1、ICS 11.080.99C 47荡黔中华人民共和国国家标准GB/T 19974-2005/ISO 14937:2000医疗保健产品灭菌灭菌因子的特性及医疗器械灭菌工艺的设定、确认和常规控制的通用要求Sterilization of health care products-General requirement for characterizationof a sterilization agent and the development, validation and routine control of asterilization process for medical devices
2、(ISO 14937:2000,IDT)2005-11-04发布2006-04-01实施中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局中国国家标准化管理委员会发布GB/T 19974-2005/ISO 14937:2000前言本标准等同采用国际标准化组织标准ISO 14937:2000(医疗保健产品灭菌灭菌因子的特性及医疗器械灭菌工艺的设定、确认和常规控制的通用要求。本标准由国家食品药品监督管理局提出。本标准由全国消毒技术与设备标准化技术委员会归口。本标准由全国消毒技术与设备标准化技术委员会负责解释。本标准起草单位:国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心。本标准主要起草人:黄志新、张朝武、
3、陈嘉哗GB/T 19974-2005/ISO 14937:2000引言无菌医疗器械是一种无存活微生物的医疗器械。标准对无菌工艺的确认和常规控制的指定要求是医疗器械灭菌前要求非正常的微生物污染必须减到最小。虽然医疗器械根据质量体系(例子见YY/T 0287或YY/T 0288)要求的标准生产条件生产或在灭菌前在医疗保健机构进行了再次加工，仍有微生物存在，虽然只是少量，此类产品为非无菌。进行灭菌的目的是杀灭微生物污染物，并将非无菌的产品转为无菌。通过用于医疗器械灭菌的物理和/或化学因子灭活的纯粹微生物培养动力通常通过存活微生物的数量和灭菌因子处理鉴定指数关系很好地说明。这意味着物理灭菌工艺进行到何
4、种程度，微生物不可避免地仍会以有限的概率存活下来。对于一个既定的灭菌工艺，微生物存活的概率是由其数量和抗性以及处理过程中微生物存在的环境决定的。这导致一定数量进行了灭菌处理产品的无菌无法保证同时，已处理品的无菌也是由产品上出现的存活微生物的概率决定的本标准说明了多条要求。这些要求可促使灭菌器的制造商、医疗器械制造商和医疗保健机构说明即将用于医疗器械灭菌的工艺具有适当的微生物活性并且这种功效是可靠和可再现的;因此，微生物灭活的关系可较有把握地由灭菌处理后产品上出现低概率的存活微生物推断出来。本标准不规定通过此概率取得最大值对概率的规定由管理部门负责。质量体系的设计/设定1生产、安装和维修的通用要
5、求见GB/T 1900。系列，医疗器械生产质量体系的专用要求见YY/T 0287和YY/T 0288。质量体系标准承认对某些用于生产和再处理的工艺，工艺效果不能通过对产品的最终检验和测试得到完全的验证灭菌就是此种工艺的一个例子。为此，灭菌能有效地使用。灭菌工艺的性能受常规监控，设备维持原样暴露于经过适当验证，受到精确控制的灭菌工艺并不是与产品已灭菌的可靠保证条款相关及证明适合将来使用的唯一因素。需注意很多因素，包括:。)在生产过程中，进人的原材料和部件的微生物数量;b)在再加工时采用的清洁和消毒工艺的确认和常规控制;c)产品生产、装配和包装环境的控制以及人员和人员卫生的控制;d)产品包装的方式
6、及已灭菌产品贮存的条件未灭菌产品上污染物的类型不同，会影响已灭菌工艺的效果。已在医疗保健中使用，并且依照制造商的要求，正进行再灭菌的产品应看做是特殊的例子。虽然采用了清洁工艺，产品上仍有存在大范围污染微生物和残留的无机和/或有机污染物的潜在可能。因此，应特别注意在再加工时采用的确认和常规控制及清洁和消毒工艺。灭菌工艺的研制和应用有几个等级。有些工艺已使用了相当长的时间。也有一些方法被设定和引人特殊产品的灭菌或综合应用。此外，还有一些过程可能尚未被发现经验已经确定了适用于现存的灭菌工艺的要求，这些要求已指定专门用于每个设定工艺中。开发本标准的目的是利用此经验为无菌技术提供者对他们的用户和管理机构
