1、GB/T 16886. 3-1997 前主口本标准等同采用ISO国际标准10993-3;1992医疗器械生物学评价一一第3部分s遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验儿本标准的附录A为提示的附录。本标准由国家医药管理局提出。本标准由国家医药管理局医用高分子产品质量检测中心归口。本标准起草单位z国家医药管理局医用高分子产品质量检测中心.本标准主要起草人:朱雪梅、由少华、王科铺、王昕、黄经春。40 GB/T 16886.3一1997ISO前言ISO(国际标准化组织是由各国标准化团体(IS成员团体)组成的世界性的联合会.制定国际标准的工作通常由Z目的技术委员会完成，各成员团体若对某技术委员会己确立的标准项目
2、感兴趣，均有权参加该委员会的工作。与ISO保持联系的各国际组织官方的或非官方的也可参加有关工作。在电工技术标准化方面ISO与国际电工委员会CIEC)保持密切合作关系。由技术委员会正式通过的国际标准草案提交各成员团体表诀，国际标准需取得至少75%参加表决的成员团体的同意才能正式通过.国际标准IS10993-3是由ISO/TC194国际标准化组织医疗器械生物学评价技术委员会制定的.ISO 10993的总题目是医疗器械生物学评价，由下列部分组成E第1部分z试验选择指南，第2部分z动物福利要求5第3部分z遗传毒性、致癌性和生殖毒性试跄，第4部分a与血液相互作用试验选择，第5部分=细胞毒性试验z体外法;
3、第6部分=檀入后局部反应试验g第7部分z环氧乙烧灭菌残留量;第8部分z临床调查，第9部分2与生物学试验有关的材料降解技术报告, 第10部分z剌激与致敏试验;第11部分s全身毒性试验g第12部分z悻晶制备与标准样品:有关其他方面的生物试验将有其他部分的标准。本标准的附录A仅供参考。41 GB/T 16886. 3-1997 ，引吉口医疗器械生物相容性评价往往是以经验为依据，人体安全方面的考虑是其向前发展的动力.对遗传毒性、致癌性和生殖毒性进行评价的试验方法并未都得到了很好的发展，它们在医疗器械测试中的有效性也没有得到很好的确认。在试验样晶的尺寸和制备、对疾病过程的科学认识以及试验有效性方面存有按
4、大的争议，因此现有的方法具有局限性.例如，人们对固态致癌性生物学意义知之甚少.随着科学和医疗的发展，将会改变我们对这些重要的毒性试验方法的认识和理解.制定此文献时所推荐的那些武验方法是最易接受的，应根据这些推荐的方法所限定的安全性评价的范围，科学合理地选择试验.当评价一具体器械需要选择试验时，必须对预期的人体应用和帮械与各种生物系统之间潜在的相互作用进行详细评价.这在生殖和发育毒理学领域中尤其重要。本标准规定的试验方法用于检验特殊的生物学危害，因此需要最大的测试灵敏度.研究结果的解释以及对人体健康可能的影响不在本标准的范围之内。由于可能出现多个结果以及影响结果的重要因素诸多，如试验样品接触的程
5、度、种属差异和机械或物理方面的因素，因此须根据具体情况对结果进行危险评价.42 1 范围中华人民共和国国家标准医疗器械生物学评价第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验Biologlcal evalualion of medical devic国Parl3, T回臼forgenoloxlclty，carci皿ogenlcltyand reproduclive loxlcity 本标准规定了以下几个生物学方面的试验z遗传毒性，一一致癌性，和一一生殖及发育毒性试验。GB!T 16886. 3一1997idllSO 10993-3,1992 某些类型的医疗器械见注口的生物学评价涉及到这些试验。GB!
