1、GB/T 1 6886. 11-1 997 前主口 本标准等同采用国际标准ISO10993-11 , 1993(医疗器械生物学评价第11部分:全身毒性试验扎根据有关国际标准中热原试验优先采用本国标准和药典的原则，本标准将热原试验和细菌内毒素试验部分由美国药典和欧洲药典改为采用我国有关标准和我国药典。本标准的附录A为提示的附录。本标准由国家医药管理局提出。本标准由国家医药管理局医用高分子产品质量检测中心归口。本标准起草单位z国家医药管理局医用高分子产品质量检测中心。本标准主要起草人z由少华、王昕、王科铺、黄经春、朱雪梅。17-t GB!T 16886. 11-1997 ISO前言ISO(国际标准
2、化组织)是由各国标准化团体(lSO成员团体)组成的世界性的联合会。制定国际标准的工作通常由lSO的技术委员会完成，各成员团体若对某技术委员会已确立的标准项目感兴趣，均有权参加该委员会的工作。与ISO保持联系的各国际组织(官方的或非官方的也可参加有关工作。在电工技术标准化方面，ISO与国际电工委员会OEC)保持密切合作关系。由技术委员会正式通过的国际标准草案提交各成员团体表决，国际标准需取得至少75%参加表决的成员团体的同意才能正式通过。国际标准ISO10993-11是由ISO/TC194国际标准化组织医疗器械生物学评价技术委员会制定的。lSO 10993的总题目是医疗器械生物学评价，由下列部分
3、组成z第1部分试验选择指南$第2部分z动物福利要求，第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验;第4部分=与血液相互作用试验选择g第5部分2细胞毒性试验:体外法;第6部分植入后局部反应试验;第7部分.环氧乙烧灭茵残留量;第8部分z临床调查s第9部分z与生物学试验有关的材料降解技术报告，第10部分2剌激与致敏试验;第11部分.全身毒性试验3第12部分:样品制备与标准样品;第13部分:聚合物降解产物的定性与定量;第14部分2陶瓷制品降解产物的定性与定量;第15部分=涂层及未涂层金属和合金阵解产物的定性与定量g第16部分z医疗器械降解产物和可切滤物毒性动力学研究设计基本准则，第17部分工业化灭菌的医疗
4、器械戊二酸和甲醒残留量.其他有关生物试验将有其相应的标准。本标准的附录A仅供参考。175 GB/T 16886. 11-1997 51言当一种器械以较高的浓度向体内释放其成分时，可能会导致全身毒性，有关这方面全身性作用的临床和实验证据非常少.本标准提供了评价医疗器械潜在全身毒性的试验方法，同时还提供了热原试验方法。全身毒性是一门发展中的实验科学，希望每一位进行试验的专家，具有在所列引用标准和文献中选择一种程序的判断能力，从而保证所选文献的方法更适用于某一特定器械。当从所列文献中选择最合适试验方法时，可能需要对个别方法进行改动，以便试验更适合于器械的评价。必须牢记，在危险度评价中，不必每次都进行
5、亚慢性和/或慢性全身毒性试验。在对器械潜在的可沥滤物定性与定量分析的基础上，或许能做出这方面的评价。本标准之所以这样编写，是鉴于科学发展的特点，方法规定得过于刻板或详细将会阻碍更合适的试验方法的应用。这意味着在研究的过程中离不开运用毒理学技能和判断力。但是，如对推荐的方法进行政动.同样需要阐明理由并要有科学依据见6.4)囚评价毒理学试验结果时，必须考虑到试验的局限性和其可能的变异性，同时，从动物研究来推测人体的应用状况可能并不总是恰当。当设计由体内试验来表征潜在的健康危害时，必须考虑在人体应用时需要继续监测和观察。176 中华人民共和国国家际准医疗器械生物学评价第11部分:全身毒性试验GB/T
