1、Soltoris Management Consultants, Inc. 洛施德企 业管理 咨询（ 上海） 有限 公司 第 1 页 / 共 26 页 , Soltoris Management Consultants, Inc. EudraLex Volume 4 EU Guidelines for GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS 欧盟药品 GMP 指南 ANNEX 15 QUALIFICATION AND VALIDATION 附件 15 确认 和 验 证 Soltoris Management Consultants
2、, Inc. 洛施德企 业管理 咨询（ 上海） 有限 公司 第 2 页 / 共 26 页 , Soltoris Management Consultants, Inc. Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code
3、 relating to veterinary medicinal products. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive 2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veter
4、inary use. 公 布详细 指南的 法律依 据： 指 令 2001/83/EC 第 47 款关于 人药共 同体代 码， 和 2001/82/EC 第 51 款 关于兽 药共同 体 代码的 要求。 本文件 为指令 2003/94/EC 中 制订 的人药 GMP 以 及指令 91/412/EEC 兽药 GMP 原 则和指 南提供 诠 释。 Status of the document: Revision 文 件状态 ：修订 Reasons for changes: Since Annex 15 was published in 2001 the manufacturing and regul
5、atory environment has changed significantly and an update is required to this Annex to reflect this changed environment. This revision to Annex 15 takes into account changes to other sections of the EudraLex, Volume 4, Part I, relationship to Part II, Annex 11, ICH Q8, Q9, Q10 and Q11, QWP guidance
6、on process validation, and changes in manufacturing technology. 变 更理由： 自从附录 15 在 2001 年公 布以来，生 产和法规 环境已 发生了 重大变 化，有 必要对 此附录 进行更 新以 反 映环境 的变化 。本次 对附录 15 的 修订考 虑了欧 洲药事 法卷 4 第 一部分 其它 部分的 变化， 与第二 部分、 附录 11 、ICH Q8 Q9 Q10 以及 Q11 、QWP 的 工艺验 证指南 的关 系，以 及生产 技术的 变化。 Deadline for coming into operation: 1 Octo
7、ber 2015 最 后实施 时间：2015 年 10 月 1 日Soltoris Management Consultants, Inc. 洛施德企 业管理 咨询（ 上海） 有限 公司 第 3 页 / 共 26 页 , Soltoris Management Consultants, Inc. Content 目录 PRINCIPLE 原则 4 GENERAL 通则 4 1 ORGANISING AND PLANNING FOR QUALIFICATION AND VALIDATION 确 认 和 验 证的组 织 和 计划 4 2 DOCUMENTATION, INCLUDING VMP
8、文 件 记 录 ，包 括 VMP 6 3 QUALIFICATION STAGES FOR EQUIPMENT, FACILITIES, UTILITIES AND SYSTEMS. 设 备 、 设 施 、 公 用 系统 和 系 统 的确 认 阶段 7 4 RE-QUALIFICATION 再确认 . 10 5 PROCESS VALIDATION 工艺验证 10 6 VERIFICATION OF TRANSPORTATION 运输确认 . 16 7 VALIDATION OF PACKAGING 包装验证 17 8 QUALIFICATION OF UTILITIES 公 用 系 统确 认
9、 . 17 9 VALIDATION OF TEST METHODS 检 验 方 法验 证 . 18 10 CLEANING VALIDATION 清洁验证 18 11 CHANGE CONTROL 变 更 控制. 21 12 GLOSSARY 术语 . 22 Soltoris Management Consultants, Inc. 洛施德企 业管理 咨询（ 上海） 有限 公司 第 4 页 / 共 26 页 , Soltoris Management Consultants, Inc. PRINCIPLE 原则 This Annex describes the principles of
10、qualification and validation which are applicable to the facilities, equipment, utilities and processes used for the manufacture of medicinal products and may also be used as supplementary optional guidance for active substances without introduction of additional requirements to EudraLex, Volume 4,
11、Part II. It is a GMP requirement that manufacturers control the critical aspects of their particular operations through qualification and validation over the life cycle of the product and process. Any planned changes to the facilities, equipment, utilities and processes, which may affect the quality
12、 of the product, should be formally documented and the impact on the validated status or control strategy assessed. Computerised systems used for the manufacture of medicinal products should also be validated according to the requirements of Annex 11. The relevant concepts and guidance presented in
13、ICH Q8, Q9, Q10 and Q11 should also be taken into account. 本 附 录 描 述 了 确 认 和 验 证 的 原 则 ， 该 原 则 适 用 于 药 品 生 产 用 设 施 、 设 备 、 公 用 系 统 和 工 艺 ， 也 可 用 作 活 性 物 质 的可选 补充指 南，但 并不对 欧盟药 事法第 4 卷 第二部分 引入附 加要求 。GMP 要求 生产商 通过在 产品和 工艺 的 整 个 生 命 周 期 中 进 行 确 认 和 验 证 ， 对 其 操 作 关 键 方 面 进 行 控 制 。 所 有 可 能 影 响 产 品 质 量 的 设