6、T16886.1-1皿10993-1提供了试验选择指南。当确认需要评价医疗器械和材料潜在的遗传毒性、致癌性和生殖毒性时，应按照本标准进行评价。本标准中大部分试验引用经济合作与发展组织(OECDH化学药品试验指南规定.试验时，应按现行的OECD(化学药品试验指南B进行。注1，术语器械与GB/T16S86. 1-150 10993-1中给出的定且一致，包括材料、齿科材料和器械.定义符合欧洲标准化委员会CE:-I标准文献.2 I用标准下列标准所包含的条文，通过在本标准中引用而构成为本标准的条文。本标准出版时，所示版本均为有效。所有标准都会被修订，使用本标准的各方应探讨使用下列标准最新版本的可能性。G
7、B!T 16886.1-1997 医疗器械生物学评价第1部分s试验选择指南(idtlSO 10993-1 ,1992) GB!T 16886.11-1997 医疗器械生物学评价第11部分g全身毒性试验(idt1回10993-11, 1993) ISO 10993-2 :1 992 医疗器械生物学评价一一第2部分s动物福利要求OECD化学药品试验指南一一所选试验体外遗传毒性试验z471遗传毒理学z鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验472遗传毒理学:大肠抨菌回复突变试验473遗传毒理学自哺乳动物体外细胞遗传学试验476遗传毒理学s哺乳动物细胞体外基因突变试验479遗传毒理学s哺乳动物细胞体外姊妹染色单体互
8、换试验480遗传毒理学z啤酒醉母，基因突变试验1) OECD资料的索取见GB/T16886.11附录A.国东技术监督局1997-06-26批准1997-12-01实施43 GB/T 16886. 3-1997 481遗传毒理学z啤酒酵母，有丝分裂重组试验482遗传毒理学z哺乳动物细胞体外DNA损伤、修复和程序外DNA合成一一体内遗传毒性试验:474遗传毒理学微核试验475遗传毒理学z哺乳动物体内骨髓细胞遗传试验染色体分析478遗传毒理学z啃齿动物显性致死试验483遗传毒理学z哺乳动物生殖细胞细胞遗传学试验484遗传毒理学z小鼠斑点试验485遗传毒理学z小鼠可遗传易位试验致癌性试验451致癌性研
9、究453 慢性毒性与致癌性综合研究一一生殖毒性试验s414致畸性415一代生殖毒性研究欧洲共同体医药产品管理规则，第3卷，人用医药产品质量、安全与效能指南，欧洲共同体委员会，1989 ISBN 9282596192 3 定义本标准采用GB/T16886.1-1S0 109931中给出的定义和下列定义。3. 1 遗传毒性试验genotoxlC町test用哺乳动物或非哺乳动物细胞、细菌、酵母菌或真菌测定试验材料、器械或材料浸提掖是否引起基因突变、染色体结构畸变以及其他DNA或基因变化的试验。注2用整体动物试验也能得到这些结果.3.2 致癌性试验carcinogenicity test 在试验动物的
10、寿命期内，经一次或多次接触试验材料、器械或浸提液，测定潜在致肿瘤性的试验。注33这类试验可以设计成在一次试验研究中同时测定慢性毒性和致肿瘤性.3. 3 生殖及发育毒性试验reproductive and developmental toxicity tests 评价试验材料、器械或浸提液时生殖功能、胚胎发育(致畸性)以及胎儿和早期婴儿发育潜在影响的试验.3.4 最大植入剂量(MID)maximum implantable dose (MID) 在试验动物不受任何有害物理和机械作用的前提下，试验动物可接受的植入材料最大剂量。注4，长期试验时，为避免动物引起不必要的发病率，可能需要进行预试验。3.
