1、G雪ICS 11. 100 C 30 )eYO 国家标准国不日11: /、中华人民16886.3-2008/ISO 10993-3: 2003 代替GB/T16886. 3- 1997 医疗器械生物学评价第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验T I/ B G271F r丑一寸牛夺d声卢卢他FJU口可卢叩才叫PF俨AUf各路-t叫一-fuvbua-z$i14Biological evaluation of medical devices一Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity (ISO
2、10993-3 : 2003, IDT) 2008-09-01实施2008-01-22发布发布中华人民共和国国家质量监督检验检痊总局中国国家标准化管理委员会GB/T 16886.3-2008/ISO 10993-3 :2003 目。吕GB/T 16886(医疗器械生物学评价由下列部分组成:第1部分:评价与试验;第2部分:动物保护要求;第3部分:遗传毒d性、致癌性和生殖毒性试验;一一第4部分:与血液相互作用试验选择;一一第5部分:体外细胞毒性试验;一一第6部分:植入后局部反应试验;一一第7部分:环氧乙烧灭菌残留量;第9部分:潜在降解产物的定性与定量框架;第10部分:剌激与迟发型超敏反应试验;第1
3、1部分:全身毒性试验;第12部分:样品制备与参照样品;一一第13部分:聚合物医疗器械降解产物的定性与定量;一一第14部分:陶瓷降解产物的定性与定量;第15部分:金属与合金降解产物的定性与定量;第16部分:降解产物和可溶出物的毒代动力学研究设计;第17部分:可沥滤物允许限量的建立;第18部分:材料化学表征。本部分为GB/T16886的第3部分。GB/T16886的本部分等同采用ISO10993-3: 2003(医疗器械生物学评价第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验。本部分与ISO10993-3:2003相比，仅做少量编辑性修改，在技术内容上与之完全相同。本部分代替GB/T16886. 3-1
4、997(医疗器械生物学评价第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验。本部分与GB/T16886.3-1997相比主要变化如下:一-第4章中修改补充了4.1总则。增加了4.2试验策略，给出了两种体外遗传毒性试验方案和体内试验方案。修改了样品制备和试验方法;第5章中修改了5.1总则。增加了5.2试验策略，给出了致癌性试验中应考虑的问题。修改了样品制备和试验方法;第6章中修改了6.1总则。增加了6.2试验策略，并修改了样品制备和试验方法;一一一增加了附录A、附录B和附录C。有关其他方面的生物试验将有其他部分的标准。本部分附录A、附录B和附录C均为资料性附录。本部分由国家食品药品监督管理局提出。本部分
5、由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会归口。本部分起草单位:国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心。本部分主要起草人:朱雪涛、由少华、王科错、王昕、黄经春。I G/T 16886.3-2008/ISO 10993-3 :2003 引医疗器械生物相容性评价通常以经验为基础，对人体安全性方面的关注是推动其发展的动力，诸如癌症或第二代畸形之类的严重和不可逆作用的风险尤其为公众所瞩目。在提供安全医疗器械的过程中，此类风险被最大程度地降至最低，有关诱变、致癌和生殖危害的评价是此类风险控制的基本组成部分。目前遗传毒性、致癌性或生殖毒性评价方面的试验方法并非都得到了很好的发展，而且在医疗器械测
6、试中的有效性也未能得到充分确认。由于在试验样品的尺寸和制备、对疾病过程的科学认识和试验确认方面存在较大争议，因此现有的方法具有局限性。例如，目前对固态致癌性的生物学意义知之甚少，期望随着科学和医疗技术的进步，将会改变对这些重要的毒性试验方法的认识和理解。在制定GB/T16886本部分时，所推荐的试验方法是广泛被接受的。根据这些推荐方法所限定的安全性评价的范围，科学合理地选择试验。当需要评价某一具体器械而选择试验时，应对预期的人体应用和器械与各种生物系统之间潜在的相互作用进行详细的评价，这在生殖和发育毒理学领域中尤为重要。GB/ T 16886本部分给出了用于检测特殊生物学危害的试验方法以及试验
