1、中华人民共和国医药行业标准YY 0057一91固体药用聚烯烃塑料瓶1主肠内容与适用范围本标准规定了药用塑料瓶的材料、技术要求、试验方法、检验规则和标志、包装、运输、贮存要求。本标准适用于包装非芳香性、非油脂性、非挥发性及易氧化的固体药品(片剂、胶囊、制剂)的塑料瓶。2引用标准中华人民共和国药典GB 2828逐批检查计数抽样程序及抽样表(适用于连续批的检查)3材料高密度聚乙烯树脂或聚丙烯树脂为主要原料。4技术要求4.1药用塑料瓶的外观质量:应具有均匀一致的乳白色泽，不得有明显的色差。瓶的表面应光洁、平整不允许有变形和明显的擦痕。不允许有砂眼、油污、气泡。瓶口应平整、光滑。物理性能应符合表1规定:
2、表1指标密封性振荡试验水燕气渗透性化学性能应符合表2规定不允许泄漏不允许泄漏簇100 mg/24 h4.2-一一-们表2项目指标溶出物试验还原性物质消耗0. 02 mol/L高锰酸钾液G1. 0 mL重金属镇1. 0 ppm不挥发物水授液蕊12.0 mg乙醉没液(50.0 mg正己烷浸液G75. 0 mg4. 4菌检试验应符合以下规定:小于100 mL的塑料瓶细菌总数不得超过1 500个/瓶，霉菌总数不得超过150个/瓶;100 mL至250 mL的塑料瓶细菌总数不得超过3 000个/瓶，霉菌总数不得超过300个/瓶;大于250 mL的塑料瓶细菌总数不得超过3 500个/瓶，霉菌总数不得超过3
3、50个/瓶。所有规格的国家医药管理局1991一11一21批准1992一03一01实施YY 0057一91塑料瓶大肠杆菌均不得检出4.5异常毒性:无异常毒性5试验方法5.1外观在自然光线明亮处目测检验。5.2密封性试验每个试瓶装进一定量的玻璃球，紧盖后(带有螺旋盖的试瓶用测力扳手将瓶与盖旋紧，扭力见表3)置于带有抽气装置的容器内(如图1)，用水浸没，抽真空到26. 67 kPa维持2 min，瓶内不得有进水或冒泡现象。表3瓶盖直径,mm扭力，N15-2258. 8-78. 4234898-117. 64。一7。一147-176. 4!空表、一.开关抽气泵水瓶社图153振荡试验每个试瓶装入酸性水为
4、标示剂，紧盖后(带有螺旋盖的试瓶用测力扳手将盖与瓶旋紧，扭力见表3)用澳酚蓝试纸(将滤纸浸入稀释5倍的澳酚蓝试液，浸透后取出干燥)紧包瓶的颈部，置振荡器(振荡频率每分钟200次士5%)振荡30 min后，澳酚蓝试纸不变色为合格。5.4水蒸气渗透量试验每个试瓶用绸布擦净，将瓶盖连续开、关30次后，在试瓶内加入无水抓化钙干燥剂(除去过4目筛的细粉，置110“C干燥1 h),20 mL或20 mL以上的试瓶，加干燥剂量为13 mm高;小于20 mL的试瓶，加入干燥剂量为容积的2/3;如试瓶高度超过63 mm，加入千燥剂量为50 mm高，立即将盖盖紧。另取两个试瓶装入与干燥剂相等量的玻璃小球，作对照用
5、。试瓶紧盖后分别称定重量，然后将试瓶置相对湿度为100%,温度为25士21C，放置72 h，取出，室温放置45 min，分别称重。按式(1)计算水蒸气渗透量水蒸气渗透量(mg/24 hL)二式中:L一一试瓶的容积，mL;?试瓶试验前的重量,mg;C;一一对照瓶试验前的平均重量,mg;T，一一试瓶试验后的重量,mg;C，一一对照瓶试验后的平均重量,mg,5.5溶出物试验1 0003VC(T，一T,)一(c，一c)一(1)5.5.1卫6L试验溶液的制备:取试瓶表面积为180 cm=，切成约长5 cm，宽0. 3 cm的小片。式三份置具塞YY 0057一91烧瓶中，加水约150 mL，振摇洗涤小片，
6、弃去水，重复操作一次，在3040干燥后，分别用水(70C),乙醇(700C)、正己烷(580C )60. 0 mL浸泡24 h，放冷至室温，浸出液作下列试验，以同批水、乙醇、正己烷为对照液。5. 5.2还原性物质，精密量取上述水浸液20. 0 mL，精密加入0. 02 mol/L高锰酸钾液3.0 ML，稀硫酸5 mL，加热煮沸10 min，放冷后，精密加入0. 05 m L /L草酸钠溶液5.0mL,置水浴上加热至75-80C ,用0. 02 mol/L高锰酸钾液滴定至溶液呈微红色，持续15s不褪色为终点，用对照液作空白校正，两者消耗0. 02 mol/L高锰酸钾液之差不得超过1.0mLe5.
