1、 GB/T 16886.7 2001 前当口GB/T 16886的本部分等同采用国际标准ISO10993-7，1995峰的保留时间口最低要求A4 时间., 回 对这些程序，建议满足下列参数的最低要求(见图Al和图A2), z 槽剂峰禧荆犀空气蜡iIT植割嚣反应注射器llyA4.1 /, r, 两个物质的气相色谱谱困图Al11 Z GB/T 186. 7十2001峰苗-飞、，/1L.-一峰尾幢顶、唁鸣。.。喝一走纸万向圄A2渐近气相色谱峰对于峰面积或峰高测定，按下式汁算分辨率R，应大于或等于1.2 , 且=2(t2-ti一 (研+ W1) 还可以用下式计算容量因子k，应大于或等于I.5 , k=
2、-l t. 按下式计算拖尾系数，应大于或等于1.5, T= Wo阴= 丁7测定低浓度EO和ECH时，信噪比应至少为10, l(必要时，可将GC的衰减档设置至1X1来测定信噪比为了更精确地计算分辨率和拖尾系数，记录纸速度宜至少设置为10cm/min，峰高应至少为满幅度的75%。A4.2 标准曲线的相对误差(RSD)不宜超过GB/T16886的本部分规定的EO和ECH范固的5%(AAMI, 1988 ,AAMI, 1989) , RSD = ( I X 100 年J-S X LXY哼叮=主n 式中:11-一峰的总数量;y一一色谱峰面积或峰高gr一一标准液浓度;5 标准曲线的最小二乘方回归线的斜率s
3、 均值3 标准偏差;2一一方差。每个用于分析EO和ECH的标准曲线，在所期望的线性动态范围内至少制备三份标准液来重复分析，以计算这些参数。A5 色谱基线另外，建议色谱运行时的基线漂移在最初基线的5%范围内。A6 资料在改变分析程序时.建议查看以下信息资料，GC制造厂的使用手册和各种气相色谱的书籍。113 GB!T 16创6.7-2001附录B(标准的附录气相色晴测定EO和ECHB1 色谱分析步骤B1.1 环氧乙烧残留量的测量方法许多方法适用于环氧乙烧浸提液的定量分析。关于极限浸提后用气相色谱测定EO的论述也很多。附录F中给出了几种已发表的方法和有关的评论文章。也许还有许多没有发表的测定EO残留
4、量的方法，加之医疗器械种类繁多，已发表的方法不一定适用于所有器械。因此，任何方法，只要证明分析可靠.并对照GB!T16886的本部分中已经确认的仲裁方法进行了评价，都可以使用。分析可靠是指当对一规定EO量的器橄(用于分析4.3所示的残留限量)进行测定时所选择的分析方法具有足够的精度、选择性、线性和灵敏度，且适合于所要分析的器械。本附录所描述的方法，建议作为评价其他方法的仲裁方法。这些方法在本附录中有详细的说明，以便分析者选择最合适的一种。为了更详细地论述每一种方法，最好参考它们的原始资料。分析人员最好确定用来校准所用色谱过程的标准的稳定性，以保证不使用过期的标准。B1.2 EO标准液的制备B1
5、. 2. 1 总则以下略述了气相毡谱标准物质的制备过程。注11可以购买按GMP控制生产，质量稳定的标准物质。制备标准物质可用体积法(通过稀释已知体积的EO气体)或称重法(稀释己知质量的EO液体)。在这两种情况下，都需绘制一峰高或峰面积对EO浓度的标准曲线。按图B1所示将EO标准气体钢瓶与血清瓶(大约30mL)连接。把一皮下注射针(排气针)插入塞于，使针尖位于血清瓶的瓶口处，把一定长度的聚氯乙烯管子连在排气针2上，把管子的末端浸人烧杯内的水中。危险为了保护试验人员，这一步骤在通风橱中进行(见4.1.1)。把另一根接于EO钢瓶调节器的管子与一皮下注射针连接，将该针(即进气针1)插人管瓶塞子，把针尖
6、插入瓶底。使环氧乙烧以每秒钟冒一个气泡的速度流经该系统。通气约15mih，从管瓶上拨出进气针，当最后一个气泡从烧杯中的排气管中冒出后去掉管瓶上的排气针，使管瓶中的压力与大气压力平衡。用理想气体走律可得出:在10I.325 kPa和20C下，管瓶中的EO浓度约为1.83g/ fL. 根据理想气体定律，用下式可以计算任何给出温度t(C)和压力户(以Pa为单位的环氧乙烧的浓度以微克/毫升为单位。F回Z5.295Xlo-sztEI4 式中，5.295 X 10- EO气体转换常数R，(g K)/(Pa L)。1) 101. 325 kPa760 mmHg.或1mmHg 133.322 Pa. 114
