1、GB!T 16886.10-2000 前言本标准等同采用国际标准lSO10993-10，1995(医疗器械生物学评价一-第10部分z剌激与致敏试验儿本标准的附录A、附录B、附录C是标准的附录，附录D、附录E和附录F为提示的附录。本标准由国家药品监督管理局提出3本标准由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会归口，本标准起草单位z国家药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心。本标准主要起草人z由少华、钱承玉、朱雪涛、黄经春、王昕、王科锢。141 GB/T 16886.10-2000 ISO前言I回(国际标准化组织)是由各国标准化团体(150成员团体)组成的世界性的联合会。制定国际标准的工作通常由
2、I50的技术委员会完成，各成员团体若对某技术委员已确定的标准项目感兴趣，均有权参加该委员会的工作。与I50保持联系的各国际组织(官方的和非官方的)也可参加有关工作。在电工技术标准化方面I50与国际电工委员会OEC)保持密切合作关系。由技术委员会正式通过的国际标准草案提交各成员团体表决，国际标准需取得至少75%参加表决的成员团体的同意才能正式通过。国际标准I5010993-12是由ISO/TC194国际标准化组织医疗器械生物学评价技术委员会制定的.I5010993的总题目是医疗器侃生物学评价，由下列部分组成:第1部分2试验选择指南s第2部分:动物保护要求:第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验
3、，第4部分z与血液相互作用试验选择;第5部分z细胞毒性试验z体外法g第6部分2植入后局部反应试验;第7部分=环氧乙烧灭菌残留量g第9部分z与生物学试验有关的材料降解技术报告，第10部分剌激与致敏试验$第11部分全身毒性试验g第12部分样品制备与参照样品，第13部分2聚合物降解产物的定性与定量:第14部分=陶瓷制晶降解产物的定性与定量5第15部分:涂层及无涂层金属和合金降解产物的定性与定量g第16部分z医疗器醺降解产物和可沥滤物毒性动力学研究设计基本准则;第17部分z工业化灭菌的医疗器械戊二蔑和甲醒残留量s有关其他方面的生物试验将有其他部分的标准。本标准是诸多标准和准则的协调产物，其中包括B55
4、736、OECD准则、美国药典和欧洲药典。本标准为试验选择和实施的综合性指南文献，以对材料和器械安全性有关的剌激和致敏反应做出评价。本标准的附录A、附录B、附录C为标准的组成部分，附录D、附录E和附录F仅供参考。H2 G8/T 16886. 10-2000 I 主口本标准用于评价由器械辞放出的化学物质可能引起的接触危害，包括导致皮肤与粘膜剌激、眼剌激和迟发型接触致敏反应。器械中所含有的某些材料已进行过试验，其潜在的皮肤、粘膜剌激或致敏作用己确认。其他一些未做过试验的材料及其化学成分在与生物组织接触时可能会出现各种不同的反应。制造商有责任在投放市场前对器械可能对人体产生的潜在毒性进行评价。传统上
5、，人体试验之前要先进行小动物试验，以有助于预测人体反应。最近，还增加了可供选择的体外试验。尽管在这方面已做了很大努力并取得了进展，但结果提示说明目前所设计的体外试验尚不能令人满意，因此还不能够取消体内试验。鼓励在适当的时机将体外预试方法作为动物试验前的筛选试验。为了减少所用动物数量，这些标准都采用循序渐进的方法，在每一阶段都对试验结果进行分析和评价。研究者高责任在进行研究时遵循实验室质量管理规范并遵守与动物保护有关的规则，因动物数量有限，所获数据可能不足以保证进行统计学分析回、143 1 范围中华人民共和国国家标准医疗器械生物学评价第10部分:剌激与致敬试验Biological evah且ti