7、服务，允许在附加的灭菌工艺研制中广泛地使用相关通用要求的知识.直到有足够的经验、信心和存在需求能判断的特殊标准的筹备本标准有三个特殊的用途:供欲将灭菌工艺应用在他们的产品上，而无具体标准的医疗器械制造商用;供没有具体标准的医疗灭.A设备的制造商和使用者用;供具体灭菌工艺标准的准备与修订一个框架用对实行本标准要求的活动所负的责任因具体情况而异。本标准要求规定了各方的责任(见4.2.1)，但并没有规定具体责任归属于谁。附录E提供责任归属的指南GB/T 19974-2005/ISO 14937:2000医疗保健产品灭菌灭菌因子的特性及医疗器械灭菌工艺的设定、确认和常规控制的通用要求范围1. 1本标准
8、说明了灭菌因子的特性及医疗器械灭菌工艺的设定、确认和常规控制的通用要求。1.2本标准适用于通过物理或化学方法灭活微生物的灭菌工艺1.3本标准不适用于单纯依赖物理方法去除细菌(如过滤)的过程。1.4本标准不说明微生物灭活评价的具体测试步骤。1.5本标准将被工艺研制者、灭菌设备制造商、生产未灭菌的医疗器械的制造商和对医疗器械的灭菌负有责任的组织使用。1.6本标准不取代或修改已出版的特殊灭菌工艺的标准。注1:虽然本标准的范围只限于医疗器械，所说明的原则同样适用于其他医疗保健产品。注2:符合本标准要求的灭菌工艺确认和控制不能被认为可有效地灭活牛海绵状脑病和老年痴呆症这类脑病致病因子的传染性。特别是有些
9、国家对受这类因子潜在污染材料的处理已建议采用特别的方法。2规范性引用文件下列文件中的条款通过本标准的引用而成为本标准的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单(不包括勘误的内容)或修订版均不适用于本标准，然而，鼓励本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。GB 4793. 1测量、控制和实验室使用电气设备的安全要求第1部分:通用要求(GB 4793. 1-1995,idt IEC 610101一1:1990)GB/T 16886. 1医疗器械生物学评价第1部分:试验选择指南(GB/T 16886. 1-2001,idtISO 1
10、0993-1:1997)GB/T 16886. 17医疗器械生物学评价第17部分:采用健康基础风险评估的可滤取物质的允许极限的设定(GB/T 16886. 17-2005,idt ISO 10993-17:2002)GB 18281. 1医疗保健产品灭菌生物指示物第1部分:通则(GB 18281. 1-2000,idtISO 11138-1:1994)GB 18282. 1医疗保健产品灭菌化学指示物第1部分:通则(GB 18282. 1-2000,idtISO 11140-1:1995)GB/T 19022. 1-1994测量设备的质量保证要求第1部分:测量设备的计量确认体系(idtISO 1
11、0012-1:1992)GB/T 19973.1医疗器械的灭菌微生物学方法第1部分:产品上微生物总数的估计(GB/T 19973.1-2005,ISO 11737-1:1995,IDT)GB/T 19973.2医疗器械的灭菌微生物学方法第2部分:确认灭菌过程的无菌试验(GB/T 19973. 2-2005, ISO 11737-2:1998,IDT)YY/T 0287-2003医疗器械质量管理体系用于法规的要求(ISO 13485:2003,IDT)YY/T 0288-1996质量体系医疗器械GB/T 19002-ISO 9002应用的专用要求GB/T 19974-2005/ISO 14937
12、:2000术语和定义下列术语和定义适用于本标准3. 1生物负载bioburden一件产品或包装上存活微生物的数量3.2生物指示物biological indicator对特定灭菌工艺有确定的抗力，可供使用的微生物检验器材。3.3变化控制change control对产品或方法提出的某种推荐性选择是否适当的正式评估和确定。3.4化学指示物chemical indicator根据暴露于某种灭菌工艺所产生的化学或物理变化，在一个或多个预定工艺参数上显现变化的指示器材3.5研制development为准备确认，制定出工艺标准的行为。3.6设定establish通过理论评价确定，并经实验证实。3.7故障
