1、遇E3ICS 11. 100 C 30 和国国家标准共中华人民G/ T 16886 .17- 2005/ ISO 10993- 17 :2002 医疗器械生物学评价第17部分:可沥滤物允许限量的建立Biologcal evalu旦1100of mdical dev ices-Pa.t 17: Establishment of allowable limits for leachable s ubslances ( ISO 10993- 17: 2002 ,IDT) 施一实一-E AUaaEn立户OF.由下列部分组成:一一第1部分:评价与试验;一一第2部分:动物保护要求;一一第3部分:遗传毒性、
2、致癌性和生殖毒性试验;一一第4部分:与血液相互作用试验选择;一一第5部分:细胞毒性试验:体外法;一一第6部分:植入后局部反应试验;一一第7部分:环氧乙烧灭菌残留量;一一第8部分:生物学试验参照材料的选择与定量指南;一一第9部分:潜在降解产物的定性与定量框架;一一第10部分:剌激与致敬试验;一一第11部分=全身毒性试验;一一第12部分:样品制备与参照样品;一一第13部分:聚合物降解产物的定性与定母;一一第14部分:陶器降解产物的定性与定量;一一第15部分z金属与合金降解产物的定性与定量;一一第16部分:降解产物与可沥滤物毒性动力学研究设计;一一第17部分=可洒滤物允许限量的建立;一一第四部分:材
3、料化学定性。本部分为GB/T16886的第17部分。本部分的附录A、附录B、附录C和附录D都是资料性附录.本部分由国家食品药品监督管理局提出。本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会归口。本部分起草单位:国家食品药品监督管理局中检所医疗器械质E监督检验中心.本部分主要起草人:冯晓明、母瑞红、吴延斐。飞飞、1 .:.， mm GB/ T 16886.17一2005/ISO10993-17: 2002 寻|在确定医疗器械是否适用于其特定使用目的的过程中，包括要权衡所有确认出的风险与病人使用器械得到的临床受益。接触医疗器械中的可沥滤物便是这些所需考虑的风险之一。接触有害的可沥滤物所产生的风险，
4、应通过鉴别可沥捷、物、对有关风险进行定量和限定接触量在容许水平内来加以管理.GB/ T 16886的本部分提供了运用健康风险数据计算最大允许限量的方法。依据健康风险建立允许限量，健康风险可以是全身的或局部的，速发的或迟发的，其程皮范围是从轻微的局部不良反应到危害生命的风险。这些允许限茧被期望由毒理学家或其他具有理论知识和实践经验、能够根据医疗器械的科学数据和有关知识做出正确判断的人运用GB/T16886的本部分来得到。任何人都可使用这些得出的允许限量.不仅ISQ使用，任何标准制定团体、政府部门、管理机构或其他机构，都可以用这些得到的允许限量去优化加工或帮助选择材料，以保护病人的健康。当因与某种
5、可沥滤物接触而产生的风险不可接受时，GB/T6886本部分可用于对替代材料或过程进行评定。W 、 国. .- . . . L GB/ T 16886. 17-2005/ ISO 10993-17: 2002 医疗器械生物学评价第17部分:可沥滤物允许限量的建立1 范围GB/ T 16886的本部分规定了医疗器械可沥滤物允许限量的确定方法，其目的是获得标准的运用及未建立标准的限量的适当评估。本部分描述了一个系统过程，通过该过程，医疗器械中毒害物质产生的确定风险(risks)被量化。本部分不适用不与病人接触的器械(如体外诊断器械)。本部分不涉及不是来源于器械接触的某些化学物质，如食物、水、空气。2
