1、!7,江苏省市场监督管理局发 布中 国 标 准 出 版 社出 版药品生产检验结果超标调查指南Guidelines for investigating outofspecification test results for pharmaceutical production20230922 发布20231022 实施CCS C 00DB32/T 45562023ICS 11.120.99DB32/T 45562023前言 1 范围 12 规范性引用文件 13 术语和定义 14 基本流程 25 OOS 报告 26 实验室初步调查 27 全面的 OOS 调查 38 OOS 调查结论 49 纠正措施与
2、预防措施 510 OOS 总结分析5附录 A（资料性）OOS 调查流程图6附录 B（资料性）附加的实验室调查示例7参考文献8目 次DB32/T 45562023前言本文件按照 GB/T 1.12020标准化工作导则 第 1 部分：标准化文件的结构和起草规则的规定起草。请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本文件由江苏省医药标准化技术委员会归口。本文件起草单位：江苏恒瑞医药股份有限公司。本文件主要起草人：蒋素梅、王金伟、张燕、马恒元、杨玥。DB32/T 45562023药品生产检验结果超标调查指南1范围本文件提供了药品生产检验结果超出标准时对超标数据的调查流程
3、和方法。本文件适用于超出质量标准的实验室检验项目，包括物料（原料药、辅料、药品包装材料）、中间产品、成品及稳定性考察样品等的检验。本文件不适用于分析方法验证、检验员培训，新购进仪器和系统验证（如计算机化系统）期间产生的数据，过程分析技术（PAT）产生的数据，微生物相关检验项目。2规范性引用文件本文件没有规范性引用文件。3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1检验结果超标outofspecification test results；OOS检验结果超出质量标准的限度。3.2标准操作规程standard operating procedure；SOP经过批准的，用于指导设备操作、维护与清洁、
4、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件。3.3过程分析技术process analytical technologies;PAT以提高产品质量和生产效率为目标，通过实时监测和控制生产过程中的关键参数建立起来的设计、分析与控制生产的系统。3.4供试溶液sample solution稀释到检验浓度的待测样品溶液。3.5调查性检验investigative testing为帮助确认或找出可能的根本原因所进行的检验。3.6复测retesting经过批准，对初始样品或者重新取样的样品进行重新检验，复测结果用于最终的实验结果报告。3.7纠正措施和预防措施corrective action a
5、nd preventive action纠正措施为消除不合格原因并防止再发生所采用的措施。预防措施为消除潜在不合格或其他潜在1DB32/T 45562023不期望情况的原因所采取的措施。4基本流程OOS 调查流程分为两个阶段，第一阶段为实验室初步调查；第二阶段为全面的 OOS 调查，包括相关部门调查和附加的实验室调查。调查流程见附录 A。5OOS 报告5.1检验员判断 OOS 结果检验员使用的仪器设备性能应符合检验要求，并经校准/检定。当确认的系统适用性不符合要求时，不应用于样品检验，应对原因进行排查，若已有数据产生，应对数据进行评估，并采取纠正措施和预防措施。实验过程中发生明显错误，如样品溶
6、液泄漏或样品溶解、转移不完全，检验员应立即对所发生情况加以记录，同时报告实验室负责人。检验员不应继续实验，以期望结果符合规定，或结果不符合规定时通过明显实验异常来判定数据无效。检验员按照批准的 SOP 或方案对样品进行检验，在样品检验完成后，销毁供试样前，应检查数据是否符合质量标准。如果不符合质量标准，经检查检验记录和计算过程准确无误后，即判断该结果为OOS，并立即向实验室负责人报告，同时对实验现场进行保护。在报告时，注意正确使用平均值。示例：某 制 剂 品 种 含 量 标 准 为 95.0%105.0%，平 行 样 1 检 验 结 果 为 94.7%，平 行 样 2 检 验 结 果 为 95
7、.3%，平 均 值 为95.0%，平均值符合规定，平行样 1 不符合规定，报告 OOS。5.2实验室负责人审核实验室负责人组织人员对 OOS 数据的准确性进行确认，若检验记录和计算过程准确无误，则确认为 OOS 结果，同时回顾其重复发生情况，并一同报告给质量保证部门。5.3质量保证部门风险评估质量保证部门收到 OOS 报告后，根据 OOS 来源进行初步的影响评估和预防行动。a）当 OOS 来自中间产品时，应评估是否需要暂停生产。中间产品一般具有时效性，经评估可优先进行重新取样和复测。因时间紧急非书面报告复测结果的，应有相关审批流程，并尽快提交书面报告。b）当 OOS 涉及已上市产品时（如稳定性