7、的选择策略，在有些情况下有助于危害的识别。检验对于危害的识别并非总是必须的或有用的，但适当时，达到最大试验灵敏度还是非常重要的。GB/T16886本部分中所给出的试验大部分引自经济合作与发展组织(OECD)制定的化学物试验指南。研究结果的解释以及对人体健康造成的影响不在GB/T16886本部分的范围之内。由于可能出现多种结果以及影响结果的重要因素较多，如试验样品接触的程度、种属差异以及机械或物理方面的因素，因此应根据具体情况对结果进行风险评定。E GB/T 16886.3-2008/ISO 10993-3: 2003 医疗器械生物学评价第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验1 范围GB/ T
8、 16886的本部分规定了以下生物学方面的医疗器械危害识别策略和试验:遗传毒性，致癌性，和生殖和发育毒性。GB/T 16886的本部分适用于评价被认定有潜在遗传毒性、致癌性或生殖毒性的医疗器械。注:GB/ T 16886. l/ISO 10993斗中给出了试验选择指南。2 规范性引用文件下列文件中的条款通过GB/T16886的本部分的引用而成为本部分的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单(不包括勘误的内容)或修订版均不适用于本部分，然而，鼓励根据本部分达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本部分。GB/ T 16886. 1 医疗器械
9、生物学评价第1部分:评价与试验(GB/T16886. 1- 2001 , idt ISO 10993-1: 1997) GB/T 16886.2 医疗器械生物学评价第2部分:动物保护要求(GB/T16886. 2-2000, idt ISO 10993-2: 1992) GB/ T 16886.6 医疗器械生物学评价第6部分:植入后局部反应试验(GB/T16886.6- 1997 , idt ISO 10993-6 : 1994) GB/ T 16886.12 医疗器械生物学评价第12部分:样品制备与参照样品(GB/T16886.12-2005 ,ISO 10993-12: 2002 , ID
10、T) ISO 10993-18 医疗器械生物学评价第18部分:材料化学表征OECD 4141) 胎儿期发育毒性研究OECD 415 一代生殖毒性研究OECD 416 二代生殖毒性研究OECD 421 生殖、发育毒性筛选试验OECD 451 致癌性研究OECD 453 慢性毒性、致癌性综合研究OECD 471 细菌回复突变试验OECD 473 体外哺乳动物染色体畸变试验OECD 476 体外哺乳动物细胞基因突变试验3 术语和定义GB/ T 16886.1和GB/T16886.12中给出的术语和定义以及下列定义适用于GB/T16886的本部分。1) OECD为经济合作与发展组织。1 GB/T 16
11、886.3-2008/ISO 10993-3 :2003 3. 1 致癌性试验carcinogenicity test 在试验动物寿命期的成年阶段，经一次或多次接触医疗器械、材料和(或)浸提液，测定其潜在致肿瘤性的试验。注:这些试验可以设计成在一次试验研究中同时测定慢性毒性和致肿瘤性。如在单项试验研究中同时评价慢性毒性和致癌性，在设计试验时宜将重点放在剂量选择上，这将有助于保证在试验按计划结束时(即正常寿命期), 由于慢性和累积毒性导致的提前死亡率不会影响到对存活动物的统计评价。3.2 3.3 3.4 3.5 注:不包括输送简单电流的遗传毒性试验ge 采用哺乳动物或才最大耐受剂岛1TD在不受到
12、任生殖和发育4. 1 总则在确定进行遗传哥，在考虑了试验程序的GB/T 16886. 1中种相关危害来考虑(见GB不必进行遗传毒性试验。在搞国留物质发生相互作用时，或对医疗拙的房下，在对材料或整个器械进行遗传毒;同作用潜力。当应对医疗器械的遗传毒性进行试验评价时，应采用体外系列试验。该系列试验应包括4.2.1.2中的两项试验(如包含集落数及尺寸测定的小鼠淋巴瘤试验)，或采用4.2.1. 1中的三项试验。在进行试验时，应至少在两项试验中使用哺乳动物细胞进行不同试验终点的研究。4.2 试验策略4.2. 1 应在试验选择的基础上进行遗传毒性试验，采用方案1(4.2.1.1)或方案2(4.2.1.2)