14、 施 、 设 备 、 公 用 系 统 和 工 艺 计 划 变 更 均 应 进 行 正 式 记 录 ， 并 评 估 其 对 验 证 状 态 和 控 制 策 略 的 影 响 。 用 于 药 品 生 产 的 计 算 机 化 系统也 应根据 附录 11 的 要求 进行验 证。同 时还应 考虑 ICH Q8 Q9 Q10 和 Q11 是的相 关概念 和指南 要求。 General 通则 A quality risk management approach should be applied throughout the lifecycle of a medicinal product. As part
15、of a quality risk management system, decisions on the scope and extent of qualification and validation should be based on a justified and documented risk assessment of the facilities, equipment, utilities and processes. Retrospective validation is no longer considered an acceptable approach. Data su
16、pporting qualification and/or validation studies which were obtained from sources outside of the manufacturers own programmes may be used provided that this approach has been justified and that there is adequate assurance that controls were in place throughout the acquisition of such data. 质 量 风 险 管
17、 理 的 方 法 应 贯 穿 药 品 的 整 个 生 命 周 期 。 作 为 质 量 风 险 管 理 系 统 的 一 部 分 ， 决 定 确 认 和 验 证 的 范 围 和 程 度 时 应 基 于 对 设 施 、 设 备 、 公 用 系 统 和 工 艺的论证和书面风险评 估。回顾性验证不再被认为 是可以接受 的 方 法 。 如 果 经 过 论 证 ， 并 且 获 得 数 据 的 整 个 过 程 有 足 够 控 制 保 证 ， 也 可 以 使 用 从 生 产 商 自 身 程 序 以 外 获 得 的 用于支 持确认 和/ 或 验证研究 的数据 。 1 ORGANISING AND PLANNING
18、 FOR QUALIFICATION AND VALIDATION 确 认 和 验 证 的组 织 和 计划 1.1 All qualification and validation activities should be planned and take the life cycle of facilities, equipment, utilities, process and product into consideration. 所 有确认 和验证 活动应 进行计 划，并 考虑设 施、设 备、公 用系统 、工艺 和产品 的生命 周期 1.2 Qualification and vali
19、dation activities should only be performed by suitably trained personnel who follow approved procedures. 确 认和验 证活动 应由经 过适当 培训的 人员实 施，并 遵守已 批准的 程序 Soltoris Management Consultants, Inc. 洛施德企 业管理 咨询（ 上海） 有限 公司 第 5 页 / 共 26 页 , Soltoris Management Consultants, Inc. 1.3 Qualification/validation personne
20、l should report as defined in the pharmaceutical quality system although this may not necessarily be to a quality management or a quality assurance function. However, there should be appropriate quality oversight over the whole validation life cycle. 确认/ 验 证实施 人员应 根据药品 质量体 系中指 定的要 求进行 报告 ， 尽管 并不一 定是
21、报告 给质量 管理或 质 量 保证部 门。 但 是，对 整个验 证生命 周期应 有适当 的质量 监管。 1.4 The key elements of the site qualification and validation programme should be clearly defined and documented in a validation master plan (VMP) or equivalent document. 应 在验证 主计划 （VMP ） 或等 同的文 件中界 定和记 录工厂 确认和 验证程 序的关 键要素 1.5 The VMP or equivalent
22、 document should define the qualification/validation system and include or reference information on at least the following: VMP 或 对等 的文件 中应定 义确 认/ 验 证体系 ，并包 括或引用 至少以 下信息 ： Qualification and Validation policy; 确 认和验 证方针 The organisational structure including roles and responsibilities for qualificati
23、on and validation activities; 组 织结构 ，包括 确认和 验证活 动中的 工作和 职责 Summary of the facilities, equipment, systems, processes on site and the qualification and validation status; 现 场设施 、设备 、系统 、工艺 总结和 确认和 验证状 态 Change control and deviation management for qualification and validation; 确 认和验 证变更 控制和 偏差管 理 Guida
24、nce on developing acceptance criteria; 可 接受标 准建立 指南 References to existing documents; 对 已有文 件的引 用 The qualification and validation strategy, including requalification, where applicable. 确 认和验 证策略 ，适当 时应包 括再确 认 1.6 For large and complex projects, planning takes on added importance and separate valida
25、tion plans may enhance clarity 对 于大型 的复杂 项目， 增加计 划重点 和独立 的验证 计划将 有助于 明晰要 做的工 作 1.7 A quality risk management approach should be used for qualification and validation activities. In light of increased knowledge and understanding from any changes during the project phase or during Soltoris Management