7、GB/T 16886.7-2001 靠到空制罔1 有粟四.l.烯(PTFE)EO气姐- .-隔鹏的矗 EO排气针2EO进气时1图B1EO标准制备装置B1.2.2 顶端空间法用EO标准稀释rr - 。 青水蜿抨在公称容量为15mL的管瓶内对B1.2. 1的标准进行稀释，管瓶的容积事先测定，精确到0.01mL (样本分析中使用相同规格的管瓶)，并先用x水氮气清洗1mina用一气密性注射器从第一个管瓶中抽出约10LEO气体。从管瓶上取下注射器，针尖向上，推芯杆至所需体m10L。将用氯洗过的管瓶置于注射器上方，瓶口向下，注射器针尖向上，向瓶内注入10L的EO，随后立即从管瓶上移开注射器。该瓶内在20C
8、和101.325 kPa条件下即含有18.3月的EO，如果是其他环镜条件，按B1.2. 1条调整EO浓度。从第二标准瓶中取100L气体注人色谱柱，重复两次，使仪器有响应。从第一瓶中抽取更大量的纯EO气体，稀释制备更高浓度的标准。由于这些管眼中所舍的是随意可得的EO气体，所以不必像样本那样需要被加热.B1.2.3 溶剂法用EO标准稀释注12 用一事先冷却的注射器转移掖体EO.需注意确保不使注射针碰到溶剂。13 经验证明，制备精备掖时厨造成的测量误盏是一常数，与所制备的体积元关。如果制备大量试验所需的贮备液多.其百分比误差将会减少。14 该步骤也用于制备EO标准水禧穰.接B1.2. 1所述，将EO
9、标准气瓶和上述容量管瓶(事先用所述方法净化)连接，容量瓶放于于冰/异丙醇浴或其他相似物中，使EO气体冷凝成为液体。从气体钢瓶向管瓶中输送EO，只需一根聚氯乙烯管与一插入管瓶的皮下注射针连接。因为EO是以液体形式收集的，没离必要用第二个皮下注射针给管瓶排气。向管瓶中注入适量的液体EO，关闭气瓶上的阀门，拔下连接于聚氯乙稀管上的皮下注射针，从冰浴中取出管瓶。将一密封的装有60mL溶剂的100mL容量瓶(有-PTFE哥哥封的阀门)称重，精确到0.1mgo向容量瓶内加入5滴液体环氧乙锐，再次称重。加溶剂至烧瓶100mL j(lJ线，倒置并定期摇晃飞用能整除的体积的溶剂稀释，制备稀静液。比如，向100m
10、L溶剂中精确加100mg的EO，其结果浓度为1mg/mL , 1 mL该溶液稀稀至10mL.得到100月/mL的EO标准液。同法配制较高或较低浓度2)如果容量瓶需要暂时贮存.要将其倒置，因已发现容量瓶倒置时标准搭掖更稳定.115 GB!T 16886. 7-2001 的标准液，制备出的标准液的最大浓度应超过被测试样中EO的预期数值。在1L5L中选取各标准洛液的整数徽开数，对每种洛液重复进样两次，得到峰面积或峰高的响应曲线。经验表明，在进行气相色谱分析时，进样时的进样精度随注射体积的增加而提高。由于注射器抽吸体积的增加，注射器刻度的不精确性所引起的恒定误差占抽吸体积的比例相对减小。为了进样精确，
11、不要选择抽吸体棋不足注射器容量的10%的注射器B1.3 ECH标准液的制备时装有60mL水的100mL容量瓶称重，精确到0.1mg.向容量瓶中滴加ECHC约100mg)，再称重，计算两次称重之差回然后加水稀释至满容量并摇匀。不用时将标准贮备液贮存于冰箱见附录E)。14d后以合适的方法处理掉。放置ECH标准液至室温。制备至少三个浓度的工作标准液。在作为标准曲线应用之前，检验这些浓度的GC响应的线性。标准液的最大浓度应超过被测试样的ECH期望值。在1L5L中选取各标准溶液的整数微升数4对每种溶液重复进样两次，得到峰面积或峰高的响应曲线。B2 方法的准确性B2.1 EO法在13个实验室内，用本附录B
12、中所述的几种测定环氧乙烧的方法对一系列含量从40X 10-到350XI0-的样品进行实验室|可比对评价(Marlowe等人，1986)，测得各种方法的总变异系数见表B1.表BI实验室内和实验室间变异的比对EO法实验室内.%实验室间?%顶端空间法3. 7 21. 3 丙嗣法4. 1 16. 3 DMF法2. 9 8. 3 水槽液法2.7 17 还有人CKikuuchiet .1. , 1988)针对B5.6中描述的EO法进行过实验室间的比对评价。在两个实验室内，对一系列从3.6X 1026X 10-不同含量的样品进行试验，得出比对结果。由此得到了线性回归数据。求出的回归方程是:y=0.04+0.