6、onof medical devices-Part 10, Tests for irritation and sensiti田.tion本标准规定了下列试验方法sa)评价器械及其组成材料潜在剌激作用的试验方法FU评价器械及其组成材料潜在致敏作用的试验方法pGB/T 16886.10-2000 idt ISO 10993-10 ,1995 GB/T 16886.1-150 10993-1中规定的大部分种类和机体接触方式的器械均推荐这些试验方法，可根据器械的实际应用选择本标准所列出的试验。本标准还规定了与上述试验有关的材料制备要求。注1，附录D规定了适用于口腔、直肠、阴茎、阴道部位的补充试验实施指
7、南。2 引用标准下列标准所包含的条文，通过在本标准中引用而构成为本标准的条文。本际准出版时，所示版本均为有效回所有标准都会被修订，使用本标准的各方应探讨使用下列标准最新版本的可能性。GB/T 16886. 1-1997 医疗器械生物学评价第1部分试验选择指南(idt150 10993-1 ,1 992) GB/T 16886.12-2000 医疗器械生物学评价第12部分=样品制备与参照样品(idt 150 10993-12 ,1 996) 3 定义本标准使用GB/T16886.1-15010993-1中给出的定义和下列定义。3. 1 (过敏性接触)致敏作用;迟发型接触超敏性(allergic
8、contact) sensitization; delayed contact hypersensitivity 是一种变态反应，涉及先前接触已被激活的免疫系统囚3. 2 剌激irrtation 是不涉及免疫学机制的一次、多次或持续与试验材料接触所引起的局部炎症反应。3. 3 水肿oedema 液体向组织内异常渗透引起的肿胀。3. 4 红斑erythema 皮肤或粘膜发红。3. 5 焦翩eschar 皮肤结踊或变色的腐册。3. 6 腐蚀corrOSl0n 试验材料应用于皮肤之后接触部位产生的不可逆的组织损害。因京质量技术监督局2000-12-13批准144 2001- 05-01实施GB!T
9、16886.10-2000 3. 7 横荡ulceration 表浅组织缺损引起的开放性病变。3.8坏死necrOS1S 细胞和/或组织死亡。3.9 阴性对照negative control 形态上与试验材料相似，在按本标准进行试验时，既不是一种剌激物，也不是一种致敏物的材料。3. 10 阳性对照positive control 按照本标准试验时，有重现性剌激或致敬反应的材料。3. 11 溶剂solvent 用于湿化、稀馨、悬浮、浸提或榕解试验材料的物质(化学药品、介质吨培养基等)。3.12试剂对照reagent control 用于湿化、稀释、悬浮、浸提或溶解试验材料的溶剂，应与被湿化、稀释
10、、悬浮、浸提或癖解的试验材料同时进行评价。4 总JIIIJ与评价程序本标准推荐下列评价程序，可以包括下列之一或全部za)文献检索$b)体外试验(应有效并经认可); d体内试验;d)非损害性人体试验/临床试验。第一阶段是文献检索，应包括对试验材料化学和物理性能的评价，以及与材料结构相关的化学药品和材料信息。如果不了解有关信息，在进行任何体内或体外试验之前应首先测定材料(液体、溶液或材料浸提液)的pH和pKao第二阶段是体外评价，该评价通常总是先于体内试验进行。若新的体外法具有适用性并被认可时，有可能取代体内试验。第三阶段是进行急性体内试验，对第一阶段或第二阶段没有被确定为强剌激物或致敏物的材料进