8、考察样品），质量保证部门应优先关注，以确认是否需要告知药品监管部门。应根据 OOS 事件的风险程度，确定完成实验室调查的时间表。如调查结果可能会影响上市产品的质量趋势，应制定相关产品的后续稳定性考察跟踪计划。6实验室初步调查6.1实验室调查在实验室初步调查过程中，实验室负责人不应预先直接假定 OOS 发生的原因，应与检验员一起对可能的原因进行客观及时的调查。主要是对检验过程中涉及的人、机、料、法、环等方面进行初步排查。如发现明显异常，应如实记录现场情况，保留可供调查的证据，包括但不限于下列情况。2DB32/T 45562023a)人员：人员是否经过培训，是否具备相应的知识、技能和经验，是否能够
9、正确执行检验操作，是否正确使用仪器、分析器具和试剂。b）仪器设备：1）仪器设备运行是否正常，如采用高效液相色谱仪时，进样过程中色谱柱柱压是否稳定；基线、噪声等是否满足要求；2）仪器是否进行校验，校验结果是否在合格范围内，校验用标准是否正确；3）可对供试溶液的原进样小瓶中溶液（确保溶液稳定）在原检验条件下再次检验，以排查是否为仪器错误。c）样品信息及供试溶液制备：1）样品的分发、处理是否正确；2）包装、贮存条件是否符合相关 SOP 规定；3）对照品、比色液等是否正确，是否在有效期内；4）供试溶液制备过程是否与 SOP 规定的相一致，制备过程中有无发生明显的操作错误或出现异常现象，如移液、稀释、定
10、容过程、过滤时间及过滤方式、针头式过滤器材质等是否正确。示例 1：溶液配制过程中是否存在提取时间不足的情况。示例 2：试验过程中所用的容量瓶或移液管的规格是否与 SOP 规定的一致。d）检验方法：方法是否经过验证或确认，方法参数设置等是否正确。e）环境：确认溶液配制过程、样品储存过程中的环境温湿度是否正常；是否符合样品的特殊要求，如避光等。f）其他排查：可根据产品特性，对可能影响检验结果的关键参数进行额外排查，如可对历史检验数据进行排查，同时查看其他批次的稳定性考察样品是否存在相同情况。6.2质量保证部门评估质量保证部门对实验室初步调查结果进行评估，评估项目包括但不限于调查结果的充分性、是否需
11、要进一步启动全面调查等。若初步调查阶段发现存在明显的实验室错误，且确定该错误是导致出现OOS 结果的直接原因，可不进行全面调查。实验室针对发现的原因，启动纠正措施和预防措施，同时安排 原 检 验 员 或 更 换 其 他 检 验 员 按 照 批 准 的 复 测 方 案 进 行 单 人 单 份 复 测，复 测 样 品 来 源 可 根 据 7.4.2执行。7全面的 OOS 调查7.1全面调查的启动当初步调查未发现明显的实验室错误，或发现可能的实验室错误，仍需进一步证实该错误与 OOS结果的关联性，则进入全面的 OOS 调查。全面的 OOS 调查，应成立调查小组，指定有资质的质量保证人员为负责人，包括
12、相关部门调查和附加的实验室调查两部分。涉及的相关部门，应根据异常现象对本部门内部进行调查并提交调查报告。最终由质量保证人员审核评价调查是否充分。7.2相关部门调查此调查应涉及所有与 OOS 可能有关的其他部门，包括取样、生产、仓储、工程、设备等。由各部门指3DB32/T 45562023定人员进行调查，如物料入库包装是否正常，取样器具是否经过清洗，生产过程中各部中间产品存储环境是否符合要求等。所有涉及的工厂场地都应当被包括在调查之中，若由合同生产商或多个生产厂地生产，则需同时对潜在的问题进行确认和调查。经调查发现，在生产过程中发生过偏差，如该偏差会导致此次 OOS 结果，可不进行附加的实验室调
13、查，直接报告原 OOS 结果，扩展到其他批次或者其他产品的不合格调查应继续完成；如该偏差不会导致此次 OOS 结果，附加的实验室调查仍应继续进行。7.3附加的实验室调查实验室负责人与检验员一起对检验过程再次地深入调查，确定可能会导致 OOS 结果的实验室原因，以制定调查性检验方案，经质量保证部门批准后可执行。调查性检验方案示例见附录 B。7.4复测7.4.1复测方案的制定实验室负责人需根据调查的最终结论确认 OOS 的复测方案，并由质量保证部门批准后执行。复测次数应按照批准的复测方案执行，不应根据复测结果对复测次数进行调整，直至得到预期的结果。a）未找到可能的原因，无需复测，报告所有结果，生产
14、部门或相关部门应针对导致 OOS 的所有原因启动偏差调查程序。b）找到可能原因，分为以下两种情况。1）可能的原因得到证实，实验室至少进行单人单次复测，即由一名检验员（原检验员或更换其他检验员）按照 SOP 要求对发生 OOS 的项目进行一次完整检验，重新检验的结果取代最初检验结果，若复测结果不符合规定，且与原 OOS 现象一致，则实验室不再进行调查，直接报告原结果。2）可能的原因未得到证实，可根据统计学原理，安排其他检验员进行多人多次复测，如 3 名检验员分别进行 2 次完整异常项目的检验或 1 名检验员进行 5 次、7 次或 9 次完整的异常项目的检验，复测检验员与原检验员应有同等的经验和资