26、Consultants, Inc. 洛施德企 业管理 咨询（ 上海） 有限 公司 第 6 页 / 共 26 页 , Soltoris Management Consultants, Inc. commercial production, the risk assessments should be repeated, as required. The way in which risk assessments are used to support qualification and validation activities should be clearly documented. 在
27、确认和 验证活 动中应 使用质 量风险 管理方 法。 鉴于 项目 期间或 商业生 产期间 所有变 更导致 对工艺 的 理 解和知 识的增 加， 在 需要时 应 重复 风险评 估。 应 清楚记 录用于 支持确 认和验 证活动 的风险 评估方 法。 1.8 Appropriate checks should be incorporated into qualification and validation work to ensure the integrity of all data obtained. 应 将适当 的检查 结合进 确认和 验证工 作，以 保证所 获得的 数据的 完整性 2 DO
28、CUMENTATION, INCLUDING VMP 文 件 记 录 ，包 括 VMP 2.1 Good documentation practices are important to support knowledge management throughout the product lifecycle. 优 良文件 规范在 支持整 个产品 周期中 的知识 管理方 面是很 重要的 。 2.2 All documents generated during qualification and validation should be approved and authorised by ap
29、propriate personnel as defined in the pharmaceutical quality system. 所 有在确 认和验 证期间 产生的 文件应 由药品 质量体 系中指 定的适 当的人 员批准 和授权 。 2.3 The inter-relationship between documents in complex validation projects should be clearly defined. 复 杂验证 项目中 文件之 间的内 在关系 应清楚 界定。 2.4 Validation protocols should be prepared wh
30、ich defines the critical systems, attributes and parameters and the associated acceptance criteria. 应 制订验 证方案 ，在其 中界定 关键系 统、属 性和参 数以及 相关的 可接受 标准。 2.5 Qualification documents may be combined together, where appropriate, e.g. installation qualification (IQ) and operational qualification (OQ). 确 认文件 在适
31、当 时可以 合并在 一起， 例如， 安装确 认（IQ ） 和运行 确认（OQ ）。 2.6 Where validation protocols and other documentation are supplied by a third party providing validation services, appropriate personnel at the manufacturing site should confirm suitability and compliance with internal procedures before approval. Vendor pro
32、tocols may be supplemented by additional documentation/test protocols before use. 如 果验证 方案和 其它文 件记录 由验证 服务第 三方提 供， 则 应由生 产场所 的适当 人员对 文件记 录的适 用 性 进行确 认，在 批准前 确认其 符合内 部程序 。 供应 商方案 在使用 前可以 进行文 件记录/ 测试 增补。 2.7 Any significant changes to the approved protocol during execution, e.g. acceptance criteria, o
33、perating parameters etc., should be documented as a deviation and be scientifically justified. 在 实施期 间， 对 已批准 的方案 进行任 何重大 变更， 例如， 可接受 标准、 操作参 数等， 均应记 录为偏 差 并 经过科 学论证 。 Soltoris Management Consultants, Inc. 洛施德企 业管理 咨询（ 上海） 有限 公司 第 7 页 / 共 26 页 , Soltoris Management Consultants, Inc. 2.8 Results whi
34、ch fail to meet the pre-defined acceptance criteria should be recorded as a deviation and be fully investigated according to local procedures. Any implications for the validation should be discussed in the report 不 符合既 定可接 受标准 的结果 应记录 为偏差 ， 并根 据内部 程序进 行全面 调查。 验证产 生的影 响应在 报 告 里讨论 。 2.9 The review and
35、 conclusions of the validation should be reported and the results obtained summarised against the acceptance criteria. Any subsequent changes to acceptance criteria should be scientifically justified and a final recommendation made as to the outcome of the validation. 对 验证进 行的审 核及所 得出的 结论应 报告， 所得到 的
36、结果 应进行 总结并 与可接 受标准 对照。 所 有之 后 对 可接受 标准的 变更应 经过科 学论证 ，对验 证的结 果应做 出最后 的建议 。 2.10 A formal release for the next stage in the qualification and validation process should be authorised by the relevant responsible personnel either as part of the validation report approval or as a separate summary document
37、. Conditional approval to proceed to the next qualification stage can be given where certain acceptance criteria or deviations have not been fully addressed and there is a documented assessment that there is no significant impact on the next activity. 在 确认和 验证过 程中， 应 由相 关责任 人授权 对一个 阶段结 果进行 放行， 指 示可以