11、行试验。对证实没有急性潜能的材料可反复接触后再做出进一步评价。目前体外试验(单纯性筛选除外)尚未得到认可用于检测剌激物或致敏物，因此提供了仅在动物体而非人体上进行的体内试验指南。并非每次体内试验都需要阳性对照，阳性对照应定期采用以检验试验系统并证实阳性反应。如按上述各阶段仍然不能做出评价时，应考虑进行非损害性人体试验。5 刺llI:试验5. 1 试验设汁和选择中应考虑的因素影响剌激试验结果的因素包括2a)斑贴试验装置pb)包扎封闭程度gd试验材料的应用;接触部位;e)接触时间:f)评价试验所采用的技术。附录E提供了其他背景信息。尽管增加了灵活性使研究者能提高试验的敏感性，可以适应各种使用和人群
12、接触条件，但试验步145 GB/T 16886. 10 - 2000 骤的一致性是确保不同材料试验结果和不同实验室试验结果具有可比性的基本保证。评价多次租/或长期接触的器械和材料的要求已包括在试验步骤中，试验者可与器械制造者磋商，试验设计应高于预期的实际临床接触条件(时间和/或浓度)。当使用增高的试验材料浓度或浸提液浓度试验时，在解释试验结果时应注意到该因素。预期广泛用于正常和异常皮肤的产品，一般是不允许对皮肤布实质性危害;然而对有些产晶，由于使用所带来的受益，不管对皮肤有无剌激，都是可以接受的。试验材料的pH值如小于等于2或大于等于11.5，应认为是一种剌激物，不必进一步试验。但同时试验结果
13、也显示，试验材料的酸碱度并非是导致严重损伤的唯一因素，试验材料的浓度、接触时间及其他理化性能等也都是至关重要的因素回由于试验步骤中的剂量水平可能是增大的，因此阳性试验剂量不一定就能判定材料不能使用。5.2皮肤剌激试验5.2.1 目的评价材料在试验条件下产生皮肤剌激反应的潜在性。5.2.2 试验材料固体或液体试验材料应按附录A规定进行制备。材料浸提液应按附录B规定进行制备。5.2.3 动物与管理应使用健康、初成年的自化兔，雌雄不限，同一品系，体重不低于2峙。应使动物适应环境，并按附录C的规定饲养。试验材料初试应使用1只动物。如1只动物红斑和/或水肿反应清晰时不必再进行其他试验。固体或液体材料如没
14、有出现清晰的红斑和/或水肿反应肘，应至少再使用2只动物进行试验。对于寝提液，每种模提液也应至少使用2只动物。使用了至少3只动物后，如试验反应仍然可提或不明确，应考虑进行复试。5.2.4 试验步骤5.2.4.1 动物准备试验前一天，将动物背部脊柱两侧被毛除去(约10cmX15 cm区域)，作为试验和观察部位。动物皮肤应健康无损伤。注2不必对试验部位擦伤，因有迹象表明，擦伤与未捧伤部位的反应相似。如需反复接触，按照5.2.4.2、5.2.4.3或5.2.4.4步骤进行，时间最长为21d o 5.2.4.2 粉剂或液体样品将0.5g或0.5mL的试验材料直接置于图l所示皮肤部位。粉剂使用前可用水或其
15、他适宜的熔剂稍加湿化。用25mmX25 mm透气性好的敷料(如纱布块)覆盖接触部位，然后用半封闭性包扎带固定敷料至少4ho接触期结束后取下敷料，对接触部位进行标记，用适当的方法除去残留试验材料，如用温水或其他适宜的无刺激性溶剂清洗并拭干。5.2. 4.3 浸提液和浸提介质将相应的浸提液滴到25mmX25 mm的4层纱布块上(每块约O.5 mL)，按图1所示部位敷贴于动物背部两侧。将滴有浸提介质的纱布块敷贴在对照接触部位。用半封闭性包扎带固定敷料至少4ho接触期结束后取下敷料，对接触部位进行标记，用适当的方法除去残留试验材料，如用温水或其他适宜的无剌激性溶剂清洗并拭干。5.2.4.4 固体样品如
16、图1所示，将试验材料样品直接接触兔脊柱两侧的皮肤。对照样晶伺法应用。146 GB/T 16886.10-2000 主k部击毛的背部区域试瞌接触部位试验接触部位时照接触部位uM照接触部位尾部固l皮肤应用部位检测固体物时(必要时可研成粉末).试验材料可用水或选择一种榕剂充分湿化以保证与皮肤良好的接触性。如使用痞剂，应考虑溶剂本身对皮肤的剌激作用，这神影响应区别于试验材料所致的皮肤反应。用25mmX25 mm的透气性好的敷料(如纱布块覆盖材料接触部位，然后用半封闭性包扎带固定敷料至少4h.接触期结束后取下敷料，对接触部位进行标记，用适当的方法除去残留试验材料，如用温水或其他适宜的无剌激性溶剂清洗并拭