15、质。如果复测有任一次结果不符合质量标准规定，则报告原 OOS 结果和全部复测结果，以原 OOS 结果为最终报告结果。如果所有的复测结果都符合质量标准规定，则报告原 OOS 结果和全部复测结果。质量保证部门在批放行时应考虑所有数据。7.4.2复测样品的来源复测优先使用实验室同批剩余的样品或留样，以保证样品的一致性。重新取样将根据批准的取样方案进行，以下情况可申请重新取样：a）经过前面的调查评估，样品不具有批次质量代表性；b）由于产品的特性（如吸湿性、光敏等），重新检验原来的样品已不具有代表性；c）实验室剩余样品不足检验量。8OOS 调查结论调查结果应找到导致 OOS 发生的根本原因。如果最终确认
16、检验结果超标是因为样品不符合质量标准，应由相关部门启动偏差调查并进行整改。4DB32/T 455620239纠正措施与预防措施针对产生 OOS 的根本原因采取相应的纠正措施和预防措施，质量保证部门需对纠正措施及预防措施的实施情况进行审核确认。示例：检验员在试验过程中将 20 mL 容量瓶错拿成 25 mL 容量瓶，导致检验结果不符合规定。表面现象是人员粗心，拿错容量瓶，根本原因是两种规格的容量瓶外观接近，易混淆，在整改过程中，除了加强人员培训外，需针对根本原因（容量瓶外观接近易混淆）制定纠正措施，如将外观接近的容量瓶放置在不同的位置，使用不同颜色的盖子或绳子进行区分。作为预防措施，实验室需对其
17、他外观接近易混淆的容器进行相应整改，如相近规格的移液管分区存放等。10OOS 总结分析定期对所有的 OOS 进行趋势分析，确认已采取的纠正措施和预防措施是否有效，同时针对重复发生的同类型 OOS，确认是否需要进一步采取纠正措施和预防措施。5DB32/T 45562023附录A（资料性）OOS 调查流程图OOS 调查流程如图 A.1 所示。图 A.1 OOS 调查流程图6DB32/T 45562023附录B（资料性）附加的实验室调查示例下面给出全面的 OOS 调查阶段附加的实验室调查示例。示例 1:某注射剂有关物质项目检验，未知单杂平行样 1 为 0.24%，平行样 2 为 0.10%，标准规定
18、未知杂质不能超过 0.20%。检验结果不符合规定，启动 OOS。备注：该实验中供试溶液配制过程：取该产品 4 支，倒至同一烧杯中，混合均匀，分别倒入两个进样小瓶。初步调查阶段，将两个原进样小瓶中溶液重新进样，杂质峰位置及大小均重现，基本排除仪器偶发因素，未发现根本原因，进入全面调查阶段。在全面调查阶段，查阅该品种的方法验证资料，确认该杂质并非降解杂质；查阅历史检验情况，之前未检出该杂质峰。可能在其他阶段引入污染，根据以上调查情况制定调查性检验方案：调查性检验方案 1：推测进样小瓶被污染，导致检验结果异常。将原供试溶液分别倒入 3 个新的进样小瓶，若均未检出异常峰，则说明调查性检验方案成立，若仍
19、检出杂质峰，则说明调查性检验方案不成立。调查性检验方案 2：推测样品配制过程中烧杯瓶口污染，导致检验结果异常。分别采用吸取和倾倒两种方式将烧杯中供试溶液转移至进样小瓶中，同时采用棉签对烧杯瓶口进行擦拭取样。若采用倾倒方式转移的溶液检出该杂质峰，采用吸取方式转移的溶液中未检出该杂质峰，或明显小于采用倾倒方式转移的溶液，且瓶口擦拭提取液中也检验出该杂质峰，则说明调查性检验方案 2 成立。对杂质进行质谱检验，分析污染物及污染方式。反之，调查性检验方案不成立。示例 2:某制剂产品含量检验结果为 89.0%，标准要求为 90%110%，检验结果不符合规定，启动 OOS，实验室初步调查未发现明显错误，全面
20、调查阶段，为证实是否为原样品母液未摇匀导致的含量偏低，实验室制定调查性检验方案，对剩余原样品母液进行充分振摇后，平行配制两份供试溶液，检验结果为 90%、91%。平均值为 90.5%，虽然符合质量标准，但检验结果更倾向于肯定初始的 OOS 结果，不符合预期，调查性检验方案不成立。调查性检验的结果只能用于证明调查性检验方案是否成立，不能用调查性检验结果代替原 OOS 结果。7DB32/T 45562023参 考 文 献1 药品生产质量管理规范（2010 年修订）2 ISO 9001：2015 Quality management systemsRequirements3 EU Guideline
21、s for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use4 FDA Current Good Manufacturing Practice（CGMP)Regulations（21 CFR parts 210 and 211）5 FDA Guidance for Industry：Investigating OutofSpecification（OOS)Test Results for Pharmaceutical Productio，May 20226 ICH Q7 Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredientsScientific guideline7 MHRA Out of Specification&Out of Trend Investigations，Qctober 20178 TRS 986Annex 2：WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products：Main principles8