13、。4.2. 1. 1 方案1a) 细菌基因突变试验(OECD471);和b) 哺乳动物细胞基因突变试验(OECD476);和c) 哺乳动物细胞诱裂性试验(OECD473)。2 GB/T 16886.3-2008/ISO 10993-3: 2003 4.2. 1. 2 方案2a) 细菌基因突变试验COECD471);和b) 哺乳动物细胞基因突变试验COECD476)，特别是小鼠淋巴瘤试验包含集落数和尺寸测定，可覆盖两个终点(诱裂性和基因突变)。4.2.2 如果按照4.2.1进行的所有体外试验的结果均为阴性，为避免对动物的过度使用，通常不再论证并不宜再进行动物遗传毒性试验。应按照GB/T16886
14、.2的要求进行体内试验。4.2.3 若全部体外试验的结果均为阳性，则应进行体内诱变性试验(见4.2.4)，否则推定该化合物为诱变物。4. 2.4 任何体内试验均应在体外试验确定出的最适宜终点的基础上进行选择。应证实试验物质已到达靶器官，当这一点无法证实时，则可能需要在另一靶器官上进行第二次体内试验，以确认元体内遗传毒性。通常采用的体内试验是:a) 啃齿动物微核试验COECD474)或b) 啃齿动物骨髓中期分析COECD475)或c) 哺乳动物肝细胞程序外DNA合成试验COECD486)。应论证所选试验系统的最适宜性并形成文件。4. 2.5 若为获得更多的信息而采用其他体内试验系统进行遗传毒性研
15、究时，应对该系统的基本原理进行论述并形成文件。4.3 样品制备4.3. 1 当对材料或整个医疗器械进行遗传毒性试验时，应按照GB/T16886. 12的要求制备样品。试验应在浸提液、加严浸提液或材料和医疗器械的单个化学组分上进行，最高试验浓度应在OECD导则规定的范围之内。若采用加严浸提条件时，应注意该条件不得改变材料的化学特性。4.3.2 适用溶剂的选择应基于溶剂与试验系统的相容性，以及溶剂对材料或医疗器械的最大浸提能力。溶剂选择的基本原理应形成文件。4.3.3 适当时，应使用两种适宜的浸提液，一种是极性溶剂，另一种是非极性溶剂或适合于医疗器械性质和使用的液体，两种溶剂均应与试验系统相容。4
16、.4 试验方法4.4. 1 体外遗传毒性试验体外遗传毒性试验方法应选自OECD化学物试验导则。推荐使用的试验方法是:OECD471、OECD473、OECD476、OECD479和OECD482。在设计和选择试验时，可能需要考虑若干影响试验的材料或物质，如抗生素和防腐剂。若涉及相关情况时，对判定的基本原理应形成文件。4.4.2 体内遗传毒性试验体内遗传毒性试验方法应选自OECD化学物试验导则。推荐使用的试验方法是:OECD474、OECD475、OECD478、OECD483、OECD484、OECD485和OECD 486 0 注:最近正在发展用于遗传毒性试验的转基因动物试验系统，已证实这些
17、试验对医疗器械的测试也许是有效的，但在GB/T16886本部分出版时还未批准使用。参考文献中给出了转基因动物试验系统文献资料。5 致癌性试验5. 1 总贝。在确定进行致癌性试验之前，应考虑GB/T16886. 1和IS010993-18的要求。应在评价医疗器械3 GB/T 16886.3-2008/ISO 10993-3 :2003 使用中引发癌症风险的基础上，对进行试验的决定予以论证。在没有产生新的致癌试验数据的情况下，若能对风险进行充分评定或管理，则不应进行致癌性试验。注2可采用适宜的体外细胞转化系统进行致癌性预筛。目前还没有相应的细胞转化试验的国际标准，附录A中给出了细胞转化试验系统的相
18、关信息。5.2 试验策略5.2. 1 在缺乏排除致癌性风险证据的情况下，应考虑进行致癌性试验的情况可能包括以下几种:a) 吸收时间超过30d的可吸收性材料和医疗器械，具有人体应用或接触的有效和充分数据者除外;5.2.2 按照GB/T168 能，试验应按照OECD5.2.3 按照GB/T5.2.4 对于医疗抖，应推定其具有致癌性危飞JLU 行试验。经表征的医疗的作用并形成5.4.2 5.4.3 5.4.4 6 生殖和发育毒性试o 10993-18的要求。应在毛试拼定予以论证。、代谢和分布研究方面有充分可靠试验。6. 1. 3 对医疗器械进行可接受的生物学风险评估后，如生殖和发育毒性的风险已被排除
