1、ICS 11. 040.01 C 30 道国中华人民主t、和国国家标准G/T 16886. 11-2011 /ISO 10993-11 : 2006 代替GB/T16886. 11-1997 医疗器械生物学评价第11部分:全身毒性试验iological evaluation of medical devices-Part 11 : Tests for systemic toxicity (ISO 10993-11:2006 ,IDT) 2011-12-30发布数码防伪中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局中国国家标准化管理委员会2012-05-01实施发布GB/T 16886.11-2011月
2、SO10993-11:2006 目次前言.m 引言.v 1 范围-2 规范性引用文件.3 术语和定义4 基本考虑.2 5 急性全身毒性.6 6 重复接触全身毒性(亚急性、亚慢性和慢性全身毒性). . . . . 9 附录A(资料性附录)接触途径.13 附录B(资料性附录)剂量体积附录c(资料性附录)常见临床症状与观察项目.16 附录D(资料性附录)建议的血液学、临床生化和尿液测定法.17 附录E(资料性附录)建议进行组织病理学评价的器官.19 附录F(资料性附录)材料介导热原信息.21 参考文献.22 I GB/T 16886.11-20门/ISO10993-11:2006 前言GB/T 16
3、886(医疗器械生物学评价)，由下列部分组成:一一第1部分z风险管理过程中的评价与试验;一一第2部分:动物福利要求;一一第3部分z遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验;一一-第4部分z与血液相互作用试验选择;第5部分z体外细胞毒性试验;第6部分z植入后局部反应试验;一一第7部分:环氧乙烧灭菌残留量;第9部分z潜在降解产物定性与定量构架z一一第10部分:剌激与迟发型超敏反应试验;一一第11部分z全身毒性试验;一第12部分:样品制备与参照样品5一一第13部分:聚合物降解产物定性与定量;一一第14部分:陶瓷降解产物定性与定量;第15部分z金属与合金降解产物定性与定量;一一第16部分z降解产物与可溶出物毒代
4、动力学研究设计;一一第17部分:可溶出物允许限量确立方法;一一第18部分:材料化学表征;一一第19部分:材料物理化学、形态学和表面特性表征;一一第20部分z医疗器械免疫毒理学试验原则和方法。本部分为GB/T16886的第11部分。本部分按照GB/T1. 1-2009给出的规则起草。本部分代替GB/T16886. 11-1997 (医疗器械生物学评价第11部分z全身毒性试验)，与GB/T 16886.11-1997相比，主要技术变化如下z一一修改并补充完善了术语和定义;取消了试验样品的要求和建议;取消了医疗器械浸提方法;一一增加了全身毒性试验的基本考虑;全面修改了急性全身毒性试验和重复接触全身毒
5、性(亚急性、亚慢性和慢性全身毒性)试验，给出了总则、试验设计、评价指标和最终报告的要求;一一增加了附录A、附录B、附录C、附录D、附录E和附录F等资料性附录，给出了全身毒性试验接触途径、剂量体积、常见临床症状和观察项目、血液学、临床生化和尿液测定法、组织病理学评价的器宫、材料介导热原等信息。本部分使用翻译法等同采用ISO10993-11: 2006(医疗器械生物学评价第11部分:全身毒性试验。与本部分中规范性引用的国际文件有一致性对应关系的我国文件如下:GB/T 16886.1 2011 医疗器械生物学评价第1部分z评价与试验(lSO10993-1 :2009 ,IDT) GB/T 16886
6、.2 -2011 医疗器械生物学评价第2部分z动物福利要求(lSO10993-2: 2006 , IDT) GB/T 16886.12-2005 医疗器械生物学评价第12部分:样品制备与参照样品(lSO10993-12: E GB/T 16886.11-2011月SO10993-11 :2006 2002 ,IDT) N 本部分由国家食品药品监督管理局提出。本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC248)归口。本部分起草单位z国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心。本部分主要起草人z由少华、黄经春、孙立魁、王昕、王科错、刘成虎。本部分于1997年3月首次发布。G
