1、 1 乳腺癌诊疗规范（ 2018年版） 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤的首位，严重危害妇女的身心健康。目前，通过采用综合治疗手段，乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。 为进一步规范我国乳腺癌诊疗行为，提高医疗机构乳腺癌诊疗水平，改善乳腺癌患者预后，保障医疗质量和医疗安全，特制定本规范。 一、乳腺癌筛查 乳腺癌筛查是指通过有效、简便、经济的乳腺检查措施，在无症状妇女中识别和发现具有进展潜能的癌前病变患者以及早期浸润性癌患者，以期早期发现、早期诊断及早期治疗，其最终目的是降低人群乳腺癌的死亡率。 筛查分为群体筛查 (mass screening )和机会性筛查(opport
2、unistic screening)。群体筛查是指在辖区或机构有组织、有计划地组织适龄妇女进行筛查；机会性筛查是指医疗保健机构结合门诊常规工作提供乳腺癌筛查服务。 妇女参加乳腺癌筛查的起始年龄：机会性筛查一般建议40岁开始，但对于乳腺癌高危人 群可将筛查起始年龄提前到40岁以前。群体筛查国内暂无推荐年龄，国际上推荐 40至 50岁开始，目前国内开展的群体筛查采用的年龄均属于研究或探索性质，缺乏严格随机对照研究的不同年龄成本效益分析数据。 2 （一） 一般风险人群妇女乳腺癌筛查策略 1.20-39岁： （ 1）每月 1次乳腺自我检查； （ 2）每 1-3年 1次临床检查。 2.40 69岁 （
3、1）适合机会性筛查和群体性筛查； （ 2）每 1-2年 1次乳腺 X线检查（条件不具备时，可选择乳腺超声检查）； （ 3）对致密型乳腺（腺体为 c型或 d型）推荐与超声检查联合； （ 4）每月 1次乳腺自我检查； （ 5）每年 1次临床检查。 3.70岁以上： （ 1）机会性筛查（有症状或可疑体征时进行影像学检查）； （ 2）每月 1次乳腺自我检查； （ 3）每年 1次临床检查。 （二） 高危人群乳腺癌筛查策略 建议对乳腺癌高危人群提前进行筛查（小于 40岁），筛查间期推荐每年 1次，筛查手段除了应用一般人群乳腺 X线检查之外，还可以应用 MRI等影像学手段。 乳腺癌高危人群符合以下三个条件，
4、即 有明显的乳腺癌遗传倾向者（见下段基因检测标准） 既往有乳腺导管或3 小叶不典型增生或小叶原位癌的患者 既往行胸部放疗。 遗传性乳腺癌 -卵巢癌综合征基因检测标准 a,b： （ 1） 具有血缘关系的亲属中有 BRCA1/BRCA2基因突变的携带者。 （ 2） 符合以下 1个或多个条件的乳腺癌患者 c： 发病年龄小于等于 45岁； 发病年龄小于等于 50岁并且有 1个及以上具有血缘关系的近亲 d也为发病年龄小于等于 50岁的乳腺癌患者，和（或） 1个及以上的近亲为任何年龄的卵巢上皮癌 /输卵管癌 /原发性腹膜癌患者； 单个个体患 2个原发性乳腺癌 e，并且首次发病年龄小于等于 50岁； 发病年
5、龄不限，同时 2个或 2个以上具有血缘关系的近亲患有任何发病年龄的乳腺癌和（或）卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌； 具有血缘关系的男性近亲患有乳腺癌； 合并有卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的既往史。 （ 3） 卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者。 （ 4） 男性乳腺癌患者。 （ 5） 具有以下家族史： 具有血缘关系的一级或二级亲属中符合以上任何条件； 具有血缘关系的三级亲属中有2个或 2个以上乳腺癌患者（至少 1个发病年龄小于等于 50岁）和（或）卵巢上皮癌 /输卵管癌 /原发性腹膜癌患者。 注： a.符合 1个或多个条件提示可能为遗传性乳腺癌 -卵巢癌综合征，有必要进行专业性评估。
6、当审查患者的家族史时，父系和母系亲属的患癌情况应该分开考虑。早发性乳腺4 癌和（或）任何年龄的卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌提示可能为遗传性乳腺癌 -卵巢癌综合征。在一些遗传性乳腺癌 -卵巢癌综合征的家系中，还包括前列腺癌、胰腺癌、胃癌和黑素瘤。 b.其他考虑因素：家族史有限的个体，例如女性一级或二级亲属小于 2个，或者女性亲属的年龄大于 45岁，在这种情况下携带突变的可能性往往会被低估。对发病年龄小于等于 40岁的三阴性乳腺癌患者 可 考虑进行 BRCA1/2基因突变的检测。 c.乳腺癌包 括浸润性癌和导管内癌。 d.近亲是指一级、二级和三级亲属。 e.2个原发性乳腺癌包括双侧乳腺癌或者