38、 进入 一下阶 段。 该放 行 可以是 验证报 告批准 的一部 分， 也可 以是 一份单 独的总 结文件。 如果 对某些 可接受 标准或 偏差还 没 能 进行全 面说明 ， 但进 行了书 面评估 说明对 下一阶 段活动 没有重 大影响 ， 则可 以有条 件的批 准进入 下 一 验证阶 段。 3 QUALIFICATION STAGES FOR EQUIPMENT, FACILITIES, UTILITIES AND SYSTEMS. 设 备 、 设施 、 公用 系 统 和 系 统的 确 认阶 段 3.1 Qualification activities should consider all
39、stages from initial development of the user requirements specification through to the end of use of the equipment, facility, utility or system. The main stages and some suggested criteria (although this depends on individual project circumstances and may be different) which could be included in each
40、 stage are indicated below: 确 认活动 应将考 虑从建 立用户 需求手 册到设 备、 设施、 公 用系统 或系统 的最终 使用所 有阶段。 主要阶 段 和一些 可以包 括在各 阶段的 建议标 准（当 然这会 根据各 项目环 境不同 而有差 异）列 出如下 ： User requirements specification (URS) 用户需求手册 3.2 The specification for equipment, facilities, utilities or systems should be defined in a URS and/or a funct
41、ional specification. The essential elements of quality need to be built in at this stage and any GMP risks mitigated to an acceptable level. 设 备、设 施、公 用系统 或系统 的要求 应在 URS 或 功能性 标准里 界定。 在这个 阶段要 建立起 质量要 素， 应 将所有 GMP 风 险转移 至可 接受水 平。 The URS should be a point of reference throughout the validation life c
42、ycle. URS 应 该 是整个 验证 生命周期 中的参 照点。 Soltoris Management Consultants, Inc. 洛施德企 业管理 咨询（ 上海） 有限 公司 第 8 页 / 共 26 页 , Soltoris Management Consultants, Inc. Design qualification (DQ) 设计确认 3.3 The next element in the qualification of equipment, facilities, utilities, or systems is DQ where the compliance o
43、f the design with GMP should be demonstrated and documented. The requirements of the user requirements specification should be verified during the design qualification. 设 备、 设施 、 公 用系统 或系统 的 确认 中下一 个要素 是 DQ 。 在 DQ 中 ， 要 证明并 记录 设计的 GMP 符合 性 。用户 需求手 册中的 要求在 设计确 认阶段 应进行 核对。 Factory acceptance testing (
44、FAT) /Site acceptance testing (SAT) 工 厂 验 收 测 试 （FAT ） 和 现场 验 收测 试 （SAT ） 3.4 Equipment, especially if incorporating novel or complex technology, may be evaluated, if applicable, at the vendor prior to delivery. 设 备，特 别是结 合了创 新或复 杂技术 的设备 ，适用 时，可 以在供 应商发 货前进 行评估 。 3.5 Prior to installation, equipment
45、 should be confirmed to comply with the URS/functional specification at the vendor site, if applicable. 在 安装之 前，适 用时， 应在供 应商的 场所内 确认设 备符合 URS 功 能性要 求。 3.6 Where appropriate and justified, documentation review and some tests could be performed at the FAT or other stages without the need to repeat on
46、site at IQ/OQ if it can be shown that the functionality is not affected by the transport and installation. 在 适当并 经过论 证的情 况下， 在 FAT 阶段或 其它阶 段 可以 对文件 记录进 行审核 ， 及进 行一些 测试 ， 如 果 可以显 示这些 功能不 会受到 运输和 安装的 影响的 话， 那 么这些 测试可 以不需 要在安 装确认 和运行 确 认 时重复 。 3.7 FAT may be supplemented by the execution of a SAT follo
47、wing the receipt of equipment at the manufacturing site. 工 厂验收 测试可 以在生 产场所 接收设 备后由 现场验 收测试 进行补 充。 Installation qualification (IQ) 安装确认 3.8 IQ should be performed on equipment, facilities, utilities, or systems. 设 备、设 施、公 用系统 或系统 应进行 安装确 认。 3.9 IQ should include, but is not limited to the following:
48、安 装确认 应包括 ，但不 仅限于 以下内 容： Verification of the correct installation of components, instrumentation, equipment, pipe work and services against the engineering drawings and specifications; 确 认部件 、仪表 、设备 、管道 和服务 均根据 工程图 纸和规 格要求 进行了 正确安 装。 Verification of the correct installation against pre-defined criteria; 确 认根据 既定标 准正确 安装。 Soltoris Management Consultants, Inc. 洛施德企 业管理 咨询（ 上海） 有限 公司 第 9 页 / 共 26 页 , Soltoris Management Consultants, Inc. Collection and collation of supplier operating and working instructions and maintenance requirements; 收 集并核 对供应 商操作 和工作 手册和 维护要 求。 Calibratio
