胰岛素分泌的药物: 磺脲类药物、格列奈类药物,格列奈类药物(Meglitinide),格列奈类作用特点,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除,两餐之间不刺激胰岛素释放。,起效快,作用时间短,作用强度强,适应症,适用于: 以餐后血糖升高为主的T2D患者,也可用于不

6、能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。 可用于老年糖尿病患者,禁忌,1、T1D患者; 2、T2D患者合并严重感染、酮症酸中毒、 高渗性昏迷、创伤及大手术者; 3、严重肝肾功能不全者; 4、妊娠或哺乳期患者; 5、对格列奈类药物过敏者。,当今四大类口服降糖药物,2、双胍类药物(Biguanide):二甲双胍(Metformin),双胍类药物仅降低升高的血糖,不影响正常血糖,单独使用不会引起低血糖,故也称为抗高血糖药物。1、苯乙双胍(降糖灵) 易引起乳酸酸中毒,渐被淘汰和停止使用。2、二甲双胍(降糖片、迪化糖锭、格华止、美迪康、美福明、立克糖) 水溶性增加,不易在体内蓄积,致乳酸酸中毒的危

7、险显著降低, 是目前国外惟一应用的双胍类药物。,针对2型糖尿病的病理生理,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-S40,降糖机制全面,Fry F, et al. Metabolism. 1997;46(2):227-233. DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(6):1294-1301. Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2002;137(1):25-33. Kirpichnikov D, et al In

8、 Molecular and Cell Biology of Type 2 Diabetes and its Complications. 1998;14:161163,危险因素控制,减轻体重 抑制食欲、减少能量摄取,减少内脏和体内总的脂肪含量,改善胰岛素敏感性,且其降糖作用不依赖于体重的下降。改善血脂 降低血甘油三脂、游离脂肪酸、LDL-C,增加HDL-C。与降糖及减轻体重无关。抗凝、抗血小板作用 增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1(plasminogen-activator inhibitor 1,PAI1)浓度、降低血小板的密度和聚集能力。,二甲双胍作为基础用药,多种药物

9、联合使用,二甲双胍用法,适应症,(1) 肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物;(2) 在非肥胖/超重的T2D患者,磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效;(3) T1D患者在应用胰岛素治疗过程中,如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗,加用双胍类药物可以稳定血糖,改善胰岛素的敏感性,减少胰岛素用量;血糖波动较大,加用双胍类有利于稳定病情;(4) 二甲双胍延缓糖耐量减低(IGT)向糖尿病发展,可用于IGT患者。,禁忌症,1、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等; 2、重度感染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用,改用胰岛素治疗为宜; T1D不宜单独使

10、用;3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克)时,可引起该类药物蓄积,乳酸生成增多,引起乳酸酸中毒;4、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者,不宜适用本药;5、孕妇:能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒;6、嗜酒和酒精中毒者:酒精可增强降糖作用,并使血乳酸增高。,不良反应,消化道反应 主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增,饭中服用可以减轻不良反应;乳酸性酸中毒 在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见;过敏反应,当今四大类口服降糖药物,3、延缓葡萄糖吸收的药物:-糖苷酶抑制剂(-glucosidase inhibitor,AGI),包括阿卡波糖

11、(Acarbose,拜糖平)、伏格列波糖(Voglibose,倍欣)和米格列醇(Miglitol)。AGI主要降低餐后葡萄糖水平,如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上,AGI的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖,不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和,效果持续。,适应症,-糖苷酶抑制剂,不适合用-糖苷酶抑制剂的情况,不能单独应用治疗T1D和重型T2D; 严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者; 低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝 肾功能损害,均不宜应用本药; 由于肠胀气而可能恶化的情况,如严重疝气、肠梗阻等。 妊娠及哺乳期妇女

12、; 在使用帮助消化的药物,注意事项,胃肠道副反应:腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,23周后腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药; 联合用药时注意低血糖反应:单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖,只能用葡萄糖口服或静脉注射,口服其它糖类或淀粉无效。AGI的最佳服药时间:宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用,因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。,当今四大类口服降糖药物,4、增强胰岛素作用的药物:噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones,TZD,或格列酮类,G

