1、ICS 11.080.01 C 47 Y 中华人民共和国医药行业标准YY/T 1302.2-2015 环氧乙皖灭菌的物理和微生物性能要求第2部分:微生物要求Physical requirements and microbiological performance of ethylene oxide sterilization-Part 2: Microbiological aspects 2015-03-02发布2016-01同01实施j二。醋飞忐毛筑企如r叩.a咐31S万阵、运臼;8.U句1亏要主J叫国家食晶药晶监督管理总局发布VY/T 1302.2-2015 目次前言. . . . E 1
2、 范围2 规植性引用文件. 3 术语和定义. . . . . 2 4 过程定义. . . . . 2 4.1 过程定义考虑事项. . . . . . . 2 4.2 过程定义方法. . . . . . . . 4 4.3 灭菌过程定义疑难解答. . . . 9 4.4 过程挑战装置(PCD). . . . . . . 10 5 确认. . . . . . 12 5.1 微生物性能鉴定(MPQ). . . . 12 5.2 灭菌装载. . . . . . . 13 5.3 模拟预期过程条件. . 5.4 确认装载的放行. . . . 14 5.5 小批量放行. . . . . . . 14 6
3、过程有效性维护. . . . 15 6.1 失败调查. 6.2 再鉴定. . . . . . 16 I YY /T 1302.2-2015 前-一曰YY/T 1302(环氧乙烧灭菌的物理和微生物性能要求由以下2部分组成z一一第1部分z物理要求自一一第2部分z微生物要求。本部分为YY/T1302的第2部分。本部分按照GB/T1.1-2009给州的规则提草。请注意本文件的某些内容可能捞及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本部分由国家食晶药品监督管理总局提出。本部分由全国消毒技术与设备标准化技术委员会(SAC/TC200)归口。本部分起草单位z泰尔茂医疗产品杭州有限公司、施拮医疗技术上
4、海有限公司、广州阳普医疗科技股份有限公司、国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心。本部分主要起草人，林玉清、翁辉、徐海英、苗晓琳、周志龙、贾永前、龚耀仁。阳山VY/T 1302.2-2015 范围环氧乙烧灭菌的物理和微生物性能要求第2部分:微生物要求YYjT 1302的本部分规定了环氧乙烧灭菌微生物方面的过程定义、确认、过程有效性维护等。本部分适用于医疗器械及其他柑美产品或材料的环氧乙炕灭菌过程，为两辄乙航(EO)灭菌过程的开发和确认中的各种微生物方面问题提供了解决方法。本部分还为采用ISO11135-1: 2007和ISOjTS 11135-2 :2008标准的医疗器械制造商包括
5、使用外包灭菌工厂或外包灭菌操作的制造商提供额外的应用指南。YYjT 1302的本部分未包括可能对产品生物负载和灭菌过程有影响的各个因素.2 规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注目期的版本适用于本文件.凡是不住日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。GBjT 19974-2005 医疗保健产品灭菌灭菌因子的特性及医疗器械灭菌工艺的设定、确认和常规控制的通用要求ISO 11135-1 :2007 医疗保健产品的灭菌环氧乙皖第1部分:医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求(Sterilizationof health care pro
6、ducts-Ethylene oxide