6、 规范性引用文件下列文件中的条款通过GB/T16886的本部分的引用而成为本部分的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单不包括肋误的内容或修订版均不适用于本部分，然而，鼓励根据本部分达成协议剖各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本部分。GB/ T 16886. 1 医疗器械生物学评价第1部分:评价与试验(GB/T16886.1-2001 , idt IS0 10993-7 : 1997) 3 术语和定义3. 1 3.2 GB/ T 16886. 1确立的以及下列术语和定义适用于GB/T16886的本部分.允许限量allowable Iimit;
7、 AL 可前滤物通过接触医疗器械进入人体时，被认为每天可接受的最大剂量注:允许限量用病人在每一个相应接触周期的剂趾袋示，单位为每单位时间的质量，如:(mg/d).这些剂ii:表示医疗貌械在预期使用状况下可接受的风险.受益因子benefit factor; BF 表示在使用含有该可沥滤物的医疗器械时应考虑健康受益的数值3.3 3.4 3.5 3.6 多器械接触因子concomitant exposure factor; CEF 表示病人接触多个含有同种可沥洁、物的医疗器械时的数值注:该因子是用来调节TL和体质量下降的乘积.缺省值defal1lt 数据缺乏情况下，允许限岳计算中不确定度和其他因子所
8、使用的数值损害健康harm to heaJth 身体的伤害和/或危害健康健康受益heaIth benefit 维持或改善健康的可能性飞飞、(;llfT 16886.17-2005fISO 10993-17 :2.002. 3.7 健康危害h出Ilhloazard 报l害他廊的可能:*q，3.8 健康凤险ho.1lh risk 发生剑客饱眼的百l能性与危害1在怕的总称3.9 健康凤险分析h削Uhrisk :l :l1vsi. 利用确认健康危窑的奇效俏息资料到是估-3.10 可沥滤物Icachable 3. 12 3. 13 3. 14 3. 15 3. 16 tU1lt.l极与水或使用中每小刺可
9、沥修正因子多重接触|司-j山元剌激作用水平可淑i泌物对病人无可观察到不良反应水平no ob四n-.dadv.rs. .rr.cl 1.1: NOAEL .!:纸化剂、精色剂、充填:b确认接触的条件下，通过试验就观察发现某种物质没有引起1也能育在形态学、功能院、坐长发育l!t寿命中的可检测的不良变化的饭大浓Jlt或iilJ预.泣，把富蓝形态学.l;JJfJ性、生2主育成ilf俞中的变化可被确测出来.1.平隙州h;是不且反应.3. 17 z 生理药物动力学模型ployio)oically bascd ploarglncoklnc!(旦n，19dcllllg, 11且mo02l!I:;放IJ!j与选
10、择理Jh1l形成文件.选择适当不确定因宁的.J芭包恬人手l间的11:!外物草Ijr1切和l其他如下表述的不确定rL5. 4.2.2 不确定因子1(Ul, ) UF，表示人1*1)11的个体旅界z获取Tl(J时我Jl!l到l草人体个体举异(uF, ). 1t/L-r有评定人体差异的真实费生报人体对态性议声11反应中的个体变异性伸7iE无数据时，(.f型i居19)物对部性试拥l反峻的安全i于佑，养-1i.沿用的。为!省的小确定凶手.凶。t:接触病人绍中研究不民fI:JflI时.不确定阁子可大大降低拱，可能简冽1 如果人体差异被判定娃很小的，不确定回手佳选(j在近)1;如果人体差异被判;也为是:的.