6、 16886.11一1997idt ISO 10993-11 ,1993 1 范围Biological eValuation of medical devices Part 11 , Tests for systemic toxicity 本标准规定了医疗器械释放其成分进入人体的潜在全身毒性评价方法，包括热原试验方法。本标准规定的试验方法引用国际标准、各国国家标准、指令和法规。本标准涉及医疗器械产品本身或其可沥滤物，应选择合适的浸提介质，对可沥滤材料进行最大限度地浸提，以对浸提液或可洒滤物质进行生物学试验。2 引用标准下列标准所包含的条文，通过在本标准中引用而构成为本标准的条文。本标准出版时，
7、所示版本均为有效c所有标准都会被修汀，使用本标准的各方应探讨使用下列标准最新版本的可能性。GB/T 14233.2-93 医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分:生物试验方法GB/T 16175一1996医用有机硅材料生物学评价试验方法GB/T 16886.1-1997 医疗器械生物学评价第1部:fr，试验选择指南(idtISO 10993-1 , 1992) GB/T 16886.3-1997 医疗器械生物学评价第3部分遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验Cidt ISO 10993-3,1992) 中华人民共和国药典1995年版二部ISO 10993-2, 1992 医疗器械生物学评价一一第2
8、部分动物福利要求ANS!/ ADA No. 41 齿科材料生物学评价ASTM F 619 , 1986 医用塑料制品浸提规程，Vol.13.01ASTM F 750 , 1987 小鼠全身注射评价材料浸提液规程BS 5736-5 , 1982 医疗器械生物学危害性评价一一第5部分E全身毒性试验方法s医疗器械浸提液兔致热性评价SN 119800 齿科材料生物学评价，瑞士标准化协会经济合作与发展组织(OECD)一一化学药品试验指南欧共体杂志，79/831欧共体杂志，84/449欧共体杂志，日7/302美国联邦法典1500.40，毒性物质试验方法美国环境保护局PB86/108958 美国环境保护局P
9、B89/124077 美国食品药品管理局食品直接添加剂安全性评价的毒理学原理.1982国家技术监督局1997-06-26批准1997-12-01实施17 GB!T 16886.11一1997美国药典XX1 :生物学反应试验，体内;NF X V 1 3 cmzlmL剖dJ不规则形状粉，小球等)0.2 g样品ImL1)两面之和.2)内外面之和。3)全部暴露表面之和。5.3.2 样品的大小应以便于在容器中浸提，并能被浸提介质完全浸没为宜。5. 3.3 大多数器械是无菌或清洁包装的，一般没有必要再进行另外的处理和暴露在干燥温度下，否则可能会对一些研究结果产生不良影响.5.3.4 当要求供浸提样品表面无
10、括染物或有其他要求时，应对样品进行冲洗并干燥，冲洗时使用纯水或注射用水。必要时应反复冲洗并在浸提前干燥，以使样品表面与浸提介质相容。对于表观清洁的样品.为了评价生产过程和材料的实际情况，可以不进行冲洗。5. 3. 5 应保证浸提容器不会对试验材料浸提液造成污染。5.4 浸提介质使用能最大限度地从材料中溶出萃取物质的浸提介质(5.4.1 5.4. 3中为推荐使用的浸提介质)。注1特别要应意漫提介质的生物相容性。179 GB!T 1 6886. 11-1 997 5. 4. 1 极性浸提介质z生理盐夺。5.4.2 非极性浸提介质2中性泊如精制椰子泊，英国药典(BP)73)或植物油(如棉籽袖或芝麻油
11、，欧洲药典(EP)或美国药典(U5P川，芝麻油或棉籽袖应尽可能是新鲜精制泊。5.4.3 其他浸提介质2如乙醇/水、乙醇/盐水、聚乙二醇400、二甲基亚飘(DM50)、含5%-10%小牛血清的最低限量基本培养基、稀释表面活性剂、水和分散剂等e5. 5 浸提液的制备将制备好的样品置于授提容器中，加入合适的浸提介质，对试验所需每一浸提介质重复此步骤。同时对授提介质进行平行处理，作为空白对照。5.6 浸提条件5. 6. , 使用一适当校准过的蒸汽压力器、干燥箱、水捕或培养箱，大多数器械在3TC士2C下浸提72儿也可考虑在较高温条件下用较短的时间浸提.浸提条件如下za) 37C士2C72 h土2h; b