13、 904x，其置信系数r=O. 974P与丙澳醇CPBH的峰高比，绘制EBH/PBH峰高比例对应EO量(以降为单位)的校准线囚B5. 6. 2 分析步骤用本方法时，按B5.6. 1制备标准液。在干冰f异丙醇浴或其他相似物中冷却PO标准液(0.25g!mL)和一螺盖瓶，移取1mL的PO标准液至瓶中。称取10mg-30 mg样品，精确至O.1 mg.放入瓶内。用注射针通过一塞子向瓶中注入两滴(约O.015 g)氢澳酸，室温放置1h.再在50C水浴中加热4)用U型或V型康的瓶子，往往会使中和不完全，影响色谱分析E119 GB/T 16886.7-2001 8 h，加热过程中轻轻摇晃管瓶，随后在烘箱中
14、50C下再加热16h，冷却至室温。向瓶中加入0.02g碳酸氢俐，纵向晃瓶30mn，放置10mm后，再水平晃瓶30min。放置10min , 以3000r/min离心5rnin。用微孔滤膜川过滤提合液.取各滤出液1L重复进样两次，得到二澳乙董事(EBH)与丙漠醇CPBH)的峰高比。计算样品的平均值，根据校准线测定样品帘的EO量.B5. 7 用水对ECH极限漫提取约1g50 g部分样品(或完整样晶)，精确称重，放入一体职适当的有盖的玻璃器皿内，使玻璃器皿的顶端空间尽量减小。以1 2到1 lO样品质量(以且为单位)比水的体积(以mL为单位门之间的一个比例加水并加盖，室温放置24h，用一机械振动器强烈
15、振动容器和内容物lOminoS)从1L-5L中选取一整微升数的水榕液重复进样两次，根据先前得出的标准响应曲线，从色谱峰高或峰面积汁算样品中ECH浓度。B6气相色谱仪B6.1 总则从B5.2至B5.7中选择最合适的方法，采用表B2中列出的相应的色谱条件。注23，可能需要对条件进行优化。B6.2 模拟产品使用的漫提测定EO，用l号条件，柱温约60C75C，测定ECH用I号条件，柱温约150C至170CC见表B2) ，或用I号条件，取l用5附中的整微升数的水浸提液进样。B6.3用热极限浸提的程序用I号条件，柱温为125C，注入100L顶端空间气体。 B6.4 用乙醇浸提后分析乙醇浸提液顶端空间气体采
16、用N号条件。B6.5 用乙醇极限浸提后制备澳氢衍生物Cbromohydrin derivative)，然后用备有ECD的气相色谱仪分析采用回号条件。5)这些温度相时间是仲裁评价中所用的(AAMI.1989).其他温度与时间也可以使用。若需要，可在整个漫提时间内进行搅拌，对有些材料可能不需要搅拌。120 推荐的气相谱条件我B2的楠、叫叫m阳m叫MOS最件tt 貌气温度进样体职一一一一攫提精lt1J编号尺寸流速L 材料ts体种樊校进样黯检测锵t是度(m)X内径(mm)皿L/min一一一回一3 % Carbowax 20M on 氧气60-75(EO) 2X2 珑璃ChromOiSurb 101 或
17、氯气20-40 200-210 220-250 1.0.-., 5.0 水150-170(ECH) 且0至100自5% Lgepal CO而9900n氯气2X2 玻璃Chromosorb T1) 20-40 140-160 240州，280水E 200-250 1.0-5.0 或氮气(40至60黯20问Tricyanoethoxy不镜钢prop且neon Chromsorb 氯气60 顶空气体E 3X3.2 20 100 200 1 000 暂A曹DMCS!J或氯气艰浸体接上方)(100至120罔)25% FI.哇。18N8on 顶空气体破璃Chromosorb W A W1) 氯气10 50
18、 120 N ZX3 120 100-1 000 (乙型事浸提粮t.方)(80至100阔Chromosorb 102 11 氧气220-250 ! V 2X2 2遣瑰20-柏60-170 200-210 1.0-5.0 苑露或DMF(80至1I!)或氯气10到Carbowax20M un 回2X3 玻璃Chromosorb W A Wl 氯气60 120 250 250 1.0 乙鄙(80至100阔幻一一，1 )这些是商标名。给出法些信息是为了方便*标准的使用者.并不代程150对这些产品的认可.只要喜能得出相同的结果.也可使用其他同等产品., 2)夜使用前须将拴在19OC下放宽7d。HNH G