13、fault一个或更多的工艺参数超出了规定的允差。3.8医疗保健产品health care product医疗器械、医学产品(药品和生物制品)以及体外诊断的医疗装置。3.9安装鉴定installation qualification, IQ获得并用文字记录的程序，证明设备已按技术规格要求提供并安装。3.10器材安全性数据资料material safety data sheet详细说明材料的特性、对人和环境的潜在危险效应及器材安全操作和处理材料的必要预防措施的文件。3. 11医疗器械medical device任何仪器、设备、应用材料或其他器件，无论是单独使用还是酒己套使用，包括制造商为了下述目的
14、将使用在人身上发挥适当作用的物件:对疾病的诊断、预防、监控、治疗、缓解;伤残的诊断、监护、治疗、缓解和修补;解剖学、生理学过程的调查、替代或调节;节育GB/T 19974-2005/ISO 14937:2000其对于人体内或人体上的主要预防作用不是用药理学、免疫学或代谢的手段获得，但可以在这些手段的运用中起辅助作用。3. 12运行鉴定operational qualification, OQ获得并用文字记录的程序，证明已安装的设备按操作步骤使用时，是在预定的极限范围内运行。3. 13参数放行parametric release, PR根据证实工艺参数是在规定的允差范围内的记录，说明某项产品为无
15、菌产品。3. 14性能鉴定performance qualification, PQ获得并用文字记录的程序，证明设备已按操作步骤安装和操作，可按预定规范自始至终地生产出符合技术规格的产品。3. 15工艺监测器材process challenge device经专门设计模拟被灭菌的产品，并对灭菌工艺形成确定的抗力，用于估算工艺过程的效果3. 16工艺参数process parameter由工艺变量获得的规定值注:灭菌工艺的技术条件包括工艺参数及其允差。3. 17工艺变f process variable与灭菌工艺相关联的条件，其变化会影响杀灭微生物的效果。注:过程变量可能包括例如时间、温度、压力
16、、浓度、湿度、波长。3. 18公认菌种保存库gnized culture collection根据“国际公认微生物菌种保存专利与法规”布达佩斯公约建立的国际菌种保存机构。3. 19参考微生物reference microorganism从公认的培植委托机构获得的菌种。3.20重新鉴定requalification为了证实某指定工艺继续合格而重新进行的部分确认活动。3.21服务services由外部提供、对灭菌设备的正常运作必须的供应。注:服务项目包括电、水、压缩空气和排水装置3.22详细说明specify被认可文件内的细节规定。3.23无菌sterile无存活微生物。3.24无菌性steril
17、ity无存活微生物的状态。GB/T 19974-2005/ISO 14937:20003.25灭菌sterilization用来使产品无存活微生物的有效过程。3.25灭菌装载sterilization load采用既定灭菌工艺的未一起灭菌和已一起灭菌的产品3.27灭菌工艺sterilization process一系列为达到无菌的特定要求而采取的行动或操作方法注:系列的行动或操作包括预处理如必要)，在特定条件下或任何必须的处理后的条件下暴露于灭菌因子。不包括任何灭菌工艺前的清洁、消毒或包装操作.3.28灭菌因子sterilization agent在确定的条件下有足够杀微生物活性以达到灭菌的物
18、理或化学物，或二者的结合物。存活曲线survivor curve图表表示通过在一定条件下不断暴露于杀微生物因子的微生物灭活数量。无菌检验test for sterility正式药典上规定的暴露于灭菌工艺后对产品放行的测试。3.31对无菌状态检验test of sterility作为设定、确认或再确认的一部分，使微生物存在或不存在产品批或部分产品上进行的测试。3.32确认validation为获得、记录和解释要求确定一个能够不断制造出符合预先设定的规格过程的文件化程序4质f体系要素4. 1总则质量体系的目的是定义各个步骤并对它们做文件化规定。质量体系的实施可以控制灭菌工艺的设定、应用和使用。本标