11、 5 储能器械energy-depos山ngdevice 靠其吸收电磁、离子或超声起到治疗或诊断作用的器械。注5，不包括输送简单电流的器械.如电灸器、起搏器或功能性电剌激器。4 遗传毒性试验4.1 总则必须用试验来评价医疗器械的遗传毒性时，要做一系列的体外试验，至少包括三项试验，其中至少两项试验应采用哺乳动物细胞为靶细胞。试验应尽量从对DNA的影响、基因突变和染色体崎变三种水平反快出对遗传毒性的影响。注6，试验可先采用OECD指甫的471和473试验，必要时，可进一步进行476试验.44 GB!T 16886. 3一1997动物体内试验只需按ISOlO993-2 , 1992的4.1条进行.按
12、照GB16886.1一ISO10993-1规定医疗器械应进行遗传毒性试验，除非器械是用己知无遗传毒性材料制造，或是用适当的分析方法能够鉴定浸提液的全部主要成分无遗传毒性(见GB/T16886.1-ISO 10993-1表1)。4.2 样品制备任何材料或器械在漫提或试验之前应是在备用状态(即最终产品)，试验可采用浸提掖进行，也可采用以适当介质溶解的材料溶解液进行。试验使用两种浸提剂时，其中一种采用生理介质，另一种采用与试验系统相容性较好的榕剂，如二甲基亚枫(DMSO注意:当所选择的水溶剂中DM皿浓度大于5g!L时，可产生细胞毒性。在合理的情况下，表面积与浸提液体权之比(以cm/mL表示)应尽可能
13、高。对使用部位困化的材料和器械，应在国化状态和非国化状态进行试验。浸提应在密闭的容器中进行，并使其顶端空间尽可能小。为保证结果的可比性，浸提温度最好采用3TC，浸提时间至少24h。当预计到有双相性释放特性时，必须考虑该问题。注7，佯品制备的通用指南正在制定中，可能会修汗或部分代替样品制备这一条.4.3 试验方法4.3.1 体外遗传毒性试验方法一般选自OECD化学药物试验指南，471、472、473、476、479、480、481和482.注8，有些器被设计成含有对细胞产生作用的物质.如青有对细胞起作用的抗生素或杭菌剂.4. 3. 2 体内遗传毒性如果科学上已经证实或体外试验结果已表现出潜在的遗
14、传毒性，则应进行体内遗传毒性试验。试验方法一般选自OECD化学药物试验指南，474、475、478、48.3、484和485。注9，最近，用于遗传毒性试撞的转基因动物试验系统正在发展中.这些试验对植入试验有价值.但目前尚未投入使用.附录A中AI绘出了转基因动物试验矗统参考文献，5 致瘟试验5. 1 总则致癌试验应按照GB/T16886.1-150 10993-1的要求进行e须进行致癌试验的情况包括以下几种ga)可吸收材料或器械，具有人体应用或接触的有效和充分数据者除外;b)在用哺轧动物细胞进行的遗传毒性试验中得出阳性结果的材料和器械;c)进入人体或体腔持续或累计接触时问在30日或30日以上的材
15、料和器械，具有妖期有效的人体应用史者除外，在遗传毒性试验未发现异常还需要进行致癌试验的情况下，临床试验可与致癌试验同期进衍.植入不能代表最典型的接触方式时，应考虑采用经科学验证了的其他方案。5.2 样品制备只要可能，器械都应在备用状态下试验。否则，应将试验材料加工成适当形状的植入物，还要考虑潜在的固态致癌性(Oppenheimer作用，见附录A中A。注10，样晶制备的通用指南正在制定中，可能会修订或部分代替样品制备这一条，5.3试验方法植入材料经适当处置后，应按OECD指南451和453进行致癌试验。一般选用两种剂量水平:最大植入剂量(MID)和最大植入剂量的个分数一般是MID的一半45 GB
16、/T 16886. 3一1997 对照材料一般包括聚乙烯植入物或其他形态和形状可比，且经证实无致癌性的材料.用啃齿动物做致痛试验时，应采用材料或器械的最大植入剂量。在可能的情况下，该剂量应为人体接触最高剂量的倍数，以mg/kg表示。被评价组织应包括植入部位的组织和周围组织.注11 可采用适宜的细胞转化矗统进行致癌性预筛.目前还没有相应的细胞转化试验的国际标准和国家标准.附录A中给出了细胞转化试验矗统的参考文献s12 也有一些关于两步细胞转化分析能栓测非遗传毒性的致癌物的论证，但现在不钝确定细胞转化分析能植定所有非遗传毒性的致癌物。因此至少应时一种适宜的啃齿动物进行终生的体内致痛性研究.6生殖毒
17、性试验6. 1 总则对以下器械一般要进行生殖毒性试验:a)宫内节育器(IUDs)或任何其他可能与生殖组织、胚胎或胎儿直接长期接触的器械gb)储能器械:。可吸收或可沥滤材料和器械。对可吸收器械或含可沥撼成分的器械，如果在吸收、新陈代谢、分布以及浸提液所有主要成分的生殖毒性方面有充分可靠的数据，就没离必要做该试验。已知能引起生殖毒性的个别成分，不应是材料或器械浸提液的主要成分。6.2 样品制备对于储能器械，动物的全身辐射剂量应为人体所需剂量的倍数。对于宫内器械、可吸收器械或含有可沥滤材料的器械，应尽可能在其备用状态下试验。试验材料应加工成适当形状的植入体。试验应采用材料或器械的最大植入剂量，如可能
18、该剂量应为人体最高接触剂量的倍数，以mg/kg表示。注13，样品制备的通用指南正在制定中，可能会修汀或部分代替样品制备这一条。6.3 试验方法对子一代(Fl)影响的评价应按照吸收动力学数据和OECD指南414和415进行。OECD指南不适用于可植入器械，所以应考虑在下列几方面进行修改g剂量(对储能器械), 一一应用途径g接触时间可能时，器官形成期间升高血液水平)。注14，可以根据人体使用和材料特性说明分幌前后的研究见欧测共同体医药产晶管理规则，第3卷。如果其他试验表明对雄性生殖系统有潜在影响，则应进行相应的雄性生殖毒性试验。注15，最近，已经开发出体外生殖试验系统，可用于生殖毒性预筛试验.附录
19、A中A4中列出了体外生殖试撞系统的参考文献.46 A1 转基因动物文献GBjT 1创86.3一1997附录A提示的附录文献目录IJ KOHLER,SW. .PROVOST ，G忌，KRETZ.PL. . DYCAICO ,Ml. SORGE .JA. and SHORT. JM. Development 01 a short-term in vivo mutagenesis assay, the eHect 01 methylation on the recovery of a lambda phage shuttle vector from transgenic mice. Nucleic
20、Acid Research. 1990 , vol. 18.p.3007-3013. 2J SHORT ,JM. KOHLER .SW. and PROVOST ,GS. The use 01 lambda pnage shuttle vectors in transgenic mice for development of a short term mutagenicity assay.ln Mutation and the environment. Wiley-Liss,New York.1990. p. 355-367. A2 细胞转化分析文献3J Advances in Modern
21、Environmental Toxicology, Vol. 1. Mammalian Cell Transformation by Chemical Carcinogens. N. Mishra. V. Dunkel ,and M. Mehlman (eds). Senate Press,Princeton Junction (New Jersey. 08550) .1981. 4J Translormation Assays of Established Cell Lines ,Mechanisms and Application. T.Kakunaga and H. Yamasaki (
22、eds). Proceedings of a Workshop Organized by IARC in Collaboration with the US National Cancer Institute and the US Environmental Protection Agency , Lyon 15-17 Feb. 1984. IARC Scientific Publication No. 67. 5J BARRETT .JC. .OHSHIMURA.M. .TANAKA .N. and TSUTSUI.T. Genetic and Epigenet ic Mechanisms
23、af Presumed Nongenotoxc Carcinogens.ln Banbury Report 25: Nongenotoxic Mechanisms in Carcinogenesis .1987 .p. 311-324. 6J OSHIMURA, M. .HESTERBERG. TW. , TSUTSUI, T. and BARRETT .JC. Correlation of Asbestosinduced Cytogenetic Effects with Cell Translormation 01 Syrian Hamster Embryo Cells in Culture
24、. Cancer Res. Nov. 1984. vol. 44 ,p. 5017-5022. 7J BARRETT.JC. .OSHIMURA,M. ,TANAKA.N.and TSUTSUI,T.Role 01 Aneuploidy in Early and Late Stages of Neoplastic Progression 01 Syrian Hamster Embryo Cells in Cul ture. In Aneuploidy. Wicki L. Dellargo. Peter E. Voytek and Alexander Hollaender (eds). Ple
25、n um PU blishing ,1985. 8 J FITZGERALD, DJ. and YAMASAKI, H. Tumor promotion, models and assay sys tems. Teratogenesis Carcinog. Mutagen. ,1990. vol. 10 .No. 2 .p. 89-102. 9J KUROKI.T. and MAT8U8HIMA. T. Performance 01 short-term test. for detection of human carcinogens. Mutagenesis ,1987 ,vo1. 2,No
26、.l,p. 33. 10J RAY. VA. .KIER.LD. ,KANNAN .KL. .HAAS.RT. AULETTA.AE. WASSOM .18. , NESNOW .S. and W ATERS. MD. An approach to identilying specialized batteries 01 bioas says for specific classes of chemicals = class analy臼SuSlng mutagent口tyand carcinogenicity relationships and phylogenetic concordanc
27、e and discordance patterns. 1. Composition and analysis of the overal1 da归base.A rep旧rt01 phase 11 of the U. S. Environmental Protection Agency Gene-Tox Program. Mutat Res , 1987 , vol. 3,p. 197-241. 47 GB/T 16886.3-1997 l1 J DUNKEL, VC. , SCHECHTMAN , LM. , TU , AS. SIVAK , A. , LUBET , RA.and CAME
28、RON , TP. Interlaboratory evaluation 01 the C3H/I0T1/2 cell translormation as say. Environ. Mol. Mutagen. ,1988 , vol. 12,No. 1 ,p. 21-31. 12 J ONES, CA. , HUBERMAN , E. , CALLAHAM , MF. , TU , A. , HALLOWEEN , W. , PAL LOTA , S. , SIVAK, A. , LUBET , RA. , AVERY , MD. , KOURI, RE. , SPALDING, J. an
29、d TENNANT ,RW. An interlaboratory evaluation 01 the Syrian hamster embryo cell transfor mation assay using eighteen coded chemicals. Toxicology in vitro! 1988 , vol. 2 ,No. 2, p. 103 116 A3 遗传毒性和致痛性试验文献13 J Department 01 Health. Guidelines lor the testing 01 chemicals lor mutagenicity. London , HMSO
30、,1989. (Report on Health and Social Security Subjects No. 35). 14 J epartment 01 Health. Guidelines lor the evaluation 01 chemicals lor carcinogenic ity. London, HMSO , 1992. CReport on Health and Social Security Subjects No. 42). 15J OPPENHEIMER，B忌，OPPENHEIMER,ET. and STOUT ,AP. Sarcomas induced in
31、 rats by implanting cellopbane. Proc. soExp. Biol. Med. ,1948 , vol. 67 ,No. 33. 16 J BRAND, KG. , OHNSON, KH. and BUOEN , LC. Foreign Body , Tumorgenesis CRC Crit. Rev. In Toxicology ,October 1976 ,p. 353. 17J BRAND,L. and BRAND, KG. Testing 01 Implant Materials lor Foreign Body C盯cmogenesis. In Bi
32、omaterials ,1980,p. 819. G. D. Winter ,D. F. Gibbons ,H. Plenk Jr. (eds). Advances in Biomaterials ,vol. 3.New York,J. Wiley ,1982. 18J Biological Bases lor Interspecies Extrapolation 01 Carcinogenicity Data. Hill T A. , Wands, RC. ,Leukrotb RW. Jr. (eds). CPrepared lor the Center lor Food Salety an
33、d Applied Nutri tion , Food and Drug Administration, Department of Health and Human Services , Washing ton , D. C. ) July 1986 ,Betbesda CMD) ,Lile Science Researcb Office ,Federation 01 American Societies for Experimental Biology. 19J National Toxicology Program Report 01 the BTP Ad Hoc Panel on Cb
34、emical Carcinogenesis Testing and Evaluation ,August 1984 ,Board 01 Scientific Counselors. A4 生Ji毒性试验文献20J 1990 Guideline for toxicity studies 01 drugs manual ,Chapter 4,Reproductive and develop mental toxicity studies. First edition. Editorial Supervision by New Drugs Division ,Pharma ceutcal Affai
35、rs Bureau ,Ministry 01 Health and Welfare , Yakuji Nippo Ltd. 21J GABRIELSON ,JL. and LARSSON ,KS. Proposals lor improving risk assessment in repro ductive toxicology. Pharmacology &. Toxicology,1990,vol. 66 ,p.I0-17. 22J BARRACH, HJ. and NEUBERT , D. Signilicance 01 Organ Culture Techniques lor Eva
36、lua ton 01 Prenatal Toxicity.Archives 01 Toxicology ,1980 ,vol. 45 ,p.161-187. 23 J NEUBERT, D. , BLANKENBURG , G. , CHAHOUD, I. , FRANZ, G. , HERKEN , R. , KASTNER, M. , KLUG, S. , KRGER , I. , KROWKE , R. , LEWANDOWSKI. C. , MERKER，HJ.nd SCHULZ,T. Results 01 in Vivo and in Vitro Studies lor Assess
37、ing Pre natal Toxicity. Environmental Health Perspectives, 1986 , vol. 70 ,p. 89-103. 24J SADLER , TW. ,HORTON , WE. and WARNER, CW. Whole Embryo Culture , A Sc reening T echniq ue for T era togens? T er a togenesis ，Carcinogenes晤，andMutagenesls , 1982 ,vol. 2, p. 48 GB/T 16886.3-1997 243-253. 25FAN