7、 5. 3重金属:精密量取水浸液20. 0 mL,置纳氏比色管中，用乙酸1 mol/L或氢氧化馁6 mol/L调节pH到3. 0-4. 0之间，用水稀释到35 mL，摇匀，加硫化氢试液10 mL，用水稀释至50 mL,摇匀，与2. 0 mL标准铅溶液按同法处理后，在暗处放置10 min，同置白纸上，自上方观察，样品管显出的颜色与标准管比较不得更深。5. 5.4标准铅液的制备:精密称取在105干燥至恒重的硝酸铅。.1598 g,置1 000 mL容量瓶中，加硝酸5 mL与水50 mL溶解后，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液(每1 mL相当于0. 1 mg的Pb)临用前精密量取贮备液10. 0 m
8、L,置100 mL容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得(每1 mL相当于10 pg的Pb).5. 5. 5不挥发物:精密量取上述水、乙醇、正己烷浸出液50. 0 mL置已恒重的蒸发器中，在水浴中蒸干后，105干燥2h，称重，遗留残渣与对照液之间的差，水浸液不得超过12. 0 mg，乙醇浸液不得超过50. 0 mg，正己烷浸液不得超过75. 0 mg,5.6菌检试验每个试瓶应加入试瓶容积1/3量的无菌生理盐水，将盖盖紧，振摇1 min后取1 mL，按附录A的方法检验。5.7异常毒性试验取试瓶用水清洗干净后，剪碎，每500 cm，表面积加人去热原的生理盐水50 mL,置高压灭菌器内，110“C灭菌
9、30 min取出，放冷备用，同时以同批生理盐水灭菌后作对照液。取1720 g同一来源的健康小白鼠(做过本试验的小白鼠不得重复使用)5只，经尾静脉注射上述试液1 mL，用4-5秒匀速注射完毕，全部小白鼠48 h内不得有死亡，如有死亡应另取10只健康小白鼠，体重为18-19 g，重复试验，全部小白鼠在招h内不得有死亡。6检验规则药用塑料瓶的检验必须按GB 2828方法进行。药用塑料瓶由制造厂质量检验部门按本标准检验，合格后方可出厂。药用塑料瓶以同一配方，同一工艺，同一规格为一批。每批不得多于500 000个。抽样方案、检查水平及合格质量水平，见表4,表4抽样方案、检查水平、合格质量水平表6162们
10、64检查项目检查水平合格质量水平 (AQL)外观质量一般检查水平if4. 0物理性能密封性特殊检查水平S-34.0振荡试验特殊检查水平S-32.5水蒸气渗透性特殊检查水平S-24. 0菌检特殊检查水平S-11.5YY 0057一916. 5异常毒性试验和化学性能应在首批生产或改变原料、配方、工艺时作一次分析，合格后方可投产。化学性能在正常情况下，每三个月检验一次，合格率1000o,6B 药用塑料瓶外观质量、物理性能及菌检必须每批进行检验。标志、包装、运输和贮存7. 1每箱应有产品合格证，并注明生产厂名称、产品名称、规格批号、数量、检验员代号以及生产日期和防潮标志。7.2产品的包装分内外二层，内