7、同侧乳腺的 2个或多个明确的不同来源的原发性乳腺癌。 二、诊断 应当结合患者的临床表现、体格检查、影像学检查、组织病理学等进行乳腺癌的诊断和鉴别诊断。 （一） 临床表现 早期乳腺癌不具备典型症状和体征，不易引起患者重视，常通过体检或乳腺癌筛查发现。以下为乳腺癌的典型体征，多在癌症中期和晚期出现。 1.乳腺肿块 80%的乳腺癌患者以乳腺肿块首诊。患者常无意中发现肿块，多为单发，质硬，边缘不规则，表面欠光滑。大多数乳腺癌为无痛性肿块，仅少数伴有不同程度的隐痛或刺痛。 2.乳头溢液 5 非妊娠期从乳头流出血液、浆液、乳汁、脓液，或停止哺乳半年以上仍有乳汁流出者，称为乳头溢液。引起乳头溢液的原因很多，
8、常见的疾病有导管内乳头状瘤、乳腺增生、乳腺导管扩张症和乳 腺癌 。单侧单孔的血性溢液应进一步 行乳管镜 检查，若伴有乳腺肿块更应重视。 3.皮肤改变 乳腺癌引起皮肤改变可出现多种体征，最常见的是肿瘤侵犯 Coopers韧带后与皮肤粘连，出现 “酒窝征 ”。若癌细胞阻塞了 真皮 淋巴管，则会出现 “橘皮样改变 ”。乳腺癌晚期，癌细胞沿淋巴管、腺管或纤维组织浸润到皮内并生长，形成“皮肤卫星结节 ”。 4.乳头、乳晕异常 肿瘤位于或接近乳头深部，可引起乳头回缩。肿瘤距乳头较远，乳腺内的大导管受到侵犯而短缩时，也可引起乳头回缩或抬高。乳头湿疹样癌，即乳头 Pagets病，表现为乳头皮肤搔痒、糜烂、破溃
9、、结痂、脱屑、伴灼痛，至乳头回缩。 5.腋窝淋巴结肿大 隐匿性乳腺癌乳腺体检摸不到肿块，常以腋窝淋巴结肿大为首发症状。医院收治的乳腺癌患者 1/3以上有腋窝淋巴结转移。 初期可出现同侧腋窝淋巴结肿大，肿大的淋巴结质硬、散在、可推动。随着病情发展，淋巴结逐渐融合，并与皮肤和周围组织粘连、固定。晚期可在锁骨上和对侧腋窝摸到转移的淋巴结。 6 （二） 乳腺触诊 进行乳腺触诊前应详细询问乳腺病史、月经婚姻史、既往肿瘤家族史（乳腺癌、卵巢癌）。绝经前妇女最好在月经结束后进行乳腺触诊。 受检者通常采用坐位或立位，对下垂型乳房或乳房较大者，亦可结合仰卧位。乳腺体检应遵循先视诊后触诊，先健侧后患侧的原则，触诊
10、时应采用手指指腹侧，按一定顺序，不遗漏乳头、乳晕区及腋窝部位，可双手结合。 大多数乳腺癌触诊时可以触到肿块，此类乳腺癌容易诊断。部分早期乳腺癌触诊阴性，查体时应重视乳腺局部腺体增厚变硬、乳头糜烂、乳头溢液，以及乳头轻度回缩、乳房皮肤轻度凹陷、乳晕轻度水肿、绝经后出现乳房疼痛等，应提高警惕。诊断时要结合影像学和组织病理学检查结果，必要时可活检行细胞学诊断。 （三） 影像学检查 乳腺的影像学检查主要包括乳腺 X线检查、乳腺超声以及乳腺磁共振等。 1.乳腺 X 线摄影 乳腺疾病的最基本检查方法，在检出钙化方面，具有其他影像学方法无可替代的优势，但对致密型乳腺、近胸壁肿块的显示不佳，且有放射性损害 ，
11、对年轻女性患者不作为首选检查方法。 常规体位包括双侧内外侧斜位（ MLO）及头尾位（ CC）。7 对常规体位显示不佳或未包全乳腺实质者，可根据病灶位置选择补充体位。为使病灶显示效果更佳，必要时可开展一些特殊摄影技术，如局部加压摄影、放大摄影或局部加压放大摄影等。 （ 1）适应证：适用于筛查性人群及诊断性患者的乳腺检查 1）无症状人群的筛查 2） 适龄女性 筛查或其他相关检查发现乳腺异常改变 3）有乳腺肿块、局部增厚、异常乳头溢液、乳腺皮肤异常、局部疼痛或肿 胀症状 4）良性病变的短期随诊 5）乳腺癌保乳术后的随诊 6）乳房修复重建术后 7）引导定位及活检 对 40 岁以下、无明确乳腺癌高危因素
12、或临床查体未见异常的妇女，不建议 首先 进行乳腺 X 线检查。妊娠期女性通常不进行乳腺 X 线摄影。 （ 2）诊断报告基本规范见附件 2.乳腺超声 超声检查因其简便易行、灵活直观、无创无辐射等特点，适用于所有疑诊乳腺病变的人群。可同时进行乳腺和腋窝淋巴结的检查。乳腺超声扫描体位常规取仰卧位，扫描范围自腋窝顶部至双乳下界，包括全乳及腋窝。 8 常规超声检查可以早期、敏感的检出乳腺内可疑病变，通过对病变形态、内部结构及周围组织改变等特征的观察，结合彩色多普勒血流成像观察病变内血流情况，确定病变性质。超声造影可以显示病灶内微血管分布、走形、血流动力学差异以及病灶与周围正常组织的关系，对于良恶性病灶的