38、TEL,AG.Culture of Whole Rodeat Embryosjn TertPEen ScreenIZIg-THatogen伊阻，Carcinogedis ，ar挝且也在agene.is.198!.ift 2 ,p. 231-242. 26J KIMMEL,GL. ,SMITH,K. ,KOCHHAR,DW. and PRATT ,RM. Overview of in Vitro Ter atogenicity Testing : Aspects of Validaon and Application to Screening. Teratogenesis ,Car cinoge
39、nesis .and Mutagenesis, 1982 ,vol. 2 ,p. 221-229. 27 J Culture Techniques , Applicability for Studies on Prenatal Differentiation and Toxici ty. D. Neubert and HJ. Merker (eds. ). Berlin , Walter de Gruyter, 1981. 28J In Vitro Methods in Developmental Toxicology , Use in Defining Mechanisms and Risk
40、 Pa rameters. GL. Kimmel and DM. Kochhar (eds. ). Boca Raton (Florida) ,CRC Press, 1990. 29 J In Vitro Embryotoxicity and Teratogenicity Tests. F. Homburger and AH. Goldberg (eds. l. Concepts in ToxicologyvoI. 3. Basel ,KARGER,1985. 30J BRENT ,RL. Predicting Teratogenic and Reproductive Risks in Hum
41、ans from Exposure to Various Environmental Agents Using In Vitro Techniques and In Vivo Animal Stud ies. Cong. Anom. ,1988 , vol. 28(Suppl. ) ,S41-S55. 31J TSUCHIYA, T. .NAKAMURA.儿，EP.T-mdTAKbfASI,Aa SFems Differeaces be-tween Rats and Mice in the Teratogenic Action of Ethylenethiourea, In Vivolln v
42、itro Tests and Teratoganic , .ctivity of Bera tls吨anEmbryonic Cell Differel.!tiation Sys tem. Toxicology and Applied Pharmacology, 1991 , vol. 109 ,p. 1-6 32J TSUCHIYA, T. , BRGIN H. , TSUCHIYA, M. , WINTERNITZ, P.and KISTLER , A. Embryolethality of new heJ;也cjdesis not detec!,d bythe micromass tera
43、togen tests-4础.Tomcol，1991，vol65.p.l45149w33J KISTLER,A. ,TSUCHIYA,T. , TSUCHIYA,M. and KLAUS,M. Teratoge丰icity of aroti noids (retinoidsl in vivo and in vitro.Arch. Toxicol. ,1990,vol. 64 ,p.616-622. 34J TSUCHYIA, T. , TAKAHASHI, A. , ASADA , S. , TAKAKUBO, F. , OHSUMI-YA MASHITA , N. and ETO. K. C
44、omparative Studies of Embryotoxic Acton of Ethylenethiourea in Rat Whole Embryo and Embryonic Cell Culture. Teratology, 1991 , vol. 43 ,p. 319-324. 35J FLINT ,OP. An in vitro test for teratogens,its practical pplication. Fd. Chern. Toxic. ,1986, vol. 24 ,Nos. 6/7 ,p. 627-631. 36J SCHMID, BP. and CIC
45、UREL, L. Application of the post-implantation rat embryo culture system to in vitro teratogenicity testing. Fd. Chem. Toxic. , 1986 , vol. 24 , Nos. 6/7 , p. 623-626. 37J Report of the in vitro teratology task frce , Organized hy the Division 01 Toxicology ,Office of Toxicological Sciences ,Center f
46、or Food Safety and Applied Nutrition,Food and Drug Ad ministra tion. En vironmen tal Health Perspecti ves , 1987 ,vol. 72 , p. 200-235. 38J BASS,R. ,ULBRICH, B. ,HILDEBRANDT ,AG. ,WEISSINGER,. ,001, O. ,BAEDER. c., EUMERO , S. , HARADA, Y. , LEHMANN. H. , MANSON , J. , NEUBERT, D. , OMORI,Y. ,PALMER ,A. ，SULLIVAN，丑，TAKA YAMA,S. and TANIMUTA, T. Oraft guideline on detection of toxicity to reproduction for medical products. Adverse Drug Re: act. To:xicol. Rev. ,1991 ,vol. 9,No. 3,p. 127-141. r 4白