11、层用清洁、防潮材料包装，外层用纸箱包装。7. 3药用塑料瓶贮存期内应保管在清洁、干燥、通风、阴凉处。7.4药用塑料瓶运输时，应轻装、轻卸，切勿日晒雨淋，保持包装完整。了.5药用塑料瓶保质期(自生产之日起)二年。YY0057一91附录A菌检试验方法(补充件)Al细菌总数测定法细菌总数的测定，是考察供试品每克或每毫升内所污染的活菌数量。测定结果便于判明供试品被细菌污染的程度，以及生产单位所用的药品原料、工具设备和工艺流程、操作者的卫生状况，是对供试品进行卫生学总评价的综合依据。Al. 1供试品的测定固体供试品，以无菌操作称取若干克，按下列方法之一进行稀释。Al. 1. 1将已称取供试品置入灭菌乳钵
12、中加入适量稀释剂，充分研磨，然后移至于灭菌三角瓶中，共加人稀释剂100 mL，使成1，10均匀供试液。A1. 1. 2将已称取的供试品连同100 mL的稀释剂加人灭菌三角瓶或其他相应容器内，进行振荡，使成1，10的均匀供试液。液体供试品，可量取10 ml,加入90 mL稀释剂，混匀即得。用1 mL灭菌吸管，吸取1:10供试液1 mL，沿管壁注入装有9 mL灭菌的稀释剂试管内，混匀即为1，100稀释液。另取1 mL灭菌吸管，按上项操作顺序做10倍递增稀释。如此每递增稀释一次，应换用1支1 mL灭菌吸管并充分混匀，稀释至10”或适当倍数备检。另用1 mL灭菌吸管1支，按高倍稀释至低倍稀释的顺序分别
13、吸取各稀释度的液体1 mL，注人直径9 cm的平皿内，或在做上述10倍递增稀释时，应稀释妥一稀释度，即可取1 mL稀释液注入平皿内。一般可根据对供试品污染情况的估计，从供试液起选择2-3个适宜稀释度进行测定，每个稀释度各用2-3个平皿。稀释液注人平皿后，应及时将熔化并冷至4550的肉汤琼脂培养基倾注平皿内，各约15 mL，随即转动平皿使充分混合均匀。待琼脂凝固后，翻转平板，置37培养箱内培养至24 h和48 h，并分别计算平板内生长的菌落。一般以48 h的菌落数为准。为减少片状菌落的干扰，也可采用0. 001写TTC琼脂，在无菌室开盖倒置或换灭菌的干燥陶瓦盖等方法使平板表面干燥后，再进行培养。
14、Al- 2菌落计数方法先用肉眼观察，点数菌落数(霉菌不包括在内)，然后持5-10倍放大镜检查有无遗漏。各平板菌落计数后，求出同一稀释度各平板生长的平均菌落数。如平板中有连成片状的菌落或花点样菌落蔓延生长时，该平板不宜计数。Al. 3细菌菌数报告一般的报告方法是选取同一稀释度平均菌落数在30300之间的平板，作为菌落总数测定的范围。如每个稀释度使用两个平板，应采用两个平板的菌落平均数。其中一个平板有较大片状菌落生长时，或两平板菌落数相差一倍以上，此稀释度不宜采用。如每个稀释度使用三个平板，应采用三个平板菌落数的平均数，其中有两个平板菌落数较接近，另一个平板相差在一倍以上，或有片状菌落生长时，则应
15、采用前者平均数为该稀释度的菌落数，按下列规则乘其稀释倍数报告之。稀释度的选择如下:a.若只有一个稀释度，平均菌落数在30-300个之间时，乘以稀释倍数报告之(见表Al例1);b.若两个稀释度，其平均菌落数均在30300个之间，则应求出两者总菌数之比，凡比值小于或YY 0057一91等于2应报告其平均数，若大于2则报告其中较小的数字(见表Al例2,3);若所有稀释度的平均菌落数均多于300个，则应按稀释度最高的平均菌落数，乘以稀释倍数报告之(见表A飞例魂);d.若所有稀释度的平均菌落数均少于3。个，则应按稀释倍数最低的平均菌落数.乘以稀释倍数报告之(见表人1例5);若所有稀释度的平均菌落数均不在