17、于。5.2.5 动物观察急性试验(次接触)时，在除去敷贴物后1h、24h、48h和72h记录各接触部位情况。如存在持久性损伤有必要延长观察时间，以评价这种损伤的可逆性或不可逆性，但延长期不必超过14d. 多次接触试验时，每次在除去敷贴物后1h以及再次接触前记录接触部位情况。末次接触后，除去敷贴物后lh，24h、48h和72h记录各接触部位情况。如有持久性损伤存在应延长观察时闯，以评价这种损伤的可逆性或不可逆性，但不必超过14d。按表1规定的分类系统，描述每一接触部位在每一规定时间内皮肤红斑租水肿反应情况并评分，记录结果以出具试验报告。注3，在某些情况下，采用组织学和非损害性方法可能有助于对结果
18、的评价，表l皮肤反应分类系统反应红斑和焦痛形成元红斑极轻徽红斑(勉强可见)虹斑清晰中度缸斑重度红斑(紫红色)至焦躏形成事肿形成主水肿极轻微水肿勉强可见)71:肿清晰(肺起，不超出区城边缘)中度串肿(种起约1mm) 重度71:肿(肿起超过1mm，并超出接触区刺激最高记分注记录并报告皮肤部位的其他异常情况。1)样品制骨需要这类对照时所设。i 分。1 z 3 4 。1 2 3 4 8 147 GB/T 16886. 10 - 2000 5.2.6 结果评价急性接触按下列规定确定原发性剌激指数(P!I)。将每只动物在每一规定时闯试验材料引起的红斑与水肿的原发性剌激记分相加后再除以观察总数(总数为6，每
19、一规定时间2个记分。当采用介质对照时，计算出介质对照原发性剌激记分，将试验材料原发性剌激记分减去该记分，即得出每只动物原发性剌激记分。使用24h、48h和72h的观察数据进行计算。试验之前或72h后的恢复观察数据不用于计算。每只动物的记分相加后除以动物总数即为原发性刺撒指数。多次接触试验按下列规定计算累权剌激指数。将每只动物在每一规定时间的红斑和水肿剌激记分相加后再除以观察总数，即为每只动物剌激记分。每只动物剌激记分相加后再除以动物总数即得出累积剌激指数。将累积剌激指数对照表2规定的累积剌激指数类型，报告相应的反应类型。注4，罩积剌激指数类型系根据化学药品在兔体试验中得出的原发性剌激指数(PI
20、I).以及在人体试验中得出的原发住剌激反应两者结合而确定的.对于任何反应均应确定最大剌激反应、反应发生时阳和最长反应时间.表2用数字和文字说明了原发性或累积性剌激指数a表2兔剌激反应类型反应类型极轻微轻度中度重度5.2.7 结果表述试验报告应包括:a)试验材料或器械的描述辛b)试验材料或器械的预期用途/应用;c)制备试验材料或器械所用方法的详细描述3d)实验动物寻e)试验都位接触方法;f)试验部位记分和观察记录gu结果评价。5.3 眼剌激试验5.3. 1 目的评价材料在试验条件下产生眼剌激反应的潜在性。5. 3. 2 应排除的试验材料平均ic分。0.4 0.59 2 - 4. 9 5 8.0
21、在皮肤试验中已证实有明显腐蚀性或有重度刺激性的材料和/或最终产品不应再进行眼剌激试验。强喊或强酸材料(pH100l 4 重度4 刺撒指数平均记分反应程度。无1-4 极轻5-且轻度9-11 中度12-1日重度注1 组织的其他异常情况也应于以记录并包括在反应的评价中。2 表D2显撤镜记分罪统适用于本附录昕列全部试验f剌激指数已发展用于阴道剌激模型，也可用于其他一些试验。D2 阴茎剌滋试验D2.1 目的评价材料在试验条件下产生阴茎皮肤剌激反应的潜在性。D2.2 应排除的试验材料任何己证实为皮肤或眼的剌激物，或pH值三三2或二三11.5的材料不必试验即可认定为潜在的阴茎剌激物。D2.3 试验材料固体或