7、B/T 16886.11-2011月SO10993-11: 2006 引全身毒性是医疗器械使用中的一种潜在的不良作用，可由于器械或材料可沥滤物的吸收、分布和代谢到达不与之直接接触的人体部位而产生一般毒性作用以及器官和器官全身作用。GB/T16886的本部分涉及一般全身毒性评价，不包括特异性靶器官或器官全身毒性，虽然毒性物质的全身性吸收和分布作用可导致这些作用。由于医疗器械及其材料和应用范围种类繁多，本部分未进行详细说明。在设计全身毒性试验时要考虑到具体的方法学，适当的研究设计必须与器械材料的特性及其预期临床应用相适应。本部分还包括遵守良好实验室质量管理规范和试验报告等方面内容。某些全身毒性试验
8、(如长期植人或皮肤毒性研究)可设计用于研究全身作用，以及局部毒性作用、致癌性或生殖毒性作用，本部分仅侧重于说明此类研究的全身作用方面。GB/T16886. 3、GB/T16886. 6、GB/T 16886. 10和GB/T16886.20给出了其他毒理学终点的试验。致热性(见附录F)是一种其他类型的全身作用，一直以来包括在本部分中，但正考虑将其放在另外独立的标准中规定。总之，毒理学是一门发展中的科学，任何单项试验结果都不宜作为推断某种器械预期应用是否安全的唯一依据。V GB/T 16886.11-2011月SO10993-11: 2006 医疗器械生物学评价第11部分:全身毒性试验1 范围G
9、BjT 16886的本部分规定了评价医疗器械材料导致潜在不良全身反应时的要求，并给出了试验步骤指南。2 规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。ISO 10993-1 医疗器械生物学评价第1部分z风险管理过程中的评价与试验(Biologicalevalua tion of medical devices-Part 1: Evaluation and testing within a risk management process) ISO 10993-2 医疗器械生
10、物学评价第2部分z动物福利要求(Biologicalevaluation of medical devices-Part 2 : Animal welfare requirements) ISO 10993-12 医疗器械生物学评价第12部分z样品制备与参照样品(Biologicalevaluation of medical devices-Part 12: Sample preparation and reference materials) 3 术语和定义3. 1 3.2 3.3 3.4 3.5 ISO 10993-1界定的以及下列术语和定义适用于本文件。剂量dose/ dosage 每单
11、位体重或表面积给予的试验样品的量(如质量、体积)。剂量效应dose-effect 个体或群体研究对象中，剂量与特定生物学反应程度之间的关系。剂量反应dose-response 剂量与接触相关作用范围之间的关系。注:剂量反应关系有两种类型，第一种是个体对剂量范围的反应，第二种是群体研究对象剂量范围反应的分布。可沥滤物leachable substance 水或其他与器械使用相关的液体作用于器械或材料后迁移出的化学物。注2可沥滤物包括添加剂、灭菌残留物、加工残留物、降解产物、溶剂、增塑剂、润滑剂、催化剂、稳定剂、抗氧化剂、染色剂、填料及单体。眼度试验Iimit test 采用一种适宜的试验样品剂量
12、进行的单剂量组试验，以判定是否存在毒性危害。1 G/T 16886.11-2011月SO10993-11:2006 3.6 3. 7 3.8 3.9 全身毒性町stemictoxicity 非限定于机体与器械接触部位不良作用的毒性。注2全身毒性是指毒性物质在进入机体至远端部位的吸收与分布中产生的有害作用。急性全身毒性acute systemic toxicity 在24h内一次、多次或持续接触试验样品后在任何时间发生的不良作用。亚急性全身毒性subacute systemic toxicity 在24h28 d内多次或持续接触试验样品后发生的不良作用。注:由于该术语在语义上不确切，在该限定时间
13、周期内发生的不良作用也可称为短期重复性接触全身毒性研究。国际规范性导则大多选择14d-28 d的时间周期，并考虑合理的方法。亚急性静脉研究一般规定接触时间24 h，但24h。对多部位注射宜明确描述其位置并进行论证。A.7 腹腔经腹腔途径的全身毒性试验适用于液路器械，或腹腔接触环境导致化学物溶出的器械，也适用于不宜经静脉途径的浸提液，如非极性油浸提液以及含有微粒的浸提液。腹腔途径优于试验样品过滤后静脉注射。试验样品一般直接进入腹腔，计算剂量频率宜考虑经该途径接触的试验样品主要通过门静脉循环吸收，因此必须经肝脏到达全身循环。需注意不要注射到胃或肠腔内。13 GB/T 16886.11-2011月S