16、30-300之问，其中一个稀释度大于300，而相邻的另一稀释度小于3。时，则以接近30或300的平均菌落数乘以稀释倍数报告之(见表Al例6) ;，.若所有稀释度均无菌生长，报告数为to个/g(mL),菌数的报告，菌数在100以内时，按实有数报告之，大于100时，采用左端前二位数字，在前两位数宇之后的数值，应以四舍五入法计算。为了缩短数字后面零的个数，可用10的指数来表示(见表Al),如供试品经检验，细菌数不合格，需复验时，应重新取样，依法复试两次，细菌数仍有一次不合格时，则该供试品细菌数应判为不合格。表A细菌计数结果及报告方法卜11INX供试品稀释倍数两稀释度菌数之比菌落总数个/9(mL)细菌
17、总数报告方式 个/吕(ML)飞0-奋I0-10-111 365工692016刁0016 000或1.6X 1022 7602,95461.芍37 75038的0或3. 8 X 10“32 890271602.227 10027 000或2.7X104不可计4 6505135i3 000510 000或5.1X100527115270270或2.7X106不可计305123050031 000或3.1X10A2霉菌总数测定法霉菌总数f包括酵母菌)的测定，是考察供试品每克或每毫升内所污染活的酵母菌、霉菌数量，籍以判明供试品的酵母菌、霉菌污染程度及其一般卫生状况。A2. 1供试品的测定供试液与稀释按
18、细菌总数测定项下规定的方法进行。取供试液1:100和1:1 000的稀释液各t mL分别注入平皿内，每个稀释度各用2-3个平皿，加入稀释液后将熔化并冷至朽-50的虎红琼脂培养基约!5 m1倾人平皿内，充分摇匀。凝固后，翻转平板置25-28培养72 h，计算平板内生长的霉菌菌落数。若有根霉或毛霉蔓延生长，为避免影响其它霉菌的计数时，应及时将此平板取出计数。A2.2酵母菌、霉菌菌数报告酵母菌 .霉菌计数，应选取带有菌丝体的菌落和酵母菌菌落进行点数。先点清每个平板上生长的菌落数，再求出每一稀释度的平均菌落数。判定结果时，应选取平板上菌落数既清楚可数，平均又在5-50个范围以内的菌落数，乘以稀释倍数后
19、，做为供试品的霉菌总数报告之。若有两个稀释度的菌落数皆在5.50个以内或三个稀释度皆不在此范围之内时，应参照细菌总数测定的规则报告之。一般眼科制剂的细菌、霉菌总数测定按上述方法进行并报告之。如抗生素或有抑菌作用的制剂，采用适宜的方法处理后，按常规方法进行。如供试品经检验，霉菌总数不合格，需复检时，应重新取样，依法复试两次。霉菌数仍有一次不合格时，供试品应判为酵母菌、霉菌数不合格。YY 0057一91A3大肠杆菌检验法大肠杆菌来源于人和温血动物的粪便。凡由供试品中检出大肠杆菌时，表明该药品已被粪便污染，患者服用后，有被粪便中可能存在的其它肠道致病菌和寄生虫卵等病源体感染的危险因此，大肠杆菌被列为