19、B/16886.7-2001 附录C(提示的附录)影响产晶残留量的因素C1 灭菌过程参踉GB 18279或EN550中规定了灭菌过程参数，但要正确分析在EO作用后的器械的残留量，有必要确认这些影响残留量的参数。可以通过分析有代表性的最坏情况，经EO动力学研究来掌握一族相似的产品。所谓一族相似的产品，是指在尺寸及用途、材料组成、包装、EO作用、含水量以及暴露于周圄环境等情况相似的产品，可不必分析生产线上的每一个项目。以下参数影响残留量含量，可用于分析一个或多叶子有代表性的最坏情况。C1.1 材料的组成各种材料的吸收、保持和释放EO的能力有显著差异。当EO有可能向ECH转化时，两个白不同材料制成的
20、相似器械，其残留量分布可能会有很大的不同。例如，材料如能释放氯离子，便会对形成的ECH的浓度有很大的影响曰同样，对于由两种不同的材料组成的一个器械，为使分析精确，须从两种材料上取有代表性样本进行分析囚在考虑模拟产品正常使用时，器械的组成和体积尤为重要。C1.2 包装各种包装材料对EO气体和其他残留物的透过或扩散的能力有显著差异，也可能会影响ECH残留量。包装的密度以及运输容器的密度也会有影响。Cl.3 环氧乙饶的灭菌循环EO作用于器械的条件将影响残留量的大小。这些条件包括气体浓度、作用时间、温度、循环类型(也就是纯EO或EO混合物湿度(包括水源质量抽真空与换气次数，以及在灭菌器内产品的装载密度
21、或排列方式。Cl.4 通风器械中的EO残留量还与通风温度、装载密度和排列、气流、堆码、被通风产品的表面积、通风时间有关。有些材料的通风温度每增加lOC，通风速度可提高约1倍(通风时间减少一半)。注24 温度、温度、空气流动等因素，可能会影响ECH的形成咱这取决于从灭菌器里取出产品后其中的EO吉量情况-25 当样品贮存在与仓库条件不同的实验室里时，分析人员应注意到通风速度踵季节的变化。在某些情况下，产品在分析前须存放于产品实际通风存放时的最低温度条件下，最好根据经验来确定。Cl.5 样品校正产品完成灭菌过程后，应马上从灭菌批中抽样进行日常分析。应特别注意，当产品样品或其浸提液被运到远离灭菌地点的
22、分析地点时，要考虑到样品残留量与批产品残留量之阿会不会有误差，并用实验来建立这些条件之间的关系。C2 控制变量残留量扩散动力学(如，EO从某些器械的包装中向外扩散的速度)具有充分的实验依据，使得将材料、生产工艺和使用相近的器械分为一组成为可能，以便进行质量保证试验。这样的工作所用的分类系统，需对以上曾讨论过的诸多变量进行控制，否则，所得的残留量的数据仅适用于供试样晶。122 GB!T 16886.7-2001 附豪D(提示的附录测定EOl!靠窗量的漫提备件4.4中论述了测定EO残留量是否符合GB!T16886的本部分的浸提条件，表Dl中是为实验室操作所推荐的浸提条件，在4.4. 6中给出了模拟
23、使用漫提和极限漫提的定义。测定EO选相应浸提方法的指导原则是，要能对释放给患者的EO进行评价，看是否符合GB!T 16886的本部分要求。在任何情况下，尽量模拟使用浸提。对于长期接触类的器械，注意器械还要符合短期接触类器械的残留量要求s持久接触类器械还要求符合长期类和短期类器械的残留量要求，不管使用何种浸提条件，若用极限浸提法对产品测试后表明残留量在规定的范围之内，那么就没有必要再用模拟使用浸提法对器械进行测试。持久接触时间24h至30dl (Conine等人.1992)的系统作用，该方法做了修改。这需要对设定限量过程中的所有有关数据进行评价。这也是从这样一个概念出发，即急性数据应是短期限量的
24、基础。亚慢性和生殖作用数据应是长期接123 G B /T 16886. 7-2001 触限量的基础c而慢性和致癌性数据应是持久接触限量的基础。如果急性数据不能提供除半数致死量以外的有用的剂量-反应关系信息，可以用亚慢性/生殖毒性数据来证实从急性数据中得出的残留限量是否合适。为确定全身限量，采用了表El中示出了安全系数，它随接触时间而变。安全系数的考虑包括:用动物数据推测人体，获取限量所用研究的质量，这些限量用于体重轻的人以及若干个器械在一个人身上的同时使用等。对于这些系数中的任何个都不规定具体值。注26，这些嘉数是在ISO10993-7制定的时候确定的，ISO/TC194认为下次修定时随着数据