19、准不要求在设计/开发和生产时有一个完整的质量体系，但要求有质量体系的某些要素。这些要素通常可在文中适当的地方参考。须注意对质量体系进行说明的GB/T 19001和YY/T 0287。本标准不要求第三方对指定的质量体系要素进行评价。4.2职责分配4.2. 1应定义本标准执行步骤中的每个要素的责任，并形成文件。每一个要素的职责可能因为不同的情况而有差别。本标准不把每个要素的职责分配给特定的方面。这些要素是:质量体系、灭菌因子特性、工艺/设备特性、产品定义、工艺定义、确认、常规监控和控制、产品灭菌放行、保持工艺效果。注这些要素在表E. 1中有说明4.2.2应如YY/T 0287或YY/T 0288中
20、规定，将责任进一步分配给有资格的人员。注:YY/T 0287-2003和YY/T 0288-1996的4. 1和4.18对管理责任，人员和培训做了具体要求。4. 3文件和记录4. 3. 1应准备和实施每个阶段的开发、确认、常规监控和控制及灭菌后产品放行的文件化步骤4 GB/T 19974-2005/ISO 14937:20004.3.2本标准要求的文件和记录应该由指定的人员来审查和批准(见4.1.2)。应准备和维持一个体系并形成文件以控制本标准要求的所有步骤和记录。体系应符合YY/T 0287和YY/T 02884. 3. 3应保留灭菌活动的开发、确认、常规控制和产品放行的记录。4,3.4本标
21、准要求的记录应按照YY/T 0287或YY/T 0288做保留。注;YY/T 0287-2003的4. 2. 4和YY/T 0288对记录的保留做了详细规定4.4设计控制灭菌因子和灭菌工艺的特性应该保证与文件化的计划一致。在定义的阶段，应对设计审查做计划、引导和形成文件。注:YY/T 0287-2003的7. 3. 4对设计审查做了详细要求。4.5校准应设立和维持一个符合YY/1 0287, YY/T 0288或Gf3/T工9022的用于设备校准，包括侧试用途、按标准要求使用的设备的文件化体系。5灭菌因子特性5.1总则本章的目的是定义灭菌因子，说明它的杀微生物效果，确定影响杀灭微生物效果的因素
22、，评估材料上灭菌因子暴露的结果，同时确定人员安全和环境保护的要求这些工作应在测试或模拟系统中进行最终的设备规范见6.3)应该与采用任何这类测试或模拟设备的试验研究有关。5.2灭菌因子应该制定灭菌因子的规范并形成文件。若适合，规范应包括保持灭菌因子在任何规定的货架寿命的期限内符合规定的贮存条件。5.3杀微生物效果5. 3. 1杀微生物效果的研究应该:a)说明灭菌因子对根据附录A选择的具有代表性的范围内的微生物的杀灭力;b)建立一个实验数学关系式，以定义对特定抗性微生物的灭活力，并确认能有效地预测微生物暴露在特定处理的情况下存活的概率;c)在已知对设定灭菌工艺中采用的灭菌因子具有高抗性的微生物灭活
23、动力学的基础上选择参考微生物;d)确定影响灭菌因子杀灭力的工艺变量及与杀灭力相关的这些过程变量的相互作用;e)评价能够反作用于灭菌因子的运送和/或分布的要素;注:这类要素可能包括例如环境、包装结构、几何形状、材料和生产残余物、清洁和/或消毒f)评估能够反作用于依据物理和/或化学相互作用的灭菌因子的效果的要素;注:这类要素包括例如材料和边角料、清洁和消毒的相互作用。9)如适用，确定终止灭菌因子活动的方式。5. 3. 2测试方式、接受条件、测试结果及测试微生物选择的判定应形成文件。5.4材料影响5. 4. 1需评估灭菌因子材料的物理和/或化学特性以及它们的生物安全性的暴露影响，材料应该根据灭菌因子
24、的可能用途来选择.5.4.2应采用可能对材料影响最大化的工艺参数组合来研究重复暴露于灭菌因子下的材料特性。5.4.3被测试的材料和所有测试的结果连同灭菌因子在暴露前、后所评价的材料特性条件应形成文件。5.5安全和环境5_5.1应为材料安全数据和类似的安全信息准备灭菌因子、灭菌因子的前体(若有)及它的副产品并形 GB/T 19974-2005/ISO 14937;2000成文件。此材料安全数据可能由化学因子的供应商提供或作为灭菌因子试验性研究的序幕而准备。5.5.2应评估在灭菌因子使用的过程中，可能的物质泄漏对环境的潜在影响并应确定相应的控制措施。评估包括潜在的影响(若有)及控制措施(若确定)应
25、形成文件。注:GB/T 24001对环境控制体系提供了一个规范。GB/T 24040提供了研究设计寿命周期评估的指南。6工艺和设备特性6.1总则本章的目的是定义整个灭菌工艺和能安全完成并可重复实施灭菌工艺的设备。6.2工艺6.2. 1确定工艺参数及其允差并形成文件。此允差应基于使产品合格的最小杀灭效果的工艺参数组合并应能生产合格产品。注:工艺参数的设定组成了工艺变量的定义，包括那些为保证灭菌工艺效果被排除或最小化的参数6.2.2应确定监察和控制工艺变量的手段。6.2.3应定义为保证工艺效果的暴露于灭菌工艺之前要求对产品处理的方法并形成文件。6.2.4要求暴露于灭菌因子之后，保证产品安全的对产品