13、鉴别具有一定的意义。弹性成像可以评价组织硬度，对于部分乳腺病变的良恶性判断有一定的辅助价值。 （ 1）适应证： 1）有乳腺相关症状者：触诊发现乳腺肿物、乳头溢液、乳头内陷、局部皮肤改变等。 2）无症状的乳腺癌高危人群乳腺检查。 3）作为乳腺 X线筛查的补充检查 。 4）乳腺良性病变的随访；乳腺癌术后随访；绝经后激素替代治疗随访等。 5）介入性超声：超声引导细针 空芯针 穿刺活检及术前定位等。 （ 2）诊断报告基本规范见附件。 3.乳腺核磁共振成像（ MRI）检查 乳腺 MRI检查的优势在于敏感性高，能显示多病灶、多中心或双侧乳腺癌病灶，并能同时显示肿瘤与胸壁的关系、腋窝淋巴结转移情况等，为制订
14、手术方案提供更可靠的依据。缺点在于特异性中等，假阳性率高，对微小钙化性病变显示不满意，此外检查时间长、费用昂贵。不作为首选检查方法。9 建议使用高场强 MR设备及乳腺专用相控阵线圈，扫描 体位为俯卧位，扫描序列包括 T1WI序列 (包括不抑脂序列，以及与增强序列相同的抑脂序列 )、 T2WI(加抑脂序列 )、增强扫描序列（包括横断位动态增强扫描及矢状位扫描）。 （ 1） 适应证 适应证 ： 1）乳腺 X 线摄影和超声对病变检出或确诊困难者 2）乳腺癌术前分期及筛查对侧乳腺肿瘤 3）评价新辅助化疗疗效 4）寻找腋窝淋巴结转移患者的原发灶 5）乳腺癌术后鉴别治疗后瘢痕与肿瘤复发 6）评估肿块切除术
15、后切缘阳性患者的残留病灶 7）乳腺假体植入术后评价 8）高危人群的乳腺癌筛查 9）引导乳腺病灶的定位及活检 （ 2）禁忌证 1）体内有起搏器、外科金属夹等铁磁性物质及其他不得接近强磁场者 2）具有对任何钆螯合物过敏史者 3）幽闭恐惧症者 4）妊娠期妇女 （ 3）诊断报告基本规范见附件 1 4.正电子发射计算机断层成像（ PET-CT）： 根据美国国立综合癌症网络（ National Comprehensive 10 Cancer Network, NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会 (European Society for Medical Oncology, ESMO)指南、日本乳腺癌学会（
16、Japanese Breast Cancer Society, JBCS）指南及中国抗癌协会指南 1-4。 （ 1） PET-CT检查 适应证 1）临床 局部晚 期 、分子分型预后差、或有症状 可疑存在远处转移的患者疗前分期（尤其是常规影像检查对是否存在远处转移难以判断或存在争议时）； 2）术后患者随访过程中可疑出现局部复发或转移，包括查体或常规影像检查出现异常、肿瘤标志物升高等（对于鉴别复发和放射性纤维化， PET-CT较其他常规影像检查具有优势）。关于 PET-CT在乳腺癌骨转移方面的应用，虽有临床研究提示，其具有与 骨显像 相似的灵敏度，更高的特异度，对乳腺癌骨转移治疗后病情的跟踪优于
17、骨显像 ，但目前尚未获得各个指南的常规推荐。 （ 2） PET/CT检查的相对禁忌 证 1）妊娠和哺乳期妇女 2）严重心、肝、肾功能衰竭及对含碘对比剂过敏者不能行增强 PET/CT检查 3）病情危重难以配合、不能平卧 15分钟、尿便失禁或有幽闭恐惧症的患者 4）颅脑转移颅内压增高患者 5.骨显像 11 （ 1）浸润性乳腺癌治疗前分期 1）对于临床 I-IIB期浸润性乳腺癌患者，有局部骨痛或碱性磷酸酶升高时，可行 骨显像 检查评估是否有骨转移 2）临床 III期浸润性乳腺癌患者，可行 骨显像 检查或氟化钠 PET/CT检查，评估是否有骨转移（ 2B类） 3）复发或临床 IV期乳腺癌患者 , 可行
18、 骨显像 检查或氟化钠 PET/CT检查，评估是否有骨转移 （若患者已行的 FDG PET/CT检查中明确提示有骨骼转移，且 PET及 CT的部分均提示有骨骼转移，那么 骨显像 或氟化钠 PET/CT检查可能不再需要） （ 2）随访 若患者出现骨痛或碱性磷酸酶升高时，可行 骨显像 检查评估是否有骨转移；当缺乏临床信号和症状提示复发时，不建议影像学的转移筛查。 （四）实验室检查 1.生化检查：早期无特异性血生化改变，晚期累及其他脏器时，可出现相应的生化指标的变化。如多发骨转移时，可出现碱性磷酸酶升高。 2.肿瘤标志物检测： CA15-3、 CEA是乳腺癌中应用价值较高的肿瘤标志物，主要用于转移性