25、的增加，这些矗数可能会有所变化。采用安全系数计算限量L(rng/d)的般公式如下所示:L D X BWY 一一丁页-式中， )lj量，以mg/(kg d)表示，可以是下列之-，NOEL 未观察到作用剂量，LOEL 最低可见作用剂量;NOAEL 未现察到损害作用剂量;LOAEL 最低观察到损害作用剂量;LD,., 半数致死量3LDLo 低致死剂量3TDLo 低毒剂量:BW 人体体重.kg;SM 是安全限度，等于安全系数乘以修正系数。由于EO具有基因毒性，并在几种动物研究中都导致肿瘤且受主管当局的重视，全世界一致认为是一种致癌物，对数掘进行统计学定量风险性评价也曾被用来确定持久接触的残留限量。由于
26、许多组织进行过EO致癌风险评价，用这些评价来提出的残留限量代表着致癌风险超过1/10000的一生最坏EO日剂量.此剂量正是药物生产者协会对缓释药物中作为有机挥发性杂质的EO所做的规定。10的风险水平是各管理当局推荐或使用的中等的风险水平，它是在无菌医疗产品对人无害的前提下对凤险与受益的综合考虑c实际上当从器械的使用中使健康受益时稍大一些的风险一般也被社会认为是合适的。没有无菌医疗器械，许多救护过程和装备就元法使用，医院的传染反而成了主要的健康风险。总之.医疗器械上EO限量的确定是在许多文献报告和一些评价(Bruch，1973，Cyr等人，1989，Environ , 1987 ,EPA , 1
27、985 , Glaser , 1979 , PMA .1990)的基础上确立的。由EO灭菌的医疗器械其潜在的剌激性由生物学试验进行评价，所以认为急性毒性数据、靶组织反应数据、动物致癌性数据和人体耐受数据是为防止因接触EO而产生的副作用，获取残留限量的最佳数据。此外，在评价EO的潜在毒性时，应考虑下列情况z同时使用多个器械，器械用于护理新生)CEnviron1987 , I50 10993-1 ,r 992，第6.1b)S)。En.2 一般性考虑急性毒性数据和重复给药数据表明，旦EO进入体内容易进入循环系统囚对半数致死量(LDsol和未观察到作用剂量(NOEL)的检查也认为通过一定时间间隔，如短
28、期口H匠、非肠道甚至吸人接触可比较EO的潜害。当接触时间增加时，低剂量被发现高副作用。但某些靶器官可能有不同的反应。下列条文所讨论的允许日限量反映的是一般的观察结果。E2.1.2.1 持久接触限量30 d至一生接触EO的限量为O.lmg/do在任何一天中接触EO的限量不得超过20mg o 124 GB/T 16886. 72001 表El用于确定EO全身限量的安全系数全身残留限量研究类型部I量安全票数慢性毒性(12l月治疗/:OEL或NOAEL10 接触)LOEL或LOAEL10 持久接触NOEL或NOAEL1口。致癌性LOEL或LOAEL二100亚慢性毒性(100 短期接触急性毒性LDLD人
29、或动物注10或二月00TDLo人或动物1或10。在评价和专业仲裁数据基础之上可修改所使用的实际安圭罩数。在每种情况下变动罪数范围在I至10之间E实际安全限度是安全矗数与修正系数的乘权。或在任何一个月中不得超过60mg.或在一生中不得超过2500 mg.此限量是以众多调研者(Dunkelberg. 1982 , Snellings等人.1984b，Lynch等人，1983，1984, NTP , 1987)曾报道过的慢性数据和致癌数据为基础。除Dunkelberg(Dunkdberg，1982)报道的数据之外，其他所有报道都是对吸入研究的报道，没有发现可接受的非肠道数据。在Dunkeberg的研
30、究中，用安装有管子的一次性使用注射器将物质输进动物的胃里，即管饲法。剂量范围从2.1mg/Ckg d)向上。在这些研究中慢性给药的靶器官副作用包括精子功能减弱、骨胳肌肉萎缩、胃癌前期损害，同时还发现其他几种癌，包括单核细胞白血病，早期脑瘤、腹膜间皮瘤、皮下纤维瘤、肺腺癌/癌、哈德民腺乳头状囊腺瘤、贵门窦鳞状细胞癌。在口服研究中只发现胃癌，而其他的病变只能在吸入研究中才能发现。对这些数据的评价既采用了安全系数评价，又采用了统计学定量风险评价技术。基于EO具有致突变潜能，能在与人相似的动物身上致瘤，所以认为它是一种遗传毒性致癌物。但因缺少EO在人体或动物体内的生物分布Cbiodisposi tio