26、的处理应定义为灭菌工艺的一部分并记录成文6.3设备特性6. 3. 1为保证安全应设定和以文件规定允差范围内达到工艺参数的设备规范。6.3.2规范应包括但不限于:a)设备的物理特性连同必须的附属项目，包括构造、材料;b)灭菌因子的规范及其提供的方法，包括实施所需的基质和添加材料;c)监控和控制灭菌工艺的器械特性，包括感应器的特点和位置、显示和记录仪器;d)被灭菌设备分辨出的故障;e)包括个人和环境保护的安全特点;f)包括对喷射控制的安装要求(若适用)。6.3.3用于控制和/或监察过程的软件应按质量体系进行准备，并提供文件化证据表明软件符合设计意图。注:注意GB/T 19000. 3.6.3.4应
27、提供一种措施以确保控制功能出现故障时不会导致过程记录出错而使无效的过程显示有效。可通过使用独立的控制和监察系统或通过辨认差异和故障显示来实现相互核对的控制与监察。7产品要求7. 1本章的目的是定义未灭菌的产品，包括灭菌前产品的微生物质量和产品包装的方法及进行灭菌的方法。7.2应确定灭菌的产品，包括采用的包装材料以及产品置于灭菌因子中的方法，并形成文件。符合本要求可促使医疗器械和灭菌设备的制造商为用于灭菌工艺的微生物提供适当的信息。7.3应定义和维持一个体系以保证即将进行灭菌的产品，包括微生物、有机物和无机物污染水平的条件受到控制，而且不会损害灭菌工艺的效果，并形成文件。7.4应说明符合7. 3
28、定义体系的效果。对于一次性使用的医疗器械，此说明应包括符合GB/T 19973. 1中对生物负载的估计。对于再加工的医疗器械，此说明应包括对规定的清洁、消毒过程(若适用)的效果评估。为了使生物负载保持稳定而低的水平，应提供灭菌前初产品和生产或再加工的工艺的特点。可采用贯穿医疗器械生产过程的符合YY/T 0287或YY/T 0288的质量体系或采用一个确定和受控的已证6 GB/T 19974-2005/ISO 14937:2000明效果的清洁过程，达到灭菌前消毒(若指定)和防止医疗器械再污染。注:灭菌前医疗器械清洁和消毒用的设备的国际标准处于准备的阶段.这些国际标准包括证明清洁和消毒过程效果的方
29、法。8工艺要求8.1本章的目的是获得用于指定产品(见第7章)的灭菌工艺而不损害产品的安全、质量与性能的详细规定。8.2应确定适用于指定产品的灭菌工艺，并可通过以下方法达到:a)若符合实际，通过测量证实工艺参数的获得;b)在原设计为代表实现比采用本标准附录B、附录C、附录D中概括的方法之一的计划灭菌工艺更少杀灭力的处理增加的条件下，递送灭菌因子8.3若生物指示物作为确立灭菌工艺的一部分被采用，它们应:a)符合GB 18282. 1和任何适用于灭菌工艺的GB 18281的接续部分;b)应显示出与未灭菌产品的生物负载相关的灭菌因子的抵抗;c)放在产品中认定灭菌条件最难达到的位置。8.4如果化学指示物
30、被作为确立灭菌工艺的一部分使用，它们应该符合GB 18282. 1中适用于灭菌工艺的任何接续部分，并应被放置在产品中认定最难达到灭菌条件的位置。8.5如果无菌试验在确立灭菌工艺期间进行，这些试验应符合改变GB/T 19973.2,8.6暴露于灭菌工艺之后的产品生物安全性应按照GB/T 16886. 1设定。8.7以健康为基础的风险评估应按照GB/T 16886. 17进行，以确定产品内工艺残留的极限并形成文件。8.8如必要，应确立一些手段去降低产品的工艺残留水平，使之低于8.7的规定。8.9应证明产品在应用了规定的灭菌工艺后，符合规定的安全、质量和性能要求。8. 10灭菌工艺的规范应形成文件9
31、确认91总则确认的目的是为了证明设定在工艺定义(见第8章)基础上的灭菌工艺可以对灭菌装载有效实施及重复进行。确认由数个确定的阶段组成:安装鉴定、操作鉴定和性能鉴定。进行安装鉴定是为了证明灭菌装置和任何辅助项目都是按照它们的规范提供和安装的。进行操作鉴定是采用未卸载的设备或适当的测试材料证明装置达到了已定义灭菌工艺的能力(见第8章)。性能鉴定是一个确认的阶段，它采用产品去证明设备根据预设的条件连续运行并且此种工艺生产出的无菌产品符合规定的要求9.2安装鉴定9.2. 1设备9.2.1.1应该设定递送灭菌因子的设备的完整规格，包括任何辅助的项目，并形成文件。9.2. 1.2灭菌器械应符合GB 479
