1、ICS 13300A 80 蝠亘中华人民共和国国家标准GBT 24780-2009化学品性质(Q)SAR模型的验证指南理化性质Guidance on the validation of(Q)SAR models for chemicals properties-Physicochemical properties20091215发布 20100701实施宰瞀鹊鬻瓣譬麟瞥霎发布中国国家标准化管理委员会强19刖 吾GBT 24780-2009本标准参考采用经济合作与发展组织(OECD)指南文件ENVJMMONO(2007)2(定量)结构活性关系(Q)SARJ模型的验证的指南文件(英文版)，其有关的
2、技术内容与上述文件完全一致。本标准附录A为资料性附录。本标准由全国危险化学船管理标准化技术委员会(SACTC 251)提出并归口。本标准负责起草单位：国家质检总局进出口化学品安全研究中心。本标准参加起草单位：中国检验检疫科学研究院、湖北til入境检验检疫局、中化化工标准化研究所、山东出入境检验检疫局。本标准主要起草人：程艳、陈会明、李唏、宋乃宁、周新、崔海容、郭坚。本标准系首次发布。GBT 24780-2009引 言欧盟于2007年6月1日立法通过化学品的注册、评估、授权和限制法规(以下简称REACH法规)，并于2008年6月1日正式实施。该法规实施以后对进入欧盟市场上的化学品进行统一管理。我
3、国为应对欧盟REACH法规，制定了化学品安全系列标准，等同转化了欧盟REACH法规的相关技术内容。欧盟REACH法规和联合国全球化学品统一分类和标签制度(GHS)为了减少动物试验，明确规定了(Q)SAR模型预测方法在特定情况下可用于化学品性质的预测。本标准是为了应对欧盟REACH法规，在技术指标上参考采用了OECD指南文件ENVJMMONO(2007)2(定量)结构一活性关系(Q)sAR模型的验证的指南文件(英文版)和REACH技术法规EUR 21866 EN 2005(定量)结构活性关系的特征：初步指南(英文版)，并且其有关的技术内容与上述文件完全一致，建立了化学品理化性质(Q)SAR模型的
4、验证指南。Il化学品性质(Q)sAR模型的验证指南理化性质1范围本标准规定了化学品理化性质(Q)SAR模型的验证指南。本标准适用于现有的以及将来开发的各种(Q)SAR模型。2术语和定义下列术语和定义适用于本标准。21符合度goodness-of-fit对模型运行进行评价的信息量的最小绝对量，表达了在建模集中模型描述符估算变量的程度。22适用度 robustness当对建模集实施干扰以及当模型从受干扰的建模集中重新建立时，模型参数的稳定性以及因此而导致的预测结果的稳定性，提供了模型参数对建模集变化的敏感性的指示。23预测能力predictivity对所建模型预测化学物质性质的能力的评价，采用对测
5、试集中的化学物质性质的预测来进行评价。3验证原则31确定的终点。32明确的运算算法。33确定的应用范围。34对符合度、适用度和预测能力的合适的评价。35如果可能，提供机制解释。4验证原则阐述41确定的终点411在采用(Q)SAR模型对化学品理化性质进行预测时，常用的终点为物理化学参数，包括熔点凝点、沸点、蒸汽压、水溶解度、正辛醇水分配系数(K。)、相对密度、表面张力、闪点等。412在采用(Q)SAR模型对化学品理化性质进行预测时，常用的描述符包括正辛醇水分配系数(K。)、水溶解度、分子质量、分子体积等。413一个确定的终点至少包含以下因素：a) 产生建模集数据的详细信息；b) 测试方案的不同不
6、会导致终点数值的明显不同；c)测试方案内部因素的不同不会导致结果的不同；d) (Q)sAR预测的化学品对象的范围包含在测试方案的化学品对象范围内；e) (Q)SAR预测的终点与测试方案的终点相同；1GBT 24780-2009f)科学定义的终点能够反映化学品结构间的不同。42明确的运算算法当评价(Q)SAR预测模型的运算算法时，需要考虑下列因素：a) 终点数值和描述符数值的数据集；b) 对描述符的来源和测量的说明；c)对测试集和建模集的描述，并对异常点的剔除说明理由；d) 对数学模型进行描述；e) 对模型运行进行描述的统计学参数；f) 构成(Q)SAR预测模型的参数以及参数数值。43确定的应用
7、范围43，1(Q)SAR的应用范围是多维空间中的一个理论区域，在这个区域中(Q)SAR模型的预测具有定的可靠性。432 (Q)SAR模型的应用范围需要考虑以下因素：a) 建立与应用范围相关联的可信度范围；b)建立对应用范围的限制方法；c)评价应用范围的限制方法，以更好地理解其长处、局限性和适用性；d) 将应用范围限制方法与传统的统计学方法联合应用。44对符合度、适用度和预测能力的合适的评价441包含两类信息：a)模型的内部运行的评价，包括符合度和适用度，主要是应用建模集来确定；b)模型的外部评价，包括预测能力，主要是采用合避的测试集来确定。442模型应具有统计学意义，一个具有高度统计学可执行意