14、O10993-11:2006 A.8 静脉经静脉途径的全身毒性试验适用于直接或间接液路器械，或血液接触环境导致化学物溶出的器械。试验样品一般直接进入血管系统，如试验样品含有微粒，可采用腹腔途径或考虑样品过滤。附录B中列出了用于静脉试验的推荐剂量体积和注射次数，以及最常用的实验室动物种属。需注意最大限度降低试验样品注射于血管外的可能性，如注射过程注5min，宜考虑采用双翼针或静脉留置针。A.9经口经口途径的全身毒性试验适用于直接或间接接触口腔蒙古膜的器械，或其他肠道应用的产品。试验样品一般通过灌胃法接触。实验动物在接触试验样品之前通常禁食，禁食期可从数小时至过夜，动物在短期内有较高的代谢率。禁食
15、期后称量动物体重，然后根据体重给予单次剂量的试验样品。灌胃后过3h4h再技给饲料。如在一段时间内分次灌胃，则需要根据时间长短给动物提供饲料和水。A.10 皮下经皮下途径的全身毒性试验适用于皮下接触环境导致化学物溶出的器械。试验样品一般通过注射或植人直接进入皮下部位。对多部位注射宜明确描述其位置并进行论证。14 B.1 总则附录B(资料性附录)剂量体积GB/T 16886.11-2011月SO10993-11: 2006 人道主义动物试验原则要求应采取合理措施最大限度降低或消除任何不良生理或病理作用。表B.l中列出的剂量体积值为文献中报告的最大限值，这些剂量值不宜作为本部分的推荐值，但研究人员可
16、在考虑诸如体重/表面积、接触速率、试验样品物理化学与生物学特性以及动物品系等因素时采用上限值，在考虑到这些调整因素的情况下尽量降低剂量体积。表B.1试验样晶接触最大剂量体积动物种属皮下肌内腹腔经口静脉mL/kg mL/kg mL/kg mL/kg mL/kg 大鼠20 1 20 50 40 小鼠50 2 50 50 50 家兔10 1 20 20 10 犬2 1 20 20 10 猴5 1 20 15 10 注:国家法规可能替代所列出的最大体积。嗜齿动物肌内注射时一般推荐每一注射点不超过0.1mL(小鼠)和0.2 mL(大鼠。B.2 剂量体积参考文献见参考文献第2部分lOJ15J。15 G/T
17、 16886.11-2011月SO10993-11:2006 附录C(资料性附录)常见临床症状与观察项目表C.1常见临床症状与观察项目临床观察观察症状涉及的系统呼吸呼吸困难(腹式呼吸、气喘)、呼吸暂停、紫钳、中枢神经系统(CNS)、肺、心脏呼吸急促、鼻流液肌肉运动嗜睡减轻或加重、扶正缺失、感觉缺乏、全身僵CNS、躯体肌肉、感觉、神经肌肉、自主性硬、共济失调、异常运动、俯卧、震颤、肌束抽搞痊孪阵孪、强直、强直性阵李、昏厥、角弓反张CNS、神经肌肉、自主性、呼吸反射角膜、翻正、牵张、对光、惊跳反射CNS、感觉、自主性、神经肌肉眼症状流泪、瞠孔缩小/散大、眼球突出、上险下垂、混自主性、刺激性浊、虹膜
18、炎、结膜炎、血泪症、瞬膜松弛心血管症状心动过缓、心动过速、心律不齐、血管舒张、血CNS、自主性、心脏、肺管收缩流涎过多自主性立毛被毛粗糙自主性痛觉丧失反应降低CNS、感觉肌肉状态张力减退、张力亢进自主性胃肠软便、腹泻、呕吐、多尿、鼻液溢CNS、自主性、感觉、胃肠运动性、肾皮肤水肿、红斑组织损害、刺激性16 GB/T 16886.11-2011月SO10993-11 : 2006 附录D(资料性附录)建议的血渡学、临床生化和尿液测定法D.1 血液学一一凝血(PT、APTT)一一血红蛋白浓度一一红细胞压积一一血小板计数红细胞计数一一白细胞计数一一白细胞分类D.2 临床生化白蛋白碱性磷酸酶(ALP)
19、丙氨酸氨基转移酶(ALT)天门冬氨酸氨基转移酶(AST)一钙一一氯化物一一胆固醇一一肌厨一一谷氨酷转肤酶(GGT)葡萄糖元机磷饵一一铀一一总胆红素总蛋白甘油三醋一一尿素氮其他酶类，科学上适宜时一一可考虑将总免疫球蛋白水平作为评价免疫毒腔的指标D.3 尿波分析(定时采集，如16h-24 h) 一一外观一一胆红素-一葡萄糖17 G/T 16886.11-2011月SO10993-11:2006 一一酣体一一隐血一一蛋白一一沉渣一一比重或渗透压一一体积-一一如怀疑试验样品导致特异性器官毒性时，进行其他适宜的科学试验(通常采集的样品要求冷藏)18 GB/T 16886.11-2011/ISO 1099