32、3. 1和任何适用于灭菌设备的IEC 60601的接续部分9.2. 1.3应设定设备的操作程序并形成文件。这些操作的程序包括，但不限于:a)逐步的操作指南;b)显示故障状态的方式和应采取的措施;c)维护和校准的指南;d)技术支持的联系细节。 GB/T 19974-2005/ISO 14937:20009.2.2安装9.2.2. 1设备安装的地点应有技术说明，包括所有要求的服务。所有特别的警示和条款都应做标记(如:安全设备)。9.2.2.2安装指南应形成文件，并且应包括与人员健康和安全有关的指南。9.2.2.3在安装鉴定前，应确认所有用于监视、控制、显示或记录的设备(包括任何测试仪器)的校准状况
33、(见4.4)9.2.2.49.2.2.5应证明设备和任何辅助项目的安装和运行状况与预期的一致。如适用，应设定保证灭菌因子的质量和组成成分在规范之内的安全贮存条件，并形成文件9.3操作鉴定9.3. 1在操作鉴定之前，应确认所有用于监视、控制、显示或记录设备(包括任何测试仪器)的校准状况(见4. 4 )9.3.2操作鉴定应证明已安装的设备能够在规定的允差内实施定义的工艺(见8. 10).9.4性能鉴定9.4. 1应设定产品进行灭菌的方式并形成文件，包括产品的方向9.4.2用作性能鉴定的产品包装应与常规灭菌产品的一致。9.4.3应生成数据证明已定义的物理和/或化学条件的获得在规定的极限内并贯穿整个灭
34、菌装载。应设定发生在常规用于监控灭菌工艺的地方和发生在整个灭菌装载之间的条件之间的关系。以上关系通过整个灭菌装载中规定的条件在预设位置下的获得来设定。9.4.4微生物性能鉴定研究应包含灭菌因子在设定条件下的实施，以压缩相对于灭菌工艺的处理范围。推断这些减少处理的结果可以预测在灭菌工艺的应用中可满足灭菌的规定要求。附录B、附录C或附录D特性的工艺定义的方法也可应用于微生物性能鉴定研究。9.4.5微生物性能鉴定期间采用的生物指示物应符合8.4a9.4.6如果灭菌测试施加于符合9.4.4的产品上，这样的测试应该按照GB/T 19973.2进行。9.4.7如果化学指示物被用于性能鉴定，它们应符合8.4
35、,9.4.8在一定的极限内，性能鉴定应包括一系列最少三次连续将产品暴露于灭菌工艺，以证明工艺的可再现性。应审查性能鉴定期间任何超出指定极限的暴露，并应在开始新系列的暴露前决定和制定纠正措施。如果试验的故障是由与经确认的工艺无效性无关的因素引起的，此试验可记录为与工艺性能无关而不必再进行三次连续的成功运行。例:故障的类型包括，但不限于:供电故障、无法进行维修或外部监控设备的故障。9.4.9暴露于工艺参数上限之后的工艺残余水平应被证明在指定的健康基础风险评估的规定极限以下(见8.7)9.4. 10应证明产品在工艺参数的上限，应用了一定的工艺后符合规定的安全、质量和性能要求。9.5确认的审查和批准9
36、.5. 1此行为的目的是对确认的数据进行审查和形成文件，以确认灭菌工艺合格并批准工艺规范。9.5.2在安装鉴定、操作鉴定和性能鉴定时收集或产生的信息应形成文件并检查是否合格(亦见4. 1和4.2)。检查的结果应形成文件。9.5.3应确认完整的过程说明，包括工艺参数和它们的允差。此工艺规范也应包括一个指定的用于特殊灭菌装载的单独灭菌工艺的一致条件。常规监控和控制常规监控和控制的目的是说明已确认的和规定的灭菌工艺已经在产品上实施应通过测量或在必要时通过生物指示物或化学指示物作为补充来证明灭菌工艺是在定义的允差10101侧8 GB/T 19974-2005/ISO 14937:2000内实施的(见9
37、.4.3)010.3应记录数据以证明工艺参数的获得。10.4所有的记录均应按4. 3. 4保留。10.5如果在常规监控中使用了生物指示物，它们应符合8. 3a)和b),10.6如果在常规监控中使用了化学指示物，它们应符合GB 18282. 1中适用于加工的任何接续部分。11灭菌后产品放行11. 1条件。11.2应定义和执行灭菌后产品放行的文件化步骤，此步骤应定义指定的灭菌工艺条件符合规范的若生物指示物或化学指示物用于监控灭菌工艺(见10. 5和10.6)，这些指示物暴露的结果应包含在灭菌后产品放行的条件之内。11.3如果不满足11. 1中规定的条件，产品应被视为不符合条件并应按文件化步骤处理(