19、，则无需进行生殖和发育毒性的试验。6.2 试验策略在缺乏排除生殖、发育毒性风险证据的情况下，应考虑进行生殖、发育毒性试验。下列材料或器械可能要进行生殖、发育毒性试验za) 与生殖组织或胚胎(胎儿)直接长期或永久接触的器械;b) 储能医疗器械;c) 可吸收材料或可溶出物质。4 GB/T 16886.3-2008/ISO 10993-3 :2003 如需进行试验，应先进行OECD421，以提供可能影响生殖和(或)发育的初步信息。此类试验的阳性结果可用于最初危害评估，并有助于决定是否有必要进行附加试验以及试验时间的选择。如果认为应进行附加试验，在适宜的情况下应按OECD414、OECD415或OEC
20、D416进行。6.3 样品制备6.3.1 样品制备应按照GB/T16886. 12进行。只要可能，医疗器械都应在备用状态下进行试验。6.3.2 对于储能医疗器械，应以动物全身接触为宜。使用剂量应为人体与生殖器官接触所预期剂量的倍数。6.3.3 以最大耐受剂量或动物模型的生理限量作为动物接触的最大剂量，该剂量应为估计的人体最大接触剂量的倍数(以剂量的质量或表面积每千克受试者表示)。体内试验应按照GB/T16886.2进行。6.4 试验方法6.4.1 对第一代(Fl)以至第二代(F2)影响的评价应按照OECD414、OECD415或OECD416和OECD 421进行。由于OECD导则未预期用于医
21、疗器械，因此应考虑作下列修改z一一剂量(对储能医疗器械); 一一应用途径(植入、胃肠外、其他); 一一一浸提介质(水或非水浸提液); 接触时间(可能时，器官形成期间血液水平升高)。注:可以根据预期的人体使用和材料的特性说明分娩前后的研究。6.4.2 如果其他试验表明对雄性生殖系统有潜在影响时，则应进行相应的雄性生殖毒性试验。注:最近，已经开发出体外生殖试验系统，可用于生殖和发育毒性的预筛试验。在生殖、发育毒性试验参考文献中包括有体外生殖试验系统文献。7 试验报告7. 1 试验报告应至少包括下列相关信息:a) 材料和(或)医疗器械的描述及其预期用途(如:化学成分、加工过程、条件和表面处理hb)
22、试验方法、试验条件、试验材料和试验过程的描述和论证;c) 分析方法，包括定量限值的描述;d) 符合优秀试验室规范的声明;e) 试验结果，包括汇总表;f) 统计学方法;g) 结果解释和讨论。7.2 试验报告中应包括相关OECD导则(若使用)中规定的详细信息。5 GB/T 16886.3-2008/ISO 10993-3: 2003 附录A(资料性附录)细胞转化试验系统可采用细胞转化系统作为致癌性预筛选试验。参考文献12J给出了体外细胞转化试验指南，参考文献还给出了其他用于细胞转化分析的细胞转化试验系统信息。也有一些关于两步细胞转化分析可以检测非遗传毒性致癌物的证据，但目前尚不能保证细胞转化分析能
23、测定所有无遗传毒性的致癌物。因此，细胞转化试验系统不能用于代替至少在一种适宜的啃齿动物上进行的终生致癌性研究。6 GB/T 16886.3-2008/ISO 10993-3 :2003 附录B(资料性附录)试验系统的基本原理B. 1 遗传毒性试验遗传毒性试验的主要作用是采用试验细胞或生物体来研究医疗产品导致人体基因改变，并能通过生殖细胞传递至下一代的潜力。科学数据表明体细胞内DNA损伤是引发癌症的关键因素，这种损伤可导致突变，并且检测遗传毒性活性的试验也可鉴别出具有致癌潜力的化学物。因此，其中有些试验可用于探查推断的致癌活性。虽然在经典的毒理学试验中，在单项试验设计中即可观察到几个相关参数或终
24、点，但在遗传毒理学试验中却难以做到。因遗传终点的多样化，通常不可能在单个试验系统中检测出一个以上的终点。在试验导则中大约引用了15种不同的试验，从中选择最适合、满足特定要求的试验取决于诸多因素，其中包括所需检测的遗传变异类型或试验系统的代谢能力。应强调的是，尽管在选择最佳试验组合方面曾做过一些尝试，但目前尚无为一特定目的选择最佳试验组合的国际协议。值得注意的是，目前正在使用或发展中的其他一些致突变性试验尽管没有采用OECD导则，但可能也还是有用的。宜关注药品ICH/S2B协议。在经过各种修复过程的影响后，与DNA相互作用的化学物产生的损伤可导致基因水平上的遗传变异(如基因或点突变、小缺失、有丝
25、分裂重组或显微镜下可见的各种染色体改变)，目前已有探查这些现象的试验。因为当前的短期试验不可能模拟致癌过程中的各个阶段，所以通常只用于测定起始阶段的现象，即导致突变或诱裂性DNA损伤的能力。因此这些短期试验的主要价值在于，在特定的接触条件下能够鉴别主要由遗传毒性机理导致癌症的物质或引发癌症初始阶段的物质。鉴于复杂的致癌过程和相对简单的短期试验(尽管这些试验提供了有用的定量信息)相差甚远，因此在解释致癌活性方面需尤为谨慎。由于单项试验不能以准确和重现性的可接受水平检测出哺乳动物的诱变剂和致癌剂，所以常用的科学方式是采用一组试验。通过测定基因突变和染色体损伤的试验可得出某种致突变物质的最初信息，因