13、litazones TZD ),噻唑烷二酮类(胰岛素增敏剂,TZDs)1.罗格列酮(Rosiglitazone,Avandia,文迪雅)2.吡格列酮(Pioglitazone,Actos),临床应用,胰岛素抵抗为突出表现的T2D患者,即肥胖/超重的T2D患者。 1. 单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU2. 与双胍类联用:虽同为促进胰岛素作用的药物,二甲双胍的主要作用部位是肝脏,而TZD则是骨骼肌,两者合用显示良好的效果。3. 与胰岛素联用:治疗肥胖的T2D患者时,TZD在进一步降低血糖的同时,减少外源性胰岛素的用量。,4 糖耐量减低(IGT)的治疗。 IGT的特点为轻度高血糖,常伴有高胰岛素血症

14、和胰岛素抵抗,从病理生理角度来说此类药会有良好的效果; 5 非糖尿病胰岛素抵抗。除糖尿病外,曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗,使用本类药也有益。6 目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1型糖尿病。,临床应用,副作用,水肿、水潴留和体重增加:水肿可能与增加某些血管内皮生长因子,导致血管壁通透性升高有关。 体重增加,与水潴留、脂肪含量增加有关。 故慎用或禁用于心功能不全的患者,尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。肝脏毒性:虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性,但TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害;在TZD使用前后应定期检查肝功能。,服用

15、方法,推荐剂量:罗格列酮 4-8mg或 匹格列酮 15-45mg,早餐时1次顿服。通过激活核受体,增加蛋白质合成起作用,故TZD显示降糖作用需较长时间,一般2-4周开始起效,在6-12周出现明显疗效。,降糖药物的选择,血糖控制目标及状态分类,中华内分泌代谢杂志.2008;24(2):2a1-22.,2 型糖尿病药物的选择肥胖 (BMI25.0) 非肥胖 胰岛素抵抗为主 胰岛素不足为主高胰岛素血症 胰岛素水平低1.双胍类 1. 磺脲类 2.胰岛素增敏剂 2. 列奈类 3.-糖苷酶抑制剂 3.双胍类 4.磺脲类 4. 胰岛素增敏剂,2型糖尿病药物的选择 2,胰岛功能检查帮助选药:,IGT或早期 D

16、M,2型糖尿病药物的选择 3,根据空腹血糖:,从少量、单次开始,再根据病情,2-4周甚至1-2周调整剂量一次(TZD除外)调整药量及给药次数.,同一种药物不能联用,联用药物最好不超过三种 最好有一种是二甲双胍,都可合用胰岛素,使用胰岛素治疗, 消除糖毒性后再改用口服药物 有胰岛素适应证时一定应用胰岛素治疗,UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例3年 半数6年 35-38%9年 16-21% 单一药物治疗效差,逐年减退。,2型糖尿病药物的选择 4,早期联合治疗23种药物小至中等剂量联合治疗除磺脲类和格列奈类没有联合应用外,其他任

17、意两种类型均可联合应用早期使用胰岛素联合口服药物治疗,2型糖尿病药物的选择 4,虽然联合口服降糖药可能推迟使用胰岛素,但T2D是逐渐进展的疾病,为达到良好的血糖控制,大部分T2D患者最后均需要胰岛素。,2型糖尿病药物的选择 5,65岁老年病人药物的选择,多以餐后血糖升高为主,拜糖平最安全尽量选择作用时间短、降糖温和的药物不用优降糖,新型降糖药物,GLP-1类似物:肠促胰岛素(又称肠降血糖素)类似物,促进胰岛素分泌,抑制胰升糖素释放代表药物: 礼来公司Byetta(Exenatide)DDP-抑制剂:通过抑制DPP-(负责降解GLP-1的酶)的活性来维持体内GLP-1水平代表药物: 默克公司Januvia(sitagliptin phosphate)和诺华公司vildagliptin,2010年CDS指南推荐2DM治疗流程,

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