38、见4.3)0保持工艺效果总则应证明确保灭菌产品条件的系统的持续效果(见7. 3 )。例如，应包括产品生物负载效果的常12121121规监控和/或清洁工艺效果。12. 1.2应根据4.4定期对用于控制和监控灭菌工艺的设备的准确性和可靠性进行检验。12.2设备的维修12.2. 1预防性维修应根据文件化的步骤计划和进行。应规定每个计划的维修任务及开展这些计划频度的步骤并形成文件。12.2.2除非所有指定的维修任务都已很圆满地完成并已做记录，否则设备不能用于加工产品。12.2.3应保留维修记录。12.2.4应由指定的人员定期审查维修计划，维修步骤和维修记录，审查结果应形成文件12. 3重新鉴定12.3
39、. 1灭菌工艺的重新鉴定应通过规定的设备在定义的间断下进行。12.3.2重新鉴定报告应按4. 3. 3进行保留并形成文件12.3.3重新鉴定的数据应按符合文件化步骤规定的条件进行审查。应保留审查重新鉴定的数据和未满足规定的合格条件时的纠偏措施记录(见4. 3.3和4.3.4)012.4变化的评估如果设备、产品、包装或灭菌产品的外观发生了变化，或灭菌因子和/或它的外观有改变，必须对灭菌工艺效果的影响做评估。应确定必须的鉴定范围，评估的结果，包括做出决定的基本原理都应形成文件。在决定进行安装鉴定、操作鉴定和性能鉴定的范围时，要考虑到变化的大小。 GB/T 19974-2005/ISO 14937;
40、2000附录A(规范性附录)选择证明微生物杀灭效果的微生物时需考虑的因素A.1总则本附录介绍了选择用于证明灭菌因子微生物杀灭力时考虑的因素。表A.1列举了可能包括在这些研究中的微生物的例子。对于新的灭菌工艺，表A. I并不完全，不应认为表A. 1中列举的微生物具有最高的抗性。A.2数据无论在工艺特点研究时细菌的芽抱是否可以作为高抗性的代表性例子而被采用，应设定在说明微生物杀灭力时获得的数据。A.3微生物的选择选择用于证明灭菌因子对微生物杀灭力的微生物种类时，以下所有因素都应考虑:a)已知的对灭菌因子的高抗性或通过科学文献或对灭菌因子作用模式的认识及对高抗性的预测;b)已知特征显著的微生物对灭菌
41、工艺的抗性;c)需氧性和厌氧性的革兰阴性细菌的芽抱、分枝杆菌、包括抱子形式的真菌和酵母、寄生虫和病毒种类的代表;d)可能会代表产品材料构造结果的种类或产品的生产环境;e)用于加工的典型产品上的生物负载预计培养期间可分离微生物的种类。注1:从A. 3b中获取的信息是提供与其他灭菌工艺的比较和保证特征显著微生物被包括在研究中注2:病毒和寄生虫的灭活见A. 30口在用于包含动物源材料的工艺中和医疗保健机构中再灭菌医疗器械中是必须特别加以考虑的因素(见EN7 244-3) o注3在考虑A. 3e)中的信息时，应注意从产品中分离出来的微生物可通过再培养发生变化。表A.，潜在试验微生物的例子细菌芽袍枯草杆
42、菌黑色变种芽抱、嗜热脂肪杆菌芽抱、产抱梭状杆菌芽抱细菌繁殖体葡萄球菌、沙门菌、假单胞菌真菌毛癣菌、念珠菌分枝杆菌分枝杆菌无脂膜病毒(亲水病毒)甲型肝炎病毒、小DNA病毒、脊髓灰质病毒工型有脂膜病毒(亲脂病毒)单纯疙疹病毒寄生虫隐球菌泡子注1:本表不应作为必须评估所有微生物一览表。本表对特别的灭菌工艺并不包括所有要素，仅供参考。注2:病毒培养可以使用任何适合的可溯源及知道传代数的限值 GB/T 19974-2005/ISO 1493712000方法附录B(规范性附录)以自然状态下徽生物的数t灭活为墓础的工艺定义Bl总则GB 18280-2000附录B的方法1和方法2是基于自然状态下微生物灭活数量
43、的工艺定义的例子此方法被称为“基于生物负载的手段”。B.2抽样选取用于工艺定义研究的样品应为常规产品的代表。B. 3步骤将产品暴露于预期灭菌工艺的预设增量的灭菌因子。确定要求的增量的精度和准确度，并控制和监控灭菌因子的递送以满足一定的极限。在灭菌因子暴露后，根据GB/T 19973.2对产品单独地进行灭菌试验。利用显示产品数量在无菌试验无增长和灭菌因子暴露的程度之间的认识定义灭菌工艺。B.4跟踪调查确认在特定的间隔使用常规产品中代表产品的灭菌工艺的是保持适当的。 GB/T 19974-2005八SO 14937:2000附录C(规范性附录)方法2基于参考微生物灭活和未灭菌产品上生物负载知识的工