12、) 50C土2C72 h土2h; c) 70C士2C24 h土2h; d) 121 c士2C1 h士0.2h。如加搅拌，应予以注明。5.6.2评价-个材料的理想浸提条件应是模拟器械临床使用的时间和温度。规定的温度和时间不应过严以至影响器械的性能即不引起明显的物理变化。授提结束后将容器从加热源内取出，冷却至室温。冷却时用力振播容器30S，将浸提液倒入干燥无菌容器中。注意g出于安全考虑.121c的密闭容器应在内部压力和温度达到环境条件后再动手操作。6全身毒性试验步骤的选择6. , 试验步骤的选择确定对某器械应傲的试验项目数和试验步骤应按照GB/T16886.1-150 10993-1中的规定，根据
13、器械与人体接触的方式和时间而定。6.2 制备接第5章选择最适宜的方法制备试验样品.6.3试验选择为使毒性试验在不同的国家以相同的方式进行，推荐以下国家和国际指南、标准和法规中规定的比较成熟的毒性试验方法。6.4 试验设计与说明标准操作步骤或同类文献中的大部分试验步骤都没有做出详细的规定。这是由于毒理学是一门发展中的实验科学，方法规定的过于刻板或过于详细都将会阻碍科学进步、阻碍生产发展。因此，研究过程中必须运用毒理学技能和判断力。即使是按一套规定的试验步骤进行操作，改变程序应对其原理作出科学的解释和证实.6.5 急性全身毒性由于动物福利见15010993-2)的原因，并且新的急性毒性试验方法已经
14、建立，因此元需再测定LDSlo固定剂量方法可为潜在的危险物质和制剂的分级、标记和危险性评价提供充分的急性毒性数据。6. 5. 1 急性口服应用推荐按F列文献试垂.6.5. ,., OECD指南No.401:急性毒性(口服。80 GB/T 1 6 B 8 6. 11-1 997 6. 5. 1. 2 美国食品药品管理局CUSFDA) ，食品处:食品直接捺加剂安全性评价的毒理学原理.1982l ,p.1ff. 6.5.1.3 欧共体CEC)杂志.1984年9月19日84!449!B.1急性毒性(口服6.5.1.4 欧共体CEC)杂志，急性毒性(口服)一一固定剂量法.EC，79!831!EEC，附录
15、V，1990年2月。6.5.2 急性皮肤应用推荐按下列文献试验。6. 5. 2. 1 OECD指南No.402，急性皮肤毒性。6. 5. 2. 2 美国联邦法典CCFR)1500.40，毒性物质试验方法一一急性皮肤毒性一次作用)。6. 5. 2. 3美国环境保护局CUSEPA) ，急性接触皮肤毒性，EPA，华盛顿配，1984年11月，PB86 108958 ,p. 39 ff. 6.5.2.4 欧共体CEC)杂志，1984年9月19日，急性毒性(皮肤6.5.3 急性吸入应用推荐按下列文献试验。6. 5. 3. 1 OECD指南No.403，急性吸入毒性。6. 5. 3. 2 美国环境保护局(U
16、SEPA) ，急性和亚急性吸入毒性试验，EPA，华盛顿配，1988年10月，PB 89-124077。6. 5. 3. 3 欧共体(EC)杂志，1984年9月19日，但!449!EEC!剖，急性毒性(吸入) 6.5.4 急性静脉应用推荐按下列文献试验。6.5.4.1 ASTM F 750，1987，小鼠全身注射对材料浸提液评价规程;C方法A)，静脉内。6.5.4.2 美国药典CUSP)XXII NF XVII (88) ，生物学反应试验，体内。6.5.5 急性腹膜内应用。推荐接下列文献试验。6.5.5.1 ASTM F 750，1987，小鼠全身注射对材料浸提液评价规程川方法盼，腹膜内。6.