11、J!不子选为中间数1t.特异俯国，越做不适宜作设TJ的基础同样，对异常!Jilit人榈喃弘iH;.人I.:.ll帅的树崎因子，确立不确泊|研制自关凹，和大IJ、与m也物种之间固有的经的.如果该物放在人袋足为1.应.tfH前做)翻-bCAn.如1且U敛树、非常olIJ lf到;增加裕笠.肉类性和大小m.考虑树精选如果可得到的相关ll仰自、也jj1:和1质息?有预甲明例可网乎应位必等于1.如果i!l:饨门的研究被别定J.I;设计运于使用目的年J汪阶(19吱现.选挠的III子成j:!U:i等于1.如果是巾(t1J1况，则!fol选择中间的l叶子。虫uJ，tH只有fJ仰的忽.tt貌似川1于5.4.3
12、修正因平的确定修正l虱子(.11)/布他用不确定囚子的乘.fn(Uf， Uf, Ur，)见武mw剪.该修芷因子Jll:确定11响I每一使用!i!.JiIJ rl;1 ilil -rl: l.ll触大多致箭况下.介于10和1000之俩的修t园子内能提供充分保证.有些悄况下.尤其是可得数缺乏或不远盒以袅袅好危害确认时修正因子可能商j:;10 000，某些听况可能有充分的人体数据就有、eiii够的终点去J届时.修汪眩|乎可小子10如1*仪有，:I: 5iI(必欲报HtJ于llIl-:r.长期j，似的Tl.修iF.1虱子可能大于10000.修正附于大-f10 00吨的任何俯况部我fJ月分析的不准现伯.
13、这lI:tJ.iiZ:oIt I且给H忽苦苦的附加lG8/ T 16886. 17-2005/ ISO 10993-17:2002 数据。生理药物动力学模型(PBPK)作为这些UF替代使用时，该模型可用于人类的个体差异(UF1)和进行种属间的推断CUF2)。使用PBPK模型能降低不确定性并得到一个不同的MF.5.5 致癌终点TI的设置5. 5. 1 致癌可沥洁、物TI确定的步骤可沥滤物的致癌性一且确定，致癌TI应与非致癌终点的TI值一起评价，以便确定TE计算中使用合适的持久接触Tlo对致癌的可沥滤物，证据加权测试的适当方法用于致癌TI的确定.证据)111权测试包括回答下列问题:一一该材料是否是
14、谴传奇致癌物?一一肿瘤类型是否是与人类相关?一一是否有生物倾向数据支持对人类的推断?一一流行病学信息是否支持与人类相关?5. 5.2 通过证据加权测试的内窑选项如果证据加权测试表明该材料是遗传毒致癌物以及癌症生物鉴别观察的肿癌类型与人类相关，并且生物倾向和/或流行病学支蜡与人类的相关性。应使用下列方法之一:a) 使用10-4显著风险水平的统计模式，根据量化风险评定程序来确定描症TI;注:如果使用多段的线性模式，则应考虑低亦l盘下可能的非线性关系以及因DNA修复机制存在和其他体内生理平衡过程的生物学限度。b) 不确定癌症的Tl，尽可能合理地减少病人的实际接触并利用风险管理程序加强癌症风险的管理。
15、注:详见ISO4971 . 5. 5. 3 证据加权测试失败或者不可靠时的程序如果证据加权测试失败，则应使用修正因子的方法。如果证据加权测试不可掠，应使用修正因子和西化风险评估的方法来确定癌症TI。使用修正因子方法肘，应按5.3描述的方法研究肿瘤反应。无论何时，应尽可能使用生理药物动力学模型(PBPK)评价源自该靶器官的剂量而不是应用剂量，同样，风险计算也使用该剂盘而不是应用剂量。5.6 可耐受接触水平(TCL)的建立5. 6. 1 总则剌激数据的评审为决定是否需要考虑剌激，和必要时建立无剌激作用水平(NIL)提供了必需的信息资料.一且决定要获取一个NIL，就要使用修正因子的方法以便获得可耐受