22、液体试验材料应按附录A规定进行制备。试验材料浸提液应按附录B规定进行制备回D2.4 动物与管理应使用健康、初成年的雄性臼化兔或豚鼠。家兔体重不低于2悔，豚鼠体重为300g-500 go 应使动物适应环境，并按附录C规定管理。能供试验接触的阴茎长度应至少为1CID o 由于动物个体色素差异，首次试验前应先观察动物，按表Dl给出的分类系统对红斑进行评分。对出现严重变色或虹斑记分大于等于2的动物不能用于试验。试验材料初试应至少使用3只动物，另取3只动物作为对照组B初试反应如可疑或不明确时，应考虑进行复试。D2.5 试验步骤163 GB/T 16886.10-2000 用辅助器具固定动物四肢，使动物保
23、持仰卧姿势。用食指和中指轻压外阴部使阴茎伸出。阴茎伸出后，施用足够的试验材料(约0.2mL)以确保覆盖阴茎。使阴茎缩回包皮中，用稀疏编织敷料(如尼龙带或纱布卷缠绕固定动物躯体，防止动物舔试验部位，以避免继发性因素干扰原发性剌激反应。试验材料末次接触后，动物也可固定在一设计合理的固定器中1h后再放回笼中。对于急性接触，重复上述步骤每小时1次，共4ho 长期多次接触试验时，应根据预期临床接触时间确定接触次数、时间和闯隔期。D2.6 动物观察急性接触时，每次接触后1h(即下次接触前)注意观察阴茎一般状况。末次接触后1h、24缸和48h 观察并记录动物状况。长期多次接触时，在首次接触后1h和下次接触之
24、前观察记录阴茎状况。按表D1规定的分类系统对动物每一间隔期皮肤表面红斑反应记分，并记录试验结果。动物在试验前如有皮肤发红现象，应从试验红斑记分中减去试验前的红斑记分，以确定由试验材料引起的虹斑反应。每一观察记分最高为4分。D2.7 结果评价D2. 7. 1 肉眼观察评价将未试验阴茎和包皮与对照动物阴茎进行比较。将每次观察记分(表Dl)相加后再除以观察次数得出每只动物的平均记分。注22 这些观察可能有助于组织学评价。23 试验材料首次应用前的韧始观察结果不包括在平均记分中E48 h观察后立即将动物无痛处死。切下阴茎和包皮末端放入适宜的固定剂中固定后进行组织学评价GD2. 7. 2 组织学评价应由
25、病理学家对阴茎皮肤的剌激反应进行评价，可按表D2规定的分类系统对每一组织进行评分。试验组动物的显微镜评价记分相加后除以观察总数即得出试验组平均记分。最大记分为16。对照组同法计算a对照动物中出现显微镜评价总记分大于9时，表明可能有操作损伤。如其他试验或对照动物显示同样的高分时，可能有必要进行复试。试验组平均记分减去对照组平均记分即得出剌激指数。对于长期多次接触试验，可将表D2修改为适合于对有关慢性剌激组织反应的评价。D2.8结果表述试验报告应包括-U试验材料或器械的描述;b)试验材料或器械的预期用途/应用$c)制备试验材料或器械所用方法的详细描述$实验动物;e)接触方法;f)试验部位记分和观察
26、记录;g)组织学评价3h)结果评价。164 D3直届刺iIIt试验D3.1 日的GB!T 16886. 10-2000 评价材料在试验条件下产生直肠组织剌激反应的潜在性。D 3. 2 应排除的试验材料任何己证实为皮肤或眼的剌激物，或pH值1ater. Science:Materials in Medicine , 3, p. 278 , 1992. NILSSON，民，FALLAN,j. O. .LARSSON，K.忌，OLLMAR.S.和SUNDSTRM，丑，电阻挠口腔粘膜剌激试验的新参数，材料科学杂志:医学材料3，p.278，199220J PILlCRO ,S. J. et .1. Bi
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