31、n)数据及接触EO与癌症闯的明确的流行病学联系数据，所以统计学定量风险评价技术不能作为唯一的计算EO持久接触限量的方法。因此采用安全系数法和定量风险评价两种方法来确定预期持久接触限量，比较两种方法得出的结果，作为计算永久限量的基础(PAM1990，Conine等人1992使用安全系数计算预期持久接触限量的主要数据总结如表E2. 表E2确定持久接触EO限量的数据概要口服LOEL吸人LOEL数据类型mg/(kg d) mg/ (kg dJ 参考t参考2. 1 9.21) 慢性毒性按7.5mg/kg.每周两次Dunkelberg.1982JLyn，h等人唱1983，2. 1 2. 12) 致癌性按7
32、.5mg/kg.每周两次Dunkelberg.198 2 j Snellings等人.1984叫1)是根据对揽猴为期两年的研究中的LOEL值50X10-计算出的.用于评价精于功能e每周5d.每天7h 吸人EO.假设通气率和体重分别是.2m/d和2.7kg. 2)是根据对大白鼠的致癌研究中的LOEL值10Xl0-计算出的。大白鼠每周5d.每天6h吸人EO假定通气率为290L此，体重为O.5 kg. 125 GB!T 16886. 7-2001 检查这些数据表明尽管没有适宜的数据评价非肠道接触反应，亘在不考虑途径和反应的情况下，EO持久接触期(30d至一生的LDLo是可比的。是低LOELJ量以mg
33、!Ckg d)表示，其组织反应为癌，采用大自鼠口服3年的，按比例分配的剂量2.1mg!kg作为计算预期持久接触限量L，的基础，使用安全系数法计算如下:D X BW 2.1 X 70 -一一一一=-一一一-=015mEMSM 1 000 V .v . 式中，D-在慢性毒性或致癌性研究中的最低观察到作用剂量;BW一一成年人的体重70kg, SM一一安全限度1000，用于把在动物身体上进行的致癌生物评价中的低作用水平数据转化为适用于人的数据。此安全限度的考虑包括物种之间的差异，人群、种族、地域|可固有的差异，所观察到的结果的偶然性，非肠道数据的缺乏，在相关研究中确定的无反应水平数据的缺乏，以及使用灭
34、菌医疗器械的受益情况，从文献报告中获取定量风险评价。如EnvironCEnviron , 1987)引述的许多团体己计算出了致癌风险评价值。这些团体包括FDA，加里福启亚DHS，OSHA和USEPA，已运用线性化多极模型GayJorKodell线性比例法，从报道的动物臼血病、脑瘤、胃瘤和阿皮瘤数据中得l11单位致癌风险评价值。这些单位致癌风险评价值范围在O.016mg!Ckg ，d)J-1和O.35mg!(kg d)于1之间。运用最坏情况，过量致癌凤险(excesscancer risk)l/10 000，将这些值转化为一体重为70同的成年人的一生EO日剂量，范园是0.02mg/d至0.44m
35、g/d，平均值为0.12mg/d。用单位致癌风险值。.016mg/Ckg .J-I计算平均剂量AD的示例如下zRXB肌，0.0001 X 70 AD=UCR一百TE二=0.44 mg/d 式中，R过量致癌风险1/10000，BW 成年人体重70kg, UCR一一单位致痛风险单位为mg/(kgd)J-1 在对预期限量。.15mg/d的和过量致癌风险为1/1000日的是坏情况平均剂量。.12mg!d的评价基础之上，确定剂量0.1mg/d足以可防止持久接触EO所产生的副作用。持久接触限量包括一非常广的黯在接触时间段，从30d至一生时间70年，即25000d。因此，既然在许多情况下假定在此限量下接触E
36、070年.那么在此限量下接触EO产生的最坏致癌风险可能大大小于1/10000.从对用EO灭菌的医疗器械的研究中得出，接触EO灭菌的医疗器械，实际致癌概率很低，只为7/1000 000左右(Envion.1987)。E2.2.2 长期接触限量接触E024h至30d的限量为2mg/d，在任何一天中不得超过20mg，或在任何一个月中不得超过60 mg。从几种物种中得出的亚慢性毒性和生殖反应数据(致畸性、生殖功能、胎儿毒性等)是构成此限量的基础。许多调研者(Hollingswoth等人，1956，Woodard和Woodard，1971 ,Balazs , 1976 ，Northup等人，1981，S
37、nellings等人，1984a,NTP , 1987 ;Jacobson等人，1956;Jones-Price等人，1982, LaBorde和Kimmel , 1980, H-acke町等人，1982，Snellings等人，1982a，1982b)曾报道过这些数据。持续时间不同，最长至226d的口服，非肠道和吸入研究表明EO能产生众多不同的副作用，包括呕吐、震颠、呼吸剌激，损伤胃、肾、辜丸、肾上腺、掬腺、府和胃肠道，抑制生长和体重下降，破坏神经系统的功能，瘫痪、肌肉萎缩(下肢)和贫血。剂量范围从1mg!kg至100mg!kg或更多。生殖研究包括在动物进行交配之前接触E012周，在动物生产