16、接触水平。可以预料，只有某些可沥滤物才需要各TCL。即便是需要时，也可能只是对某些器械的某些应用才需要。使用TCL要与该情况下的允许限盐双重约束。进一步说，预防剌激非常严格情况下，全身毒性的允许限量是不必要的。这种方法不是针对过敏接触皮炎或局部作用(不包括解剖或药理动力学的独立器官，如:大脑、眼的刺激作用)获得TCL值。5.6. 2 TCL计算的接触考虑任何通过与人体组织直接接触(如接触皮肤、眼、粘膜或进人皮表能产生剌激作用以及从指定器械使用样品表面缺口产生的可沥滤物可能都需要可耐受接触水平CTCL)。病人群体组应予以考虑.对于多次组织接触应用可能需要可耐受接触水平(TCL)。例如一种材料在给
17、定的浓度下单一应用没有剌激作用，但重复使用时可能有剌激作用。5.6. 3 剌激终点的TCL设置5. 6. 3. 1 总则对每一个相关接触组织，都应根据无剌激作用水平(NIL)，最小剌激作用水平(MIU或其他相似的8 之GB/T 16886. 17-2005/ ISO 10993- 17 :2002 水平计算一个TCL。每一个TCL计算时应考虑从多种接触到没有剌激作用的浓度的剌激程度，只要有这些数据存在。应使用更改因子的方法计算TCL。这种方法要与根据专业判断所确定的不确定因子的使用相结合，以便给出对剌激的可接受的安全裕度。使用修正因子方法的计算公式如下单位为毫克每平方厘米Cmg/cm2)J:式
18、中:TCL= NIL或MILMF-rCL A MFTCl.一一修正因子(UF. UFs UFs) ; NIL-无剌激作用水平CNIL)，单位为毫克(mg); MIL-最小剌激作用水平CMIL)，单位为毫克Cmg); A一一人体接触表面积，单位为平方厘米Ccm2)。.C 3 ) 应根据特定用户人群的最广泛分布来建立剌激限量。如果预期不是一般使用，就要使用器械预期应用的人群。5.6.3. 2 不确定因子的确定用于确定剌激生物风险的方法与使用全身毒性的方法不同，其主要差异就是不确定性的程度。一般来讲，若一个合适的测试模型中不产生剌激，则在人体使用中也不产生剌激，因此，多个不确定因子和大的安全裕度的使
19、用受到限制。尽管如此，不确定因子的选择应包含几种考虑:一一不确定因子4(UF.) UF说明人体闰个体差异，推导TCL时应考虑UF.。最好有评价人体差异的真实数据。如果表征人体间对剌激可沥滤物反应的个体差异的实验数据缺乏时，应使用3lO之间的不确定因子。一一不确定因5(UFs)UFs表示非人物种获取的数据向人类的推断，UFs应考虑非人物种与人类的固有差异。最好有人和试验物种间的关系的数据和知识，如果缺乏，则物种间差异的小确定因子(UFs)应使用3。一一不确定因子们UFUFs表示实验数据的质量和相关性，用MIL代替NIL时，可能需要3或更大的U凡。同样，如果结论出自设计或实施不足的研究或者相关数据
20、量有限时，UFs应小于3。因此，数据的相关性和质量都较差时，UFs可为9或更大。5.6.3. 3 TCL修正因子的确定应按公式(3)给出的修正因子的乘积(UF， UFs UFs)计算TCL修正因子(MFTCL)。这个修正因子应作为TCL的基础。大多数情况，30或更小的修正因子应是足够了;但如果没有建立无剌激水平或得到的数据贫乏或不适宜时，修正因子可能较大。5. 7 混合物的危险评定GB/T 16886的本部分用于获得医疗器械上释放的一种可切滤物的允许限量。然而病人在一个时间很少接触单一残留物。大多数都是同时接触医疗器械释放的多种化合物。这种同时接触多种化合物可能增加或降低任一给定被研究物质的毒
21、性。然而医疗器械释放化合物的速度低于这些化合物各自的TI值时，混合成分中发生的增强作用的可能性不大。附录B给出混合物的风险评定方法。6 可耐受接触CTE)的计算、6. 1 总则许多医疗器械的使用都可产生二种给定可沥滤物的接触。一旦得到了一种可沥滤物的Tl，有必要、.调整合适的TI以确定接触量将是可耐受的，这就要考虑器械的使用方式和接触来源于其他医疗器械(;/1 16886.17-2005月5010993-17，2002的该可Wj物的I可能性。1在评价下列因索以确定遥宜的中质赏和f1t来确定可耐受接触CTE)的/O.用因子CUTF), n) 接触然板的特ln罪!中sb) 接触群体的主要本质宙hd