19、乳腺癌患者的病程监测。CA15-3和 CEA联合应用可显著提高检测肿瘤复发和转移的敏感度。由于其对局部病变的敏感度低，且在某些良性疾病和其他器官的恶性肿瘤中也可升高，因此不适合用于乳腺癌12 的筛查和诊断。 三、组织病理学诊断 病理学诊断是乳腺癌确诊和治疗的依据。规范化的乳腺癌病理诊断不仅需要提供准确的病理 诊断，还需要提供正确、可靠的与乳腺癌治疗方案选择、疗效预测和预后判断相关的标志物检测结果。进行病理学诊断时，临床医生需提供完整、确切的临床情况，以及合格、足量、完整的组织标本。 （一） 标本类型及固定 1.标本类型 乳腺标本类型主要包括空芯针穿刺活检标本、真空辅助活检标本和各种手术切除标本
20、（金属丝定位活检标本、乳腺肿块切除术、乳腺病变保乳切除术、乳腺单纯切除术和乳腺改良根治术标本）。 2.标本固定 穿刺或切除后的乳腺组织应立即固定（不得超过 1小时为宜）。应选择足够的磷酸缓冲液配制的 4%中性甲醛固定液。固定时间 6-48小时为宜。对于切除标本，应将其每隔 5mm切开，宜用纱布或滤纸将相邻的组织片分隔开，以保障固定液的充分渗透和固定。固定时间 12-72小时为宜。 （二） 取材及大体描述规范 接受标本后，首先必须核对姓名、床位号、住院号、标本名称及部位。 （ 1） 空芯针穿刺活检标本 13 1） 大体 检查及记录：标明穿刺组织的数目，每块组织的大小，包括直径和长度 。 2） 取
21、材：送检组织全部取材。空芯针穿刺活检标本不宜行术中病理诊断。 （ 2） 真空辅助活检标本 1） 大体检查及记录：标明活检组织的总大小。 2） 取材：送检组织全部取材。如临床送检组织标记 “钙化 ”及 “钙化旁 ”，需记录注明，并将其分别置于不同的包埋盒中。真空辅助活检标本不宜行术中病理诊断。 （ 3） 乳腺肿块切除标本 1） 大体检查及记录 按外科医生的标示确定送检标本的部位。若未标记，应联系外科医生明确切除标本所在的位置。测量标本三个径线的大小；若带皮肤，应测量皮肤的大小。测量肿瘤或可疑病变三个径线的大小。记录肿瘤或可疑病变的部位和外观。记录每块组织所对应的切片总数及编号。 2） 取材 术中
22、冰冻取材：沿标本长轴每隔 5mm做一个切面，如有明确肿块，在肿块处取材。 如为钙化灶，宜对照 X线摄片对可疑病变取材或按标记探针位置取材。如无明确肿块，对可疑病变处取材 常规石蜡取材：若肿块或可疑病变最大径小于或等于5cm，应至少每 1cm取材 1块，必要时（如导管原位癌）宜将14 病变全部取材后送检。若肿块或可疑病变最大径大于 5cm，应每 1cm至少取材 1块，如 6cm的肿块至少取材 6块；如已诊断为导管原位癌，建议将病灶全部取材。乳腺实质的其它异常和皮肤均需取材。 （ 4） 乳腺病变保乳切除标本 1） 大体检查及记录 。 冻单送切缘者除外切缘检查及记录。 a. 按外科医生的标示确定送检
23、标本的部位。若未标 记，应联系外科医生明确切除标本所在的位置。 b. 测量标本三个径线的大小，若附带皮肤，则测量皮肤的大小。 c. 根据临床标记，正确放置标本，建议将标本各切缘（表面切缘、基底切缘、上切缘、下切缘、内切缘、外切缘）涂上不同颜色的染料。待色标略干后，吸干多余的染料。 d. 按从表面到基底的方向，沿标本长轴每隔 5mm做一个切面，将标本平行切分为若干块组织，并保持各块组织的正确方向和顺序。 e. 仔细查找病灶，并测量肿瘤三个径线的大小；若为化疗后标本，则测量瘤床大小；若为局切后标本，则描述残腔大小及有无残留病灶。 f. 测量肿瘤、瘤床或残腔距各切缘的距离，观察最近切缘。 g. 记录
24、每块组织所对应的切片编号及对应取材内容 15 2） 取材 a. 切缘取材 冰冻单送切缘者除外切缘取材。 保乳标本切缘取材主要有两种方法：垂直切缘放射状取材 (radial sections perpendicular to the margin)和切缘离断取材(shave sections of the margin)。两种切缘取材方法各有优缺点。无论采取何种取材方法，建议在取材前将六处标本切缘涂上不同颜色的墨水，以便在镜下观察时能根据不同颜色对切缘作出准确的定位，并正确测量肿瘤和切缘的距离。保乳标本病理报告中需明确切缘状态（阳性或阴性）。 “阳性切缘 ”是指墨染切缘处有导管原位癌或浸润性癌侵
25、犯。 “阴性切缘 ” 的定义并不一致，但多数指南或共识中将 “墨染切缘处无肿瘤 ”定义为 “阴性切缘 ”。对于切缘阴性者，建议报告切缘与肿瘤的距离，应尽量用客观的定量描述，而不建议用主观描述（如距切缘近等）。 垂直切缘放射状取材：根据手术医生对保乳 标本做出的方位标记，垂直于基底将标本平行切成多个薄片 (建议间隔 5 mm)，观察每个切面的情况。描述肿瘤大小、所在位置及肿瘤距各切缘的距离，取材时将大体离肿瘤较近处的切缘与肿瘤一起全部取材，大体离肿瘤较远处的切缘抽样取材，镜下观察时准确测量切缘与肿瘤的距离。 “垂直切缘放射状取材 ”的优点是能正确测量病变与切缘的距离，缺点是工作量较大，且对大体离