20、重要的卫生指标菌，是非规定灭菌口服药品的常规必检项目之一。大肠杆菌检验程序见下图解:图A1大肠杆菌检验程序A3.1增菌培养取供试液10 mL，接种于备妥的109 mL胆盆乳糖增菌液内。置37培养1824 h，进行增菌A3.2分离培养将上述增菌培养物，划线接种于麦康凯琼脂(M,c)或伊红美兰(EMB)琼脂平板上，置37C培养1824h，检查有无疑似大肠杆菌菌落。大肠杆菌在麦康凯平板上的典型菌落呈鲜艳的桃红、粉红色;在伊红美兰平板上的典型菌落呈紫黑色，圆形，边缘整齐，表面光滑湿润，常有金属光泽。由于药物影响，亦呈现紫色、粉紫、中心灰紫、无黑心、湿润等，常为大肠杆菌，均应注意挑选。A3.3纯培养至少
21、挑选2-3个疑似大肠杆菌菌落，分别接种于肉汤琼脂斜面或三糖(双糖)铁琼脂斜面，跪37 C培养18-24 hA3.4染色镜检将疑似大肠杆菌的纯培养物涂片、革兰氏染色。经染色镜检证明，为革兰氏阴性短杆菌者，应继续做生化试验YY 0057一91A3.5生化试验A3.5.1乳糖发酵试验将上述纯培养物接种于乳糖发酵管，置37培养24-48 h，凡大肠杆菌，可发酵乳糖产酸产气，或产酸不产气时，加用酸性复红指示剂的应显红色;加BTB指示剂时显蓝色。产气者，倒管内有气泡。n3.5.2 IMV,c试验A3. 5.2. 1靛基质试验:将纯培养物接种于蛋白陈水，置37培养24-48 h,沿管壁加柯凡克氏试剂0.30
22、.5 mL，轻微摇动，静置片刻，观察液面。阳性反应，液面呈玫瑰红色;阴性反应液面呈试剂本色。A3.5-2.2甲基红试验:将纯培养的菌苔接种于磷酸盐葡萄糖蛋白陈水培养基内，置37培养2448h，加入甲基红试剂数滴，观察结果。阳性反应呈鲜红色或桔红色;阴性反应呈黄色。A3.5-2.3 V-P试验:将纯培养物接种于磷酸盐葡萄糖蛋白陈水培养基内，置37培养48 h，按培立脱法先加6%二禁酚无水乙醇溶液1 mL，再加40%的氢氧化钾溶液。. 4 mL，轻摇后观察结果。阳性反应加入试剂后，应在15 min内显红色、深红色。如不明显，可延长至4 h,A3.5-2.4拘椽酸盐利用试验:将纯培养的菌苔接种于西蒙
23、氏拘椽酸盐琼脂斜面，37培养24 h，观察结果。阳性反应，斜面有菌苔生长，培养基由绿色变为蓝色。阴性反应斜面无菌苔生长，培养基仍为绿色。当见有微量或痕迹生长的可疑现象时，应将待检菌株分离，纯化后再行试验A3. 6供试品检验报告供试品增菌后，在麦康凯或伊红美兰琼脂平板上分离的疑似大肠杆菌，经证实为革兰氏阴性短杆菌，乳糖发酵试验阳性，IM V ,C试验呈“+一一”或“一十一一”反应者，应即报告供试品检出大肠杆菌。注:大肠杆菌及其他致病菌检查按一次检出结果为准，不再抽样复试。关于大肠杆菌的IMV,c反应的说明:大肠杆菌IM V,C试验的棋式反应，在一般情况下应为“+一一”或将“一+一一，也包括在内，共代表了绝大多数大肠杆菌(占”%)的实际反应结果，因而受到了国际上的广泛承认，并将其列为大肠杆菌的常规鉴别IM V,C反应公式。但个别大肠杆菌的IM V ,C反应，也可能出现+一一一”和“+一+”等等异常现象。由于这种异常反应出现的颇率极少，没有普遍性的代表意义因而在分类鉴别和统计学上，可以忽略不计。附加说明:本标准由上海医药工业研究院、浙江省药品检验所起草。本标准由国家医药管理局包装科研检测中心归口。