44、艺定义C.1总则此方法被称作“生物指示物/生物负载联合法”。可在GB/T 19972中找到此方法的指南。C.2步骤确定产品内部最难完成灭菌的位置。通过以下任一种方法创造一个由已知数量已知对灭菌因子的抗性的微生物组成的灭菌工艺的挑战:a)将生物指示物放在产品内最难完成灭菌条件的位置，b)使用参考微生物在产品内最难完成灭菌条件的位置。如果产品以这种方法接种，可被视为生物指示物按8.3要求已被包装、接种的产品满足GB 18281的要求按照产品以常规生产并在灭菌负载内接种的方式包装监测器材并按上面所列的方式设定。在选择比常规采用的条件达到较低杀灭力的条件下暴露灭菌装载到灭菌因子从而不会杀灭所有的参考微
45、生物。通过直接计数或通过一最可能数方法估计来确定存活的微生物数量。计算参考微生物的灭活率。根据对生物负载的认识(依据7.4设立)和参考微生物的灭活率，确定要达到指定灭菌要求的处理范围。 GB/T 19974-2005/ISO 1493712000方法附录D(规范性附录)基于参考微生物灭活的保守工艺定义D，1总则工艺定义的方法极广泛地被用在特别是医疗保健企业再加工的产品中。鉴定再加工产品的灭菌工艺应使用异于原始产品采用的方法，因为灭菌工艺的灭菌监测器材难以定义，并且类似清洁这样的预处理的确认和控制也是困难的。因此，在这些情形下采用的灭菌工艺常常是保守的，并会采用一种可能超过无菌性规定要求的处理方
46、法。这种方法被称为“过杀法”。此种方法的指南见GB/T 19972D.2工艺D. 2. 1确定产品内最难达到灭菌条件的位置。用下列的任一方法设定包含已知数量，对灭菌因子具有指定抗性的微生物灭菌工艺的监测器材:a)将生物指示物放置于产品内灭菌条件最难达到的地方;b)用参考微生物接种于产品内灭菌条件最难达到的地方。如果产品以这种方式被接种，它可以被视作生物指示物。8.3要求此包装、接种产品符合GB 18281的要求。包装灭菌监测器材按以上所列的设定，与在灭菌装载内常规生产和接种的产品方法相同。D. 2.2在设定来实现缩减的等级处理的条件下将灭菌装载暴露于灭菌因子。D.2.3辨认灭活10微生物的处理
47、范围。注:通过存活微生物为106的首次灭菌监测器材，处理的范围可以保守地认为处理后无存活的微生物。D. 2.4在此后最少两种场合重复暴露于D.2.3规定的处理水平。D. 2.5如果10微生物被灭活证明在D.2.4之后，通过10-s或更少的存活微生物的预计概率外推，考虑到灭菌因子灭活动力的性质和生物指示物上微生物的量和抗性，确定灭菌工艺处理的范围。此方法最适于证明线性灭活动力的灭菌工艺。在这种情况下，处理的范围可以保守地定义为D.2.4中采用的2倍。对不能证明线性灭活动力学的灭菌工艺，应设立灭活动力学本质以获得外推法中采用的关系。注:可从5. 36)获得灭活动力学的知识，并可以通过产品的影响来更
48、改。 GB/T 19974-2005/ISO 14937:2000附录E(资料性附录)本标准的应用指南E.1总则本附录提供的指南并非作为一个评价与本标准是否一致的清单。本附录是通过提供说明和设定与指定要求一致的方法来帮助获得一个共同的理解和对本标准的实施。它突出了重要的方面和提供了例子。不同于指南中提供的方法，如果它们的性能设定了与本标准的一致性，也可以被采用。E. 2质f体IF要素E. 2. 1责任的分配E. 2. 1. 1总则灭菌工艺的研制、确认和常规控制都有可能牵涉到许多独立的部门，每个部门都会对某一个要素负有责任。本标准并未要求指定的部门执行特定的要素。但要求承担某些责任的部门是指定的
49、并且对指定的责任形成文件。对责任的文件化定义应是指定部门的质量体系以内的，并且来源于部分的契约关系。表E. 1说明了本标准的要素，并且为了说明，对有可能负责确定活动的各部门命名。应注意:a)因为设计和测试的程序可能部分重复，所列的要素可能不是连续的;b)对要素的责任因情况的不同而异。要求负责定义要素的组织将这些要素分配给经适当培训并符合资格的人员(见E.2.2).为了说明可能责任的不同分配，分成三个样品部分，这些部分并不是无所不包的。E. 2. 1. 2医疗保健机构在本部分，灭菌工艺的使用者是医疗保健机构。相关的三方应符合本标准:医疗保健机构、灭菌器制造商和医疗器械制造商。责任的分配及承担这些责任的方法可能会如下:a)质量体系每一方都有它自己的质量体系，每一方的责任限度都在正式合同中有规定。b)灭菌因子的特性医疗保健机构同意从灭菌器制造商处购买灭菌系统的合同。此灭菌器制造商对灭菌因子的特性负有责任，并且他应有综合性资料的文件。医疗保健机构有获得这些资料的途径，并在决定购买前已经阅读