8、义的模型包括以下一个或几个特征：a) 当采用最少数量的变量时，具有最高的可能的预测能力；b) 预测变量之间的关联很小。443一个具有低的统计学可执行意义的模型包括以一I-一个或几个特征：a) 缺乏一个或多个相关变量，如：没有足够的拟合能力；b) 在拟合度和预测能力之间具有显著差别；c) 一个或多个(噪声)变量偶尔会与响应相关；d) 预测变量之问有高度的相关性。45如果可能，提供机制解释451鼓励在对(Q)SAR模型验证过程中寻找出机制解释，能够增加对于统计有效性和应用范围的理解。452当机制解释足可能的时候，将在前述原则的基础上更增进了(Q)SAR模型预测的可靠性。5验证的报告格式51 (Q)
9、SAR模型验证的报告格式是构建和总结模型重要信息的框架，包括a)模型的来源；b)模型的类型；c)模型的验证；d)可能的模型应用，等。52附录A给出了化学品理化性质的(Q)SAR模型的验证指南示例。附录A(资料性附录)化学品理化性质的(Q)SAR模型的验证指南示例GBT 24780-2009A 1模型说明采用MultiCASE MC4PC Release 2003模型预测化学物质的正辛醇水分配系数(K。)。A2模型验证报告(见表A1)表A1 采用MultiCASE MC4PC Release 2003模型预测化学物质的K。的验证报告总结验证原则 模型信息 是否1)模型预测目标明确，针对化学品的理
10、化、毒性或生态毒性终点有明确要求 是2)模型预测F4标与特定的测试方法或技术对应 是a)确定的终点3)影响试验以及预测的重要因素，如性别、种群、温度、暴露时间、测试方案等 否4)终点测试单位 否i)对物质结构的明确描述，尤其是取代基团 是b) 明确的运算算法2)涉及到定量预测时，对于物料平衡的明确描述 是1)对于应用的限制性，如考虑到化学物质的结构时，需要包括在内和或排除 是在外的化学物质的说明2)对化学物质结构与性质相关规则的描述 是c)确定的应用范围3)涉及到定量预测时，分别针对描述型变量或响应型变量的、包括在内或者 是排除在外的规则4) 针对模型预测的终点数值，化学品描述符数值在建模集中
11、分布的说明 是1)对于给定的建模集的详细描述，包括：建模集中分子结构的数目、化学名称、分子结构、CAS号、描述型或者响应型变量的数据、建模集数据质量 是分析2)用来建立模型的数据是否来自于经过处理的原始测试数据(如平行样的平 是均值)。如果是，则需要提供原始数据以及处理过程3)对用来选择描述符的方法的解释，包括用来选择原始描述符的方法，考虑d)对符合度、适用度年 的原始描述符的数目，从较大范围的原始描述符选集中筛选出较小范围的 是预测能力的合适的 最终描述符的方法，包含在模型中的最终描述符的数目评价4)对用来建立模型的统计学方法的描述，包括使用的软件包的细节。以及在 是此统计学方法下，模型是否
12、已经独立的被确认过5) 基于建模集的对模型的符合度的基本统计，例如标准偏差的计算等 是6)有否进行交叉验证或者重组，如果已有进行，那么所采用的具体方法的 否描述7) 针对建模集质量和或已知的响应型变量，对模型的内部运行性的评价 是GBT 24780-2009表A1(续)验证原则 模型信息 是否8)模型是否已经采用独立于建模集的测试集验证过 是9) 如果已经对模型进行了测试集的外部验证，那么需要提供对于测试集的详细描述，包括：测试集中分子结构的数目、化学名称、分子结构、CAS号、所 是d)对符合度、适用度和 有描述型变量的数据、所有响应型变量的数据、测试数据的质量等预测能力的合适的 10)如果已
13、经对模型进行了测试集的外部验证，那么需要提供用来选择测试评价 结构的方法的解释，包括测试集所代表的模型的应用范围的界定，外部集是否足够大能够代表建模集数据集，用来评估模型的预测能力的统计学 是方法的说明(包括使用的软件包)，模型的预测能力的统计学分析，考虑到建模集和测试集的质量和或已知的响应型变量时模型的预测能力的评价，模型的预测能力与以往确认的定量原则的比较1)针对分子结构的特性描述(例如分子的亲核性或亲电性的描述，或者受体 是结合区域的描述)2)涉及到定量时，与已知的(生物)活性机制相关的描述符的物理化学性质 奔解释e) 可能的机制解释3)支持机制解释的参考文献 是4)模型机制的优先性(例如在建模前，保证原始建模集结构和或描述符选自符合预先定义的作用机制)或者从属性(例如在建模后，再解释建模集结构 是和或描述符)的说明A3模型验证结论根据以上验证报告总结，MultiCASE模型能用来预测化学物质的K