38、之后接触E021d. 剂量范围从5mg!kg-150 mg/kg或更多.在这些研究中，EO能产生母性毒性、胚胎毒性、胎儿毒性，延缓胎儿生长和导致颈/胸骨胳畸形。后面一个副反应是以150 mg/险的剂量，约是向雌鼠注射LD50(半数致死量)260mg/kg的2/3，向，j、臼鼠进行EO静脉注射后发现的。作为计算长期限量基础的主要数据总结如表E3.126 G B /T 16886. 7-2001 检查这些口服和非肠道数据表明，在不考虑接触途径或类型，靶器官或生殖反应的前提下，长期接触EO(即1d至30d)的未观察到作用剂量是可比的。尽管估价的亚慢性NOEL值似乎低于从口服或非肠道数据中得出的NOE
39、L值。但从吸人研究中得出数据表明两者表现出相似的模式口在吸入研究中部分NOEL值显得偏低是由于在研究中所使用的浓度引起的。调研者曾报道过，在50X10-5的稍高浓度下会引起运动活力降-低、走路时身体前厦、辜丸质量降低等副作用。因为口服和非肠道数据是研究医疗器械上EO量的最佳数据，所以在家兔致畸研究中，从非肠道给药的最低NOEL值，即静脉注射9 mg/吨，用作计算长期接触EO限量的基础，如下所示:D X BW 9 X 58 =一一一=一一一一=2 mg/d SM - 250 - 6 式中=D在亚慢性或生殖反应研究中通过非肠道给药的最低未观察到损害作用剂量，mg/Ckg d) , BW-女性身体体
40、重，58kg，因为数据取自雌性怀孕动物的致畸研究。SM 安全限度，250C安全系数100乘以修正系数2.日，用于将动物的不反应数据转化成体现物种反应变化的数据。长期接触EO会产生的潜在副作用，而依据在动物数据基础上得出的此限量为一体重为58同的成年人提供了一可接受的安全限度囚表E3确定长期接触EO的限量的数据概要口服NOEL非肠道NOEL吸人NOEL研究类型mgf(kg d) mgf(kg dl mgf(kg d) 参寺参寺C参考30 25 5 亚慢性毒性Hollingwort等人.1956JNorthup等人.1981JSnellings等人.1984.J生殖毒性无数据9 Jones-Pri
41、ce等人，1982113Snellings等人19820J1)是根据对小白鼠为期10-11周研究中的NOEL值10X10-计算出的，小自鼠每周5d.每天6h破人EO.假设通气率43L!d租体重30g. 2)是根据时怀孕的大白鼠，在怀孕期6-15d的致畸研究中的IOEL值33X 10-5计算出的。在怀孕期大自鼠每天6h吸人EO.假定通气率为290L岭，体重为0.35kg. 表E4确定短期接触EO的限量的数据慨要mg/kg 口服LD50静肺内LD，腹膜内LD5C皮下LD50般人Lo，Oll大白鼠，72家兔，175大白鼠，150小白鼠，130155至773(估计值大白鼠z240家兔，178Ij、自鼠
42、:175 大白鼠，140际鼠，270家兔，180Ij、自鼠，178大白鼠，187大自鼠，280小自鼠，260大自鼠，178大自鼠z190 小白鼠，280小白鼠，290大白鼠，180家兔200大白鼠:330大白鼠，350大白鼠，180Ij、自鼠，260小白鼠，360大自鼠，355家兔，251家兔，631大白鼠，3801)是在通气速率为290LlU h.浓度的OX10S-4000X10-s条件下.体重CBW)为250g大白鼠(界于其他物种的中间值吸人4h的LD50计算出的。E2. 1- 2. 3 短期接触限量接触时间少于24h的限量为20m苗。此限量是以从几种动物物种中得出的急性毒性数据为基础。这
43、些数据曾被多名调研者CCarpenter等人，1949，Smith等人1941,Bruch, 1973;Jacobson等人，1956，Woodard和Wooda时，1971，RTECS , 1987)报道过。尽管存在LDLo或TDLo数据CPMA，1990)，但因127 GB/T 16886. 7-2001 LDso是用于评价的唯一的最佳数据，所以在研究中使用LD500在100mg/kg至200mg/kg范围内，非LD50数据包括3个LDLo值。唯一一个剂量反应数据是在小白鼠急性吸入研究中发现的(NTP.1987)。在此项研究中.9/10的小白鼠在接触浓度为800X10-(V /V)的EO4
