1、晚期NSCLC一线治疗策略的思考,NSCLC的一般情况,肺癌发生于支气管粘膜上皮又称支气管肺癌 是世界上最常见的恶性肿瘤之一 目前中国肺癌死亡率为30.83/10万，为首位恶性肿瘤死亡原因 多数病人确诊年龄为3575岁，发病年龄高峰为5565岁 到2025年，我国每年新增肺癌病例将超过100万，成为世界第一肺癌大国。,2009 China both sexes,肺癌的发病因素,吸烟，70-87%的肺癌患者与吸烟相关 放射性暴露因素 环境或职业暴露因素 石棉 氡(采矿或室内装修材料接触) 被动吸烟 大气污染 遗传/家族性因素,相对发病率,（NSCLC 非鳞癌 55% vs. 鳞癌 30）,晚期N
2、SCLC,在非小细胞肺癌中，60-70%诊断时已是晚期 晚期NSCLC的自然病程为4-6月 目前被证明有效的药物 化疗药物 靶向药物(EGFR-TKI） 对于鳞癌非鳞癌EGFR突变型EGFR 野生型,治疗方案的选择,化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立,汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益， HR=0.77， p 0.0001 ；MST 增加1.5个月；1年生存率提高9%,NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4617-25,OS,EGFR-TKI在晚
3、期NSCLC治疗的应用,ISEL研究亚裔亚组生存期 BR.21研究总生存期,Erlotinib vs Placebo 6.7 vs 4.7,J Thorac Oncol. 2006 Oct;1(8):847-55. Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-32,化疗和TKI的联合(EGFR-TKI),4项期临床研究显示厄洛替尼或吉非替尼联合化疗与单用化疗相比，未有额外临床获益,Giaccone G, et al. J Clin Oncol 2004; 22(5): 77784. Herbst RS, et al. J Clin On
4、col 2004; 22(5): 78594.Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2005; 23(25): 58929. Park JO, et al. J Clin Oncol 2007; 25(12): 154552.,NSCLC一线治疗的策略,先化疗还是先靶向? 非选择人群 选择人群(EGFR突变),非选择人群,TKI-化疗 VS 化疗-TKI一线治疗晚期NSCLC III期随机试验TORCH (非选择人群),ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 7508,一线健择 /顺铂治疗组的ORR是 一线厄洛替尼治疗组的近3
5、倍,ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 7508,结果-PFS和OS,一线化疗组PFS和OS均明显优于TKI组,ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 7508,TKI vs 化疗用于一线治疗(非选择人群),一线健择 /顺铂治疗组对不同亚组的治疗效果显著优于一线厄洛替尼治疗组,非选择人群一线治疗应该首选化疗,ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 7508,选择什么化疗方案?,生存概率,Schiller et al. N Engl J Med. 2002; 3
6、46:92-98.,ECOG1594,健择 /铂类方案 (N=1739) 其它含铂方案 (N=2510),疾病无进展生存期(PFS),健择/顺铂方案可显著降低疾病进展风险,T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.,5.1月 vs. 4.4月 HR:0.88(0.82-0.93) p0.001,进展风险 12%,2005年荟萃分析,总生存期（OS）,T. Le Chevalier et al. Lung Cancer. 2005; 47: 69-80.,9.0月 vs. 8.2月 HR:0.90(0.84-0.96) p0.001,
7、健择/顺铂方案可显著降低死亡风险,2005年荟萃分析,死亡风险 10%,2009年荟萃分析明确了健择在 三代化疗药物中的优势,研究结果：,Grossi et al, The Oncologist 2009, 14(5): 497-510.,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,G vs non-G,D vs non-D,V vs non-V,P vs non-P,Odds Ratio for Progression,G,P,D,V containing better,G,P,D,V free better,P=0.005,P=0.16,P=0.69,P=0.0008,OR=0.86 CI 9
8、5%(0.77-0.95)OR=0.91 CI 95%(0.80-1.04),OR=1.02 CI 95%(0.91-1.16)OR=1.22 CI 95%(1.09-1.37),含健择方案显著降低疾病进展风险达14%,三代药物在晚期NSCLC进展风险的Meta分析,0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4,健择 vs. 无健择,多西他赛 vs.无多西他赛,长春瑞滨 vs.无长春瑞滨,紫杉醇 vs.无紫杉醇,0.86(Cl 95% 0.76-0.97P=0.016),0.93(Cl 95% 0.81-1.06P=0.28),1.06(Cl95%0.92-1.21P
9、=0.93),1.21(Cl 95% 1.06-1.38, P=0.0045),HR,降低立即进展风险,增加立即进展风险,Grossi et al, The Oncologist 2009, 14(5): 497-510.,健择对不同组织学类型的NSCLC疗效没有差异,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,三代化疗药物治疗不同组织学类型的OS,ECOG 1594的回顾性分析,健择治疗晚期NSCLC鳞癌和非鳞癌患者疗效同样卓越,Scagliotti GV, et al, J Clin Oncol. 2008; 26(21):3543-
10、51,总体生存期（月）, GC 非鳞癌 10.4个月 GC 鳞癌 10.8个月,生存概率,JMDB III期临床研究，共有1725例患者入组,健择治疗鳞癌和非鳞癌晚期NSCLC患者疗效同样好,J. Treat et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008 Vol 3 No. 11, Supplement 4,研究结果：,健择治疗晚期NSCLC鳞癌和非鳞癌患者疗效同样卓越,JMEI：研究设计,力比泰对照多西他赛的随机III期研究 既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者 分层因素 ECOG PS 0/1 vs 2 III期 vs IV期 既往化疗最佳疗效