26、肿瘤较远的切缘只抽样取材。 16 切缘离断取材： 将六处切缘组织离断，离断的切缘组织充分取材，镜下观察切缘的累犯情况。 “切缘离断取材 ”的优点是取材量相对较少，能通过较少的切片对 所有的切缘情况进行镜下观察，缺点是不能准确测量病变与切缘的距离。 b. 肿瘤及周围组织取材 若肿块或可疑病变最大径小于或等于 5cm, 应沿肿瘤或可疑病变的最大切面至少每 1cm取材 1块，必要时（如导管原位癌）宜全部取材后送检。若肿块或可疑病变最大径大于 5cm，则每 1cm至少取材 1块；如已诊断为导管原位癌，建议将病灶全部取材。若为新辅助化疗后标本，则参照乳腺癌新辅助治疗后病理诊断规范（ 2015版）进行取材
27、。若为手术残腔：送检代表性的切面，包括可疑的残留病灶。 乳腺实质的其它异常。 皮肤。 c. 补充切缘取材 若首次切除时为阳性切缘，需再次送检切缘。补充切缘亦可作为单独的标本同切除组织一同送检。若外科医生已对补充切缘中真正的切缘做了标记，可用染料对真正切缘处进行涂色，并垂直于标记处切缘将标本连续切开并送检。如果标本较小，所有组织应全部送检。 （ 5） 乳腺切除术（包括单纯切除术和改良根治术） 1） 大体检查及记录 按正确的方向摆放标本以便识别肿瘤所在的象限：改良17 根治术标本可通过识别腋窝组织来正确定位（腋窝组织朝向外上方）。单纯切除术标本，需根据外科医生的标记来定位，若未标记方向，则与外科医
28、生联系以确定标本的正确方向。建 议标本的基底切缘涂上染料以便镜下观察切缘情况。 测量整个标本及附带皮肤、腋窝组织的大小。描述皮肤的外观，如有无手术切口、穿刺点、瘢痕、红斑或水肿等。 从基底部水平切开乳头，取乳头水平切面组织一块以观察输乳管的横断面，而后垂直于乳腺表面切开乳头其它组织。描述乳头、乳晕的外观，如有无破溃及湿疹样改变等。 垂直于基底将标本切成连续的薄片。 仔细查找病灶，记录病灶所在象限位置，描述肿瘤（质地、颜色、边界、与皮肤及深部结构的关系）的特征。若有明确肿块，则测量肿瘤三个径线的大小；若为化疗后标本，则测量瘤床大小；若为局切 后标本，则描述手术残腔大小及有无残留病灶。测量肿瘤、残
29、腔、瘤床距最近表面切缘及基底切缘的距离。 描述非肿瘤乳腺组织的情况。 将腋窝脂肪组织同标本离断后，仔细寻找淋巴结，对规范的腋窝清扫标本宜至少找及 15枚淋巴结。描述淋巴结的总数目及最大径范围、有无融合、有无与周围组织粘连。注意需附带淋巴结周围的结缔组织。 2） 取材 原发肿瘤和手术残腔的取材： 18 若为肿瘤：送检肿瘤的最大切面；若肿块或可疑病变最大径小于或等于 5cm, 应至少每 1cm取材 1块，必要时（如导管原位癌）宜全部取材后送检。若标本肿块或可疑病变最大径大于 5cm，则每 1cm至少取材 1块，如已诊断为导管原位癌，应将病灶全部取材。 若为化疗后瘤床，则参照乳腺癌新辅助治疗后病理诊
30、断规范（ 2015年版）取材。 若为手术残腔：送检代表性的切面，包括可疑的残留病灶。 其余组织的异常病灶。 乳头。 距肿瘤最近处表面被覆皮肤。 距肿瘤最近处基底切缘，尽可能取切缘的垂直切面。 周围象限乳腺组织每个象限代表性取材 1块 腋窝淋巴结：若淋巴结肉眼观察为阴性，则送检整个淋巴结行组织学检查；若淋巴结肉眼阳性，则沿淋巴结最大径剖开后取组织送检，注意需附带淋巴结周围的结缔组织，以识别淋巴结 被膜外的肿瘤转移灶。 （ 6） 前哨淋巴结活检 乳腺癌前哨淋巴结活检已逐渐取代传统的腋窝淋巴结清扫来评估早期乳腺癌患者的区域淋巴结情况，前哨淋巴结活检阴性者可避免腋窝淋巴结清扫。 1） 前哨淋巴结转移灶
31、的定义 19 a. 孤立肿瘤细胞（ isolated tumor cells, ITC）：淋巴结中的肿瘤病灶直径 ：淋巴结中，或单张切片上的肿瘤细胞200个。 AJCC定义其为 pN0（ i+）。目前大部分临床乳腺癌诊疗指南认为 ITC无临床意义，推荐按腋窝淋巴结阴性处理。 b. 微转移：肿瘤转移灶最大径 0.2mm，但不超过 2mm。AJCC定义其为 pN1mi。 ITC与微转移有着本质的不同，前者为 pN0，后者为 pN1，两者的鉴别非常重要。本标准中推荐将前哨淋巴结间隔 2mm切成若干片组织，主要目的是为了最大程度检测出微转移病灶。 c. 宏转移：肿瘤转移灶最大径 2mm。 2） 术中病