26、为探查这些终点需分别进行，所以需进行一组试验。B.2 致癌性研究长期致癌性研究的目的是在试验动物寿命期的成年阶段内，通过一适当途径接触不同剂量试验物质，在接触期间或接触之后观察试验动物肿瘤性损伤的发展。这种试验需要仔细策划，试验设计、高质量的病理学和元系统偏差的统计学分析应形成文件(见附录。B.3 生殖和发育毒性试验生殖毒性试验包括生殖、生育力和致畸性几个方面。已经发现许多物质常以一种不伴随其他毒性迹象的隐匿方式影响生育力和生殖。男性和女性的生育力都能被影响，影响程度从轻微减弱生育能力至完全丧失生育能力。致畸性是由于物质对胚胎和胎儿发育产生不良作用引起的。生殖毒性对人类健康有十分重要的影响。试
27、验技术的不断发展使包括生殖毒理学所有方面在内的组合试验的概念也在不断发展中。7 GB/T 16886.3-2008/ISO 10993-3: 2003 附录C(资料性附录)植入致癌性研究的作用C.1 总则因植入物导致的肿瘤已在大鼠试验中得到共识，这一现象被称作异物致癌性或固态致癌性，该现象概述如下。在环绕或接近植人物的位置，肿瘤以一定的频率生长，通常受以下几个因素的影响:a) 植入物的尺寸(大尺寸的植入物通常会比小尺寸的植人物产生更大的肉瘤); b) 植人物的形状(圆盘状为最有效的形状之-);c) 植人物的光滑度(表面粗糙的植人物致癌性低于表面光滑的植入物hd) 表面的连续性(植入物上的洞或孔
28、越大，肿瘤的发生率越低); e) 对某些材料而言，植入物的厚度(植人物越厚产生的肉瘤就越多); f) 植人物在组织内的时间长度。能产生肿瘤的膜状或片状材料，当其以粉末状、线状或多孔状材料川、34J植入时，一般较少或元肿瘤产生。另一方面，许多报告指出:当使用同一个动物试验方案时，相似形状和尺寸的不同材料间肿瘤的发生率不同。IARC专题文章35J中给出了有关原理方面的概述。C.2 过程和结论的基本原理目前情况下，ISO/TC194的专题工作组己重新考虑ISO10993-3中有关致癌性研究设计的现行导则。工作组正在对包括所有规定形状和一致形状在内的植入材料间的一个特定方案中获得的数据进行处理。该方案
29、涉及在一些机构中使用3050只雄性Wistar或F344的大鼠进行的为期2年的皮下植入试验，植入物为10mmX20 mmX (0. 5 mml. 0 mm)的膜状物。得到的数据与所有试验材料模拟操作对照(包括阴性对照在内)的数据相比较，证实试验动物中检测出的肿瘤数量有显著增加。有肿瘤的试验动物的比例范围为7%(硅橡胶)70%(聚乙烯)，然而当用硅橡胶重复进行研究时，却仅有非常小的变化量(5%、7%和10%)。工作组还评审了一种新的推定，即固态致癌性可能与细胞和材料相互反应37J导致间隙连接的细胞间通讯受干扰有关。工作组认为该理论值得推广，但同时也认为该理论与人类致癌风险的相关性不甚明确。在讨论
30、过程中，来自欧洲、日本和美国法规机构的代表一致认为单纯建立在固态致癌性上的致癌性风险尚不确定。在仅有的几个已知例证中，利用固态致癌性试验结果得出的致癌性风险的结论常常需要诸如阳性诱变数据的支持。植入致癌性研究需要在试验动物和对照(模拟操作)动物上进行外科手术植入，因此进行此类研究时动物福利方面的费用很高。由于目前植入致癌性与人类风险相关性的不确定性，因此在ISO10993-3 的修订过程中，工作组认为通过植入法来进行致癌性研究是不合理的，支持理由是在生物学安全性评价的判定中，这些植入研究的作用不明确，同时动物福利方面的费用较高。然而如果应进行致癌性的研究(见5.4.1)，则C.3中的方法有助于
31、植人致癌性研究的解释。如果已进行了此类研究，则宜论证研究设计的要求，并描述其在人类风险评价中的作用。GB/T 16886.3-2008/ISO 10993-3 :2003 C.3 进行植入试验时的致癌性研究9 GB/T 16886.3-2008/ISO 10993-3 :2003 10 参考文献通用参考文献lJ OECD 474 , Mammalian Erythrocyte Micronucleus Test 2J OECD 475 , Mammalian Bone Marrow Chromosome Aberration Test 3J OECD 478 , Genetic Toxicol
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