22、 器械预j1使用模式:d) 病人从多种医疗器械接触同-可WJllH阳的可能性arCl.不能逃行戚朋淌。l在是因为局部作用j且桥不是随着你扭(J Jlil用而J自力n或降低.当剌激作用作为设饿允许限母的一个刚放时.TCL才会被剧作这些残凶物!H化合物的可耐受接触应用Hf.丁CL3i 被作为相互销合的TI二，在不允骂纠附附带际比哉L就变为TE.1.目单位为洛阳N狱，囚为不可战雯的剌激即彼J一天医t点尽nf钱达:(4)二者相;呆得.6.3.2 多器械m触因;t来扇子多个Jt械仪!HJ介于O.2-l. 0之ll!.按以下a ) 将应HlI到子未知.CF:F=O.2，如l弟选定-，(!.一的TI代表接触
23、类个Tl被用于给定锻边时并JHf乍该桦锹浅;即锁炎另IJ:!ll用于计算TE，的指械.要有:flJlIJ H切;预期用畅的数搬来H.应用因子的U货。比例援m因子(PEF) . ( 1 ) h) 如果i!11t;阪疗器械(g!J主r-销售饿的5%或一个惊疗税l芋有多于5个-1m械)ff.J占该可j阳能物，则用下而其中之一计算t10 ) 式(5)治tH丁TI与体质量的司是1月除以一个领序中医疗苦苦械杯放可I眉目!fjI)(1坦总最2吁吁二叫。CEF=一.1 1 UII;( 式中sTI-可耐受拟入最.Jt贪生1毫觉得千克天mg/(kgd) , 附队-1丰硕放，千克;.( 5 ) GB/T 16886
24、.17-2005/ISO 10993-17 , 2002 叫一一一个医疗过程巾将放ftJj ll!貌的总Iit.单位为送到每天(mg!d). 2) 式(6)纷tl:lTTI与本质1世的乘织除以预lJ-个人终生峻局直所有&b.且的时棚，悲物的平均日倏触f量CEf = Tl. m , .( 6 ) 币2 到;中=Tl-可耐=l!a人堡，单位为法J每千克夭lIIg(kgd); ，;中.阳-体质EE.单位为下先(kgl;附I!r.一一终生样放的可沥泌钧的1吕3) J!(tf1 O. 2. g 】由:(!少世j刊个部械).CEF.lS:!.使用，单位为j比(mgl.晶3.3 _.个r抓不能时J)主事It
25、由况，为了j似，示.即PEF因子 li ty in i.rri，川、1:W:oC011 i ComOtt DCI、uatllS;i5 . pp. 208-213 (11) CONINE. D. , NAl: Li mitS For Coul.:unnants Setdn草H白.1.h-H，ecl RC$clue O凹lces.Q削，UI.YA :,.wrt.ur(p,: (川tJllPr.I:til.-， Rl;!guliUl aml t/te Lau:. l r;n. pp. ent or Healtl民e阳rtOn He.lth and知ci.lSubj出，. Dd rp, deLcr1t
26、山1m:itll()wilbJe d1liJy intak崎FII,t. .4ppl. . To.tel. . pp. 85.t-$ J 15叮JUDGE, M. R. (扎199币创) ￥Va旷川a削tioni川nr刊e凹筑叩p。剧1旧、H筑阳.01h、ll)川.01、叩a仙n叫k川川川川nL忡irr川川削州电忖训川川t川，d山二才血呻川刽川J1ccn汀川11咄毯胆U.C;，阳l飞9G/T 16886.17-2005/ISO 10993-17 :2002 20 Dermatitis 34 , pp. 115-11 7 16J LEWIS，丘，LYNCH, J. and NIKIFOROV,
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