44、 h后死亡。在接触浓度为400X10-(V月T)的EO时无小白鼠死亡。因此，在确实存在的有限的剂量反应数据中，急性生物反应，致死和不致死剂量的剂量反应曲线非常接近，系数相差不大于2.LDso数据汇总如表t40检查这些数据表明，不管作用途径如何.短期接触(即少于24h)EO的毒性在系数3左右是可比的。因为数据显示出的是半数致死量而不是低致死或低毒性剂量，所以使用对大自鼠的LDso的最低值72 mg/峙，而不是中间值，作为计算短期接触限量的基础，如下所示:L = D :.W = 72 _:3_70 = 20 m 一一一一一一=. - _ -SM - 250 - . 式中，D最低半数致死量.mg/k
45、g;BW 成年人体重70kg , SM 安全限度为250，用于将动物急性数据转化为适用于人的单次接触EO数据。此数的考虑包括物种|司的差异，人类固有的差异，采用半致死剂量CLD50)而非无作用剂量(no-effectlevel)数据，所得数据的质量以及使用灭菌器械的受益情况。短期接触EO会产生的潜在副作用，而依据在动物试验数据上得出的此限量为一体重为70吨的成年人提供了至少250倍的安全限度。在此安全限度下，即使在几分钟之内患者接受全部最大日剂量20 mg也不会出现其他急性反应，如血细胞溶血(Tana-ka等人，1982;Ohba，1986;)。此安全限度与从亚慢性/生殖毒性数据中得出的未观察
46、到作用剂量(NOEL)相符，该数据是以在非肠道低NOEL值9 mg/Ckg d)或522mg/们如果按比例向58kg的妇女重复使用EO)为基础的。E2. 1- 3 特殊情况在某些情况下，如重大的外科手术，治疗过程中抢救生命的性质明显影响着风险-受益分析，所以接触限量是以非紧急情况下的受益和风险为基础。因此在危及生命时，在不可能满足规定限量的情况下，可适当放宽限量范围。在制定GB/T16886的本部分的过程中，有三种特殊情况，由于器械本身的限制，4.3中规定的限量对它们不适用，或存在的人类数据表明4.3中规定的限量不适用.患者接触EO灭商的眼内透镜的人类数据有所提供，对此类器械的残留限量的要求应
47、提出修改。在使用氧合器或血液分离器处理血液时，认为其医疗受益大于医疗凤险，所以对这些器械应考虑提出一可接受短期限量。如果长期使用体外血液净化装置，可能导致接触EO量超出其一生最大限量要求，对此也应考虑提出一可接受限量。E2. 1- 3. 1 眼内透镜限量眼内透镜(植人眼内的器械的残留限量为一个透镜O.5g/d.此限量不是以持久接触限量，即平均日剂量O.1 mg(lOO月)/d直至一生时间为基础，这是一特殊情况，患者接受的最大剂量是一个透镜一天不得超过0.5何回此限量可防止EO对眼内组织的剌激作用CShimizu等人，1986;McDonald等人，1973, McDunald等人，1977，E
48、delhauser等人，1983和Patel，1993)。E2. 1-3. 2 血液氧合器和血液分离器此类器械的短期接触限量是24h内60mg，这些器械应用于大手术，如切开心脏于术。在手术过程中，此限量考虑到了患者的紧急情况，允许超过80倍安全系数。在这种情况下，可放宽对限量的要求。E2.1. 3. 3 体外血液净化装置如果既满足每天接触EO的最大日剂量20mg，又满足每月接触EO的最大月剂量60mg的剂量要求，那么可能会超过EO一生最大允许剂量2.5g.患者在进行血液净化时，需每周接触2mgEO三次，且这种接触要持续8年，才能超过EO一生最大剂量2.5g。如果这种接触持续70年(但没有人能接受这么久的治疗)致癌风险将从1/10000增加至1/1000.增加的风险可与70年的血液净化受益相抵消。128 E2.2 确定ECH的残留限量E2. 2. 1 背景G/T 16886.7-21 医疗器械中约ECH残留限量是运用了E2.1规定的确定EO残留跟量的方法来确定的，但不包括使用统计学定量风险评价法确定EO持久接触的残留限量的方法。因此法的致癌险1/10000不适用于ECH.在动物身上进行的生物评价表明.ECH没有潜在的致癌性，并且管理机构或舆论团体甚至认为ECH不可能是一种人体致癌物。对众多文献报道的评价构成确定医疗器械上ECH残留限量的基础。认为急性毒性数据、靶