20、3-11 :2006 附录E(资料性附录)建议进行组织病理学评价的器官一-肾上腺.1)一一全部大体损害(包括试验部位)一一主动脉一一骨髓(股骨、肋骨或胸骨)一一脑.(有代表性部分，包括大脑、小脑和脑桥)一一盲肠一一-结肠十二指肠一一附辜骨一一食管一一-眼一一胆囊(如有)一一心脏铃一一回肠一-空肠一一肾一一肝一-肺和支气管(经充气并浸入固定剂内保存)一一淋巴结接触局部位置和远端全身作用的淋巴结一乳腺(雌性)肌肉(骨髓鼻甲骨(用于吸入试验)一一神经(坐骨神经或腔骨神经，最好贴近肌肉)一一-卵巢善一-膜腺一一甲状旁腺脑垂体一一前列腺一一直肠一一唾液腺一一精囊一一一皮肤一一脊髓脾1) 标星号(铃)的器
21、官/组织在进行组织病理学评价时宣称重，如有科学上的适宜性，其他器官也要称重。临床和其他发现可显示检查其他组织的必要性，而且宜根据已知的试验物质特性保存可能的靶器官。对照组和最高剂量组全部动物的保存器官和组织宜进行完整的组织病理学检查。如最高剂量组观察到相关接触改变，此类检查和必要的靶器官/组织、特异性器官/组织检查最好扩展至其他全部剂量组。19 G/T 16886.11-2011月5010993-11: 2006 一一胸骨一一-胃一一辜丸胸腺一一甲状腺-一-气管一一膀眈一一子宫幡(包括子宫颈和输卵管)一一阴道20 GB/T 16886.11-2011/ISO 10993-11 :2006 附录
22、F(资料性附录)材料介导热原信息致热性是某种化学制剂或其他能产生发热反应物质的一种特性，致热性反应可能是由材料介导、内毒素介导或其他物质所介导，比如革兰氏阳性细菌和真菌成分。本部分所涉及的是材料介导的致热性。对新型医疗器械没有必要都要进行体内致热性检验，但是材料如含有引起过热原反应的新化学成分或物质，则宜进行材料介导致热性评价。内毒素污染可能是致热反应的一个原因，不应与材料介导的致热反应相混淆。一一内毒素介导的致热性这种致热形式源自于革兰氏阴性细菌的生物活性内毒素，通常为医疗器械制造过程中的诱导发热的污染物，可采用特异性细菌内毒素试验(堂试剂法产测定器械内毒素含量来进行评价，不用进行家兔试验。
23、一一材料介导的致热性该类型致热性为非内毒素相关因素引起，下面列出的是已知非内毒素产生致热反应的物质:-一一内源性热原(如IL-l、IL-6、TNF、INF-y)一一前列腺素一一诱导剂(如多聚腺昔酸、多聚尿昔酸、多聚生物原酸和多聚核糖核昔酸)一一干扰体温调节中枢的物质(如LSD、可卡因、吗啡)一一氧化磷酸化解偶联剂(如4，6-二硝邻甲酣、二硝基盼、苦味酸一一苯基-秦基股和2-是基丁醒-荼胶(发热机制未知)一细菌外毒素(如TSST-l、SEA、SpeF、SpeC) 一一神经递质(如去甲肾上腺素、血清素)一-某些应用情况下的金属，如锦盐当前推荐采用家兔热原试验检验材料介导的致热性，可测定宽范围的致热
24、活性。兔热原试验方法见中华人民共和国药典、美国药典、欧洲药典和日本药局方。细菌内毒素试验不适合用于检验材料的致热性，目前正在发展非内毒素致热性检验的其他方法并在进行确认，此类方法将考虑替代兔热原试验。最近在研究开发的测定方法通过测定单核细胞/巨噬细胞释放的细胞因子来检测革兰氏阴性和阳性细菌及真菌成分相关致热性，这些方法尚未被认可用于测定材料介导的致热性。2) YY/T 0618-2007 细菌内毒素试验方法常规监控与跳批检验。21 GB/T 16886.11-2011月SO10993-11: 2006 参考文献通用文献lJ U. S. /EPA PB 86/108958 and 89/1240
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27、on of Medical Devices 9J HALLE, W. (2003) The Registry of Cytotoxicity: Toxicity testi昭incell cultures to predict ate toxicity (LD50) and to reduce animal testing , A TLA 31: 89-98 2 剂量体积文献10J HULL,R. M. Guideline limit volumes for dosing animals in the preclinical stage of safety evaluation, H uman
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