32、理评估 前哨淋巴结中术中病理评估的主要目的是检测出淋巴结中的转移病灶，从而进行腋窝淋巴结清扫，以避免二次手术。但目前对前哨淋巴结术中病理评估是否必要存在争议。术中病理评估的方法主要包括术中细胞印片和术中冷冻切片， a. 术中细胞印片：将淋巴结每间隔 2mm切成若干片组织，仔细检查每片组织上是否存在肉眼可见的转移灶，对每个切面行细胞印片。推荐巴氏染色和 HE染色。术中细胞印片的优点是可保全整个淋巴结组织，对组织无损耗，可对淋巴结的不同切面取材，价廉，所需时间短，制作流程简单；缺点是在印片的高细胞背景下辨认出分散的癌细胞（如小叶癌）有一定难度。术中细胞印片有很好的诊断特异性，但其诊断敏20 感性受
33、多种因素的影响。 b. 术中冷冻切片：将淋巴结每间隔 2mm切成若干片组织，仔细检查每片组织上是否存在肉眼可见的转移灶，每片组织制成冷冻切片行病理评估。术中冷冻切片的优点是诊断特 异性好，能够避免因假阳性而造成不必要的腋窝淋巴结清扫；缺点是组织损耗，用时长，费用较高，且难以评估脂肪化的淋巴结等。 3） 术后常规石蜡病理评估 术后石蜡切片是前哨淋巴结诊断的 “金标准 ”，可明显减少微小转移的漏诊。但是关于如何切分淋巴结、是否需要连续切片、切多少张连续切片、连续切片之间间隔多少尚无统一意见。推荐石蜡切片方案：（ 1）将淋巴结每间隔 2mm切成若干片组织；（ 2）每片组织均包埋成石蜡组织块；（ 3）
34、每个蜡块至少切一张切片；有条件的单位推荐连续切片，间隔150-200m，切 6个切面。 （三） 病理诊断分类 、分级和分期方案（附件 2，附件 3，附件 4） 1.组织学分型 参见附 件 2,组织学分型主要依据 2003和 2012版世界卫生组织（ WHO）乳腺肿瘤分类，某些组织学类型的准确区分需行免疫组化后确定。 对乳腺浸润性癌进行准确的组织学分型对患者的个体化治疗具有非常重要的临床意义。在 NCCN乳腺癌临床实践21 指南有关乳腺浸润性癌的术后辅助治疗方案中，针对小管癌、粘液腺癌这两类预后较好的乳腺癌，制定了与其它类型的浸润性癌不同的内分泌治疗及放化疗方案 ,因此要严格掌握这些特殊类型乳腺
35、癌的诊断标准。对于炎性乳癌这类预后较差的乳腺癌， NCCN乳腺癌临床实践指南也制定了有别于其它浸润性癌的手术及术前术后辅助治疗方案。过去认为髓样癌预后较好，但目前的研究表明其转移风险与其它高度恶性的浸润性癌相当，其诊断重复性在不同观察者之间的差异也很明显。因此 NCCN指南建议，对髓样癌患者应根据其临床和病理分期接受与浸润性导管癌一样的治疗。某些特殊类型的乳腺癌具有较特殊的临床特征，如浸润性微乳头状癌较易出现淋巴结转移，即使出现较少比例的浸润性微乳头状癌，也应在病理报告中注明。对于混合性癌，建议报告不同肿瘤类型所占的比例，并分别报告两种成分的肿瘤分子生物标记 的表达情况。 2.组织学分级 （
36、1） 浸润性乳腺癌 参见附件 3。 组织学分级是重要的预后因素，多项研究显示在浸润性乳腺癌中，组织学分级与预后明确相关。目前应用最广泛的浸润性癌病理分级系统是改良 Scarff-Bloom-Richardson分级系统，根据腺管形成的比例、细胞的异型性和核分裂象计数三项重要指标，每项指标分别独立评估，各给予 1-3分，相加22 后根据总分将浸润性癌划分为高、中、低三个级别。乳腺浸润性癌的危险评估体系中，低级别是低度危险指标，中级别和高级别是中度危险指标。 腺管分化程度的评估针对整个肿瘤，需 要在低倍镜下评估。只计数有明确中央腺腔且由有极向肿瘤细胞包绕的结构，以腺管 /肿瘤区域的百分比表示。 细
37、胞核多形性的评估要选取多形性最显著的区域。该项评估参考周围正常乳腺上皮细胞的核大小、形状和核仁大小。当周边缺乏正常细胞时，可用淋巴细胞作为参照。当细胞核与周围正常上皮细胞的大小和形状相似、染色质均匀分布时，视为 1分；当细胞核比正常细胞大，形状和大小有中等程度差异，可见单个核仁时，视为 2分；当细胞核的大小有显著差异，核仁显著，可见多个核仁时应视为 3分。 只计数明确的核分裂像，不计数核浓染和核碎屑。核分裂像计数 区域必须要根据显微镜高倍视野的直径进行校正。核分裂像计数要选取增殖最活跃的区域，一般常见于肿瘤边缘，如果存 在肿瘤中的异质性，要选择核分裂像多的区域。 （ 2） 乳腺导管原位癌的分级
38、 对于导管原位癌，病理报告中应该包括分级，并建议报告是否存在坏死，组织学结构、病变大小或范围、切缘状况。目前乳腺原位癌的分级主要是细胞核分级，诊断标准如下： 低核级导管原位癌：由小而一致的癌细胞组成，呈僵直搭桥状、微乳头状、筛状或实体状结构。细胞核大小一致，23 染色质均匀，核仁不明显，核分裂象少见。 中核级导管原位癌：形态介于低级别 和高级别导管原位癌之间，细胞的大小、形状、极性有轻 -中等差异。染色质粗细不等，可见核仁，核分裂象可见，可出现点状坏死或粉刺样坏死。 高核级导管原位癌：由高度不典型的细胞组成，形成微乳头状、筛状或实体状。细胞核多形性明显，缺乏极性排列，染色质粗凝块状，核仁明显，
39、核分裂象较多。管腔内常出现伴有大量坏死碎屑的粉刺样坏死。但腔内坏死不是诊断高级别导管原位癌的必要条件，有时导管壁衬覆单层细胞，但细胞高度异型，也可以诊断为高级别导管原位癌。 3.乳腺癌的分期方案 参见附件 4。肿瘤分期包括了肿瘤的大小、累及范围（皮肤和胸 壁受累情况）、淋巴结转移和远处转移情况。正确的肿瘤分期是指导患者个体化治疗决策的基础。乳腺癌患者要进行临床分期和病理分期。 第 8版 AJCC乳腺癌分期对肿瘤大小的测量做出了详尽的规定。肿瘤大小的测量有多种方法，包括临床体检、影像学评估、病理大体测量和显微镜下测量。乳腺癌分期中涉及到的肿瘤大小是指浸润癌的大小。由于体检、影像学及大体检查均无法
40、区分浸润性癌和导管内癌，因此显微镜下测量应该是最准确的测量方式。如果浸润性癌范围较大，无法用一个蜡块全部包埋，则以巨检时的肿瘤大小为准。若浸润性癌病24 灶局限，可以用一个蜡块全部包埋，则肿瘤大小以显微镜下测量的大小为准。（ 1）如果肿瘤组织中有浸润性癌和原位癌两种成分，肿瘤的大小应该以浸润性成分的测量值为准。（ 2）原位癌伴微浸润：出现微浸润时，应在报告中注明，并测量微浸润灶最大径；如为多灶微浸润，浸润灶大小不能累加，需在报告中注明多灶微浸润，并测量最大浸润灶的最大径。（ 3）对于肉眼能确定的发生于同一象限的两个以上多个肿瘤病灶，应在病理报告中注明为多灶性肿瘤，并分别测量大小。（ 4）对于肉
41、眼能确定的发生于不同象限的两个以上多个肿瘤病灶，应在病理报告中注明为多中心 性肿瘤，并分别测量大小。（ 5）如果肿瘤组织完全由导管原位癌组成，应尽量测量其范围。淋巴结状态是决定乳腺癌患者治疗和预后的重要因素，对于淋巴结转移数位于分期临界值（如 1,3和 10个转移）附近时，要特别仔细观察淋巴结的转移数目，从而做出准确的 pN分期。 新辅助治疗后标本的分期需结合临床检查、影像学检查和病理检查信息，根据手术切除标本的情况对治疗后的 yT和yN进行判定。 4.免疫组化和肿瘤分子病理检测及其质量控制 应对所有乳腺浸润性癌病例进行 ER（雌激素受体）、 PR（孕激素受体）、 HER2免疫组化染色， HE
42、R2 2+病例应进一步行原位杂交检测。评估 ER、 PR状态的意义在于确认内分泌治疗获益的患者群体以及预测预后， ER和 PR阳性患者可25 采用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂等内分泌治疗 。 ER、 PR的规范化病理报告需要报告阳性细胞强度和百分比。 ER及 PR阳性定义： 1%的阳性染色肿瘤细胞。评估 HER2状态的意义在于确认适合 HER2靶向治疗的患者群体以及预测预后。HER2阳性定义：经免疫组织化学检测，超过 10%的细胞出现完整胞膜强着色（ 3+）、和（或）原位杂交检测到 HER2基因扩增（单拷贝 HER2基因 6或 HER2/CEP17比值 2.0）。 ER、PR检测参考 “中国乳腺癌
43、 ER, PR检测指南 ”（参见附 件 5）。HER2检测参考 “中国乳腺癌 HER2检测指南 ”(参见附 件 6)。 Ki67增殖指数在乳腺癌治疗方案选择和预后评估上起着越来越重要的作用，应对所有乳腺浸润性癌病例进行 Ki67检测，并对癌细胞中阳性染色细胞所占的百分比进行报告。对于 Ki67计数，目前尚缺乏相关共识。建议按下述方法进行计数。首先在低倍镜下评估整张切片，观察阳性细胞分布是否均匀。（ 1）若肿瘤细胞中阳性细胞分布较均匀，可随机选取 3个或 3个以上浸润性癌高倍视野计数，得出一个平均的Ki67增殖指数。（ 2）若肿瘤细胞中阳性细胞分布不均匀，出现明显的 Ki67增殖指数高表达区域（
44、 hot spot）。主要有两种情况：（ a）在肿瘤组织边缘与正常组织交界处出现 hot spot，而肿瘤组织内 Ki67增殖指数相对较低，推荐选取肿瘤边缘区域 hot spot3个浸润性癌高倍视野进行 Ki67增殖指数评估；（ b）在肿瘤组织 内出现 hot spot，可对整张切片的 Ki67增殖指数进行平均评估，选取视野时应包括 hot spot区域在内的 3个浸润26 性癌高倍视野。当 Ki67增殖指数介于 10-30%的临界值范围时，建议尽量评估 500个以上的浸润性癌细胞，以提高结果的准确性。 开展乳腺癌免疫组化和分子病理检测的实验室应建立完整有效的内部质量控制，不具备检测条件的单位
45、应妥善地保存好标本，以供具有相关资质的病理实验室进行检测。 具有合格资质的病理实验室应满足以下条件： （ 1） 应建立完善的标准操作程序（ Standard Operation Procedure, SOP），并严格遵照执行，做好每次检测情况的记录和存档工作。应开展同一组织不同批次染色结果的重复性分析。检测相关的仪器和设备应 定期维护、校验。任何操作程序和试剂变化均应重新进行严格的验证。 （ 2） 从事乳腺癌免疫组化和分子病理检测的实验技术人员和病理医生应定期进行必要的培训、资格考核和能力评估。 （ 3） 实验室外部质控可通过参加有关外部质控活动来实现。外部质控的阳性和阴性符合率应达到 90%
46、以上。外部质控活动推荐每年参加 1-2次。 5.病理报告内容及规范 乳腺浸润性癌的病理报告（参见附 件 7）应包括与患者治疗和预后相关的所有内容，如肿瘤大小、组织学类型、组织学分级、有无并存的导管原位癌、有无脉管侵犯、切缘和淋巴结情况等。还应包括 ER、 PR、 HER2、 Ki67等指标 的检27 测情况。若为治疗后乳腺癌标本，则应对治疗后反应进行病理评估。导管原位癌的病理诊断报告应报告核级别 (低、中或高级别 )和有无坏死 (粉刺或点状坏死 )、手术切缘情况以及 ER和 PR表达情况。对癌旁良性病变，宜明确报告病变名称或类型。对保乳标本的评价宜包括大体检查及显微镜观察中肿瘤距切缘最近处的距
47、离、若切缘阳性，应注明切缘处肿瘤的类型 (原位癌或浸润性癌 )。淋巴管 /血管侵犯（ lymphovascular invasion, LVI）需要与乳腺癌标本中经常出现的组织收缩引起的腔隙鉴别。相对而言 ，收缩腔隙在肿瘤组织内更常见，而在肿瘤主体周围寻找脉管侵犯更可靠 。 四、鉴别诊断 乳腺癌需与乳腺增生、纤维腺瘤、囊肿、导管内乳头状瘤、乳腺导管扩张症（浆细胞性乳腺炎）、乳腺结核等良性疾病，与乳房恶性淋巴瘤，以及其它部位原发肿瘤转移到乳腺的继发性乳腺恶性肿瘤进行鉴别诊断。鉴别诊断时需要详细地询问病史和仔细地体格检查，并结合影像学检查（乳腺超声、乳腺 X线摄影及乳腺核磁共振等），最后还需要细胞
48、学和 /或病理组织学检查明确诊断。 临床查体可触及肿块的乳腺癌约占 80% ，可以进行外科手术活检行病理组织学诊断，在有条件的 医院可借助穿刺尽快明确诊断。但临床触诊阴性的乳腺癌增加了鉴别诊断的困难，需借助影像学检查定位病灶进行穿刺，或在乳腺 X线技术引导下放置金属定位线，再经外科切除活检明确诊断。 28 少数乳腺癌患者伴有乳头溢液，需与乳腺增生、导管扩张、乳汁潴留、导管内乳头状瘤及乳头状瘤病等鉴别。有条件的医院可借助乳头溢液细胞学涂片查找癌细胞，通过乳管内镜检查，了解乳管内有无占位性病变，需要时再经活检明确诊断。 五、治疗 （一）治疗原则 乳腺癌应采用综合治疗的原则，根据肿瘤的生物学行为和患
49、者的身体状况，联合运用多种治疗手段，兼顾局部治疗和全身治疗，以期提高疗效和改善患者的生活质量。 1.非浸润性乳腺癌的治疗 （ 1）小叶原位癌（ lobular carcinoma in situ， LCIS）： 经典型 LCIS中的小叶内终末导管或腺泡呈实性膨大，其中充满均匀一致的肿瘤细胞。肿瘤细胞体积小而一致，黏附性差。细胞核呈圆形或卵圆形，染色质均匀，核仁不明显。细胞质淡染或淡嗜酸性，可含黏液空泡致细胞核偏位呈印戒细胞样，细胞质也可透亮。 LCIS包括多种亚型：多形性型、旺炽型、透明型、肌样细胞型等。其中较为重要的是多形性亚型。多形性 LCIS中的肿瘤细胞黏附性差，细胞核显著增大，有明显的多形性，可有显著的核仁和核分裂象，有时可见粉刺样坏死或钙化，需与高级别 DCIS相鉴别。非典型性小叶增生 (atypical lobular hyperplasia， ALH)和 LCIS在形态学上具 有相似之处，但累犯终末导管小叶单位 (terminal 29 ductal lobular unit， TDLU)的程度不同。当 TDLU单位中大于等于 50%的腺泡被诊断性细胞所充满并扩张 时可诊断为LCIS，小于 50%时则 诊断为 ALH。根据 AJCC(第 8版 )，将“LCIS(当做乳腺良性病变，然而专