11、自最后化疗的时间 既往铂类方案 既往紫杉类方案 高半胱氨酸水平 研究中心,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,JMEI：组织学对疗效的影响,Peterson P, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5:363-364.,Treatment-by-histology interaction was statistically significant (p0.001),随机、III期、非劣效性设计试验 IIIB/IV期NSCL
12、C一线治疗 每3周方案，最多6个周期 随机因素 ECOG PS 分期 脑转移史 性别 病理学类型 组织学 Vs. 细胞学,JMDB研究设计,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008,力比泰/顺铂 vs 健择/顺铂一线治疗NSCLC 在非鳞癌中的OS,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press).,p=0.005*,*优势性 p值.,p=0.005*,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press).,小结(非选择人群),化疗是非选择人群一线的标
13、准治疗 三代化疗药物中健择具有延长TTP和降低疾病进展风险的优势，是更理想的选择 健择 /铂二联对鳞癌和非鳞癌同样有效 对于非鳞癌患者培美曲塞的一线治疗效果可靠，安全性好,选择性人群(EGFR突变),EGFR突变和野生型的疗效,EGFR突变野生型的患者缓解率只有1.1%，和安慰剂没有区别,Gefitinib Carboplatin / paclitaxelEGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.0013,总体反应率
14、(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,EGFR突变状态和临床特点的关系,即使在腺癌、非吸烟优势人群，超过40%无EGFR突变只有1%的有效率，差于安慰剂,EGFR突变率%,ASCO 2009 Fukuoka et al., Abstract # 8006.,根据临床特征选择的临床研究IPASS,研究设计：,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒
15、烟15年和吸烟10包年 吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,突变人群的疗效证实了IPASS的结果,Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 362(25): 2380-8.,IPASS：OS最终结果,Yang CH, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA2.,EGFR突变组间交互检验P=0.480,IPASS：OS最终结果,Yang CH, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA2.,EGFR FISH组间交互检验P=0.428；EGFR蛋白表
16、达组间交互检验P=NC,IPASS：后续治疗情况,研究结论：成熟的OS数据没有显示吉非替尼与卡铂/紫杉醇在全组或各EGFR生物标记物阳性/阴性人群中有差异，可能与较高比例患者后续接受交叉或其他有效治疗有关,Yang CH, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA2.,根据EGFR突变进行的临床研究 (日本NEJ002),研究设计：,完成入组200例,64%Female 93%Adeno 61%Never-smo,R,Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 362(25): 2380-8.,对于EGFR突
17、变的人群，TKI可显著 延长PFS，但不延长OS,Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 362(25): 2380-8.,选择性人群：一线TKI带来PFS获益,3. Mitisudomi T, et al. Lancet Oncol 2010; 362(11): 121-28. 4. Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 362(25): 2380-8.,1. Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57. 2. WCLC 2009 Lee et al., Abstract
18、# PRS.4,+:直到肿瘤进展；#最多9 周期; &:最多6周期,选择性人群：一线TKI并未改善 OS,EGFR突变人群 (缺少1个预设的交叉研究),OS?,来自中国的研究：OPTIMAL,同济大学发起的III期研究 入组已完成 2010年ASCO公布安全性数据，ESMO大会发言,Zhou C, et al. ASCO 2010, Abstract 7575.,EURTAC III期临床研究 厄洛替尼治疗EGFR突变的NSCLC患者,研究中心：N=67 计划入组：N=146 主要终点：PFS 次要终点 OS，ORR，1YS，安全性，QoL,分层因素 PS评分 突变类型 血清 vs. 肿瘤组织
19、,已注册还未入组的TKI vs TC II期随机对照研究,60例(EGFR突变) IIIB-IV期肺腺癌 未化疗者,厄洛替尼,多西他赛 顺铂,多西他赛 顺铂,厄洛替尼,OS,主要终点: 总生存 次要终点： PFS，QOL，ORR，毒性 (一线、二线) 结束日期2015年,NCT 01131429 Chen,NSCLC治疗指南有关一线治疗的推荐,TKI用于一线必须是EGFR基因突变者,小结(EGFR突变),临床特征不是使用TKI一线治疗的指征 TKI用于一线必需是EGFR突变患者 EGFR突变患者一线使用TKI在有效率、无进展生存方面优于化疗，但总生存与化疗相比未有统计学差异,一线治疗策略,化疗和TKI均是晚期非小细胞肺癌治疗的有效药物 化疗是EGFR突变未知和阴性患者的一线选择；三代化疗药物中，健择具有延长TTP和降低疾病进展风险的优势，对鳞癌和非鳞癌都有效，培美曲塞对于非鳞癌疗效更好 TKI和化疗均是EGFR突变患者一线治疗的选择 化疗和TKI的合理应用能在最大程度上延长患者的生存,谢 谢！,