17、5. 5. 2 美国药典CUSP)XXII NF XVIl(88)，生物学反应试验，体内。6. 5. 5. 3 ANSI! ADA No. 41，齿科材料生物学评价=IP法急性全身试验。6.6 亚急性全身毒性6.6.1 亚急性口服应用推荐按下列文献试验。6.6. 1. 1 OECD指南No.407，重复剂量口服毒性一-由齿动物，28日或14日研究。6.6. 1. 2 美国食品药品管理局CUSFDA) ，食品处z食品直接添加剂安全性评价的毒理学原理，1982，附录I,p. 8日。6.6. 1.3 欧共体CEC)杂志，1984年9月19日EC , 84!449!EEC!B7 ,No. L 2511
18、118，亚急性毒性(口服。6.6.2 亚急性皮肤应用推荐接下列文献试验。6. 6. 2. 1 OECD指南No.410，重复剂量皮肤毒性，21日或28日研究。6.6.2.2 欧共体CEC)杂志，1984年9月19日EC，84!449/EEC/时.No.L 251 /127 亚急性毒性(皮肤)。6.6. 2.3 美国环境保护局CUSEPA)，重复剂量皮肤毒性，21日研究。EPA，华盛顿配1984年11月，PB 86-108958. 6.6.3 亚急性吸入应用推荐按下列文献试验。181 GB/T 16886.11-1997 6. 6. 3. 1 OECD指南No.412，重复剂量吸入毒性，28日或
19、14日研究。6. 6. 3. 2 欧共体(EC)杂志.1984年9月19日.EC,84/449/EEC/B. 8.亚急性毒性(吸入) 6.6. 3. 3 美国环境保护局(USEPA)，急性和亚急性吸入毒性试验.EPA.华盛顿配.1988年10月，PB 89.124077 6.6.4 亚急性静脉应用推荐按下列文献试验。结合OECD指南No409，亚急性毒性，按照6.5. 4中的试验之一将动物皮肤应用改为静脉内应用。6.6.5亚急性腹膜内应用.推荐接下列文献试验.结合OECD指南No409.亚急J性毒性，按照6.5. 5中的试验之一将动物皮肤应用改为腹膜内应用。6.7亚慢性全身毒性6. 7- 1
20、亚慢性口服应用推荐按下列文献试验。6.7.1.1 OECD指南No.408，亚慢性口服毒性一一啃齿动物.90日研究。6.7.1.2 OECD指南No.409亚慢性口服毒性一一非啃齿动物290日研究.6.7. 1.3 美国食品药品管理局WSFDA).食品处s食品直接添加剂安全性评价的毒理学原理.1982.附录I.pp. 19日。6.7. 1.4 欧共体(EC)杂志，1984年9月19日EC. 87 /302/EEC ,No. L 133/8.采用啃齿动物品系90日重复口服剂量。6.7.2 亚慢性皮肤应用推荐按下列文献试验。OECD指南No.411.亚慢性皮肤毒性，90日研究。6.7.3亚慢性吸入
21、应用推荐按下列文献试验.OECD指南No.413，亚慢性吸入毒性，90日研究.6. 7- 4 亚慢性静脉应用推荐按下列文献试验。结合OECD指南No408亚慢性毒性，按照6.5. 4中的试验之一将动物口服应用改为静脉应用。6. 8 慢性毒性与致癌性医疗器械的慢性毒性或致癌性试验很少用于评价因器械接触而引起的健康危险，因此当认为有必要进行该项试验时，专家应视具体情况确定相应的试验步骤(见GBjT16886.3). 对于齿科材料慢性口腔接触的特殊情况，根据一次洗脱试验可评价出对健康的危害(见SN 119 800)。7 热原试验步骤的选择热原可引起病人发热反应。传统上把热原解释为细菌内毒素对器械的污
22、染，然而现在有证据表明有些材料释放热原物质，在评价器械/材料时应考虑做热原试验。7. 1 内毒素所致或非内毒素所致的热原物质试验7.1.1 GB/T 14233.2 医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分2生物试验方法热原试验-7. 1. 2 GB!T 16175医用有机硅材料生物学试验方法热原试验。7.1.3中国药典1995年版二部热原试验，7.2 内毒素所致的热原物质试验7. 2. 1 GB!T 14233. 2 医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分=生物试验方法细菌内毒素182 GB/T 16886.11 1997 试验。7.2.2中国药典1995年版工部细菌内毒素试验。B 结果评
23、价评价器械毒理学试验结果时，应科学地进行判断囚应注意试验的局限性，针对医疗器械预期的临床使用对结果进行评价。对于动物的最佳数量和试验作用的时间有各种不同的观点，同时与产品接触的物质多种多样，且产品有可能会使用不当，因此生物学试验的合格与否的标准难以确定，其原因主要有两个z第一，不可能由这些试验来保证器械用于人体时无有害作用1一一第二，器械的使用受益与实验判明的有害作用相抵消困而，尽管多数情况下毒性试验能很好地表明潜在的危害，但仍需要对人体继续进行认真的观察和评价自9试验报告9. 1 试验报告应与所采用的试验步骤一致。9.2 除9.1条要求外，试验报告还应包括以下内容:a)器械类型$b)供试器械
24、的完整识别;c)尺寸，试样和样品部件的质量;d)生产厂代码，分类或配方号，批号或生产日期，商标等。9.3 如果使用浸提方法，试验报告应包括以下内容:a)浸提介质体积与试样表面积比例，或样品质量与浸提介质体积比例pb)符合5.6. 1的浸提条件$c)授提介质的识别，包括适当的说明和配方Pd)样品的部分或浸提液中任何可见的物理变化，如样品颜色的变化，浸提液颜色的变化和潜在的多相分离等变化。183 、GB/T 16886.11-1997 从以下地址可获取本标准的有关文件.欧洲药典(EuropeanPharmacopeia) 编辑z附录A(提示的附录地址欧洲药典委员会(EuropeanPharmaco
25、peia Commission) 欧洲理事会(Counci!01 Europe) F-67006 Strasbourg Cedex 法国印刷出版Maisonneuve S. A. 57 Sainte-Rulfine 法国美国药典(U.S. Pharmacopeia) 美国药典委员会(UnitedStates Pharmacopeial Convention , Inc. ) 12601 Twinbrook Parkway Rockville .MD 20852 美国OECD化学药品试验指南(OECDGuidelines lor testing 01 Chemicals) OECD出版社COEC
26、DPublications Of!ice) 2. rue Andre-Pascal F-75775 Paris Cedex 16 法国US/FDA食品直接添加剂安全性评价的毒理学原理(US/FDAToxicological Principles lor the Salety Asssment 01 Direct Foot Additives) 美国食品药品管理局(USFood and Drug Administration) 食品局(Bureau01 Foods) 200 C Street .SW Wshington .0二20204美国US/EPA毒性试验(US/EPAToxicity Te
27、sting) 国家信息技术服务处(NationTechnical Information Service) 美国商务部(U.S. Department of Comm盯ce)Springfiled. V A 22161 美国184 GB/T 16886.11-1997 美国试验与材料协会AmericanSociety for Testing and Meterials) 1916 Race Street Philadelph阻.PA19103-1187 美国各国国家标准可从ISO的成员国的国家标准组织中获取。未尽事宜可向标准化技术归口单位联系(地址:济南解放路11号，邮编，250013)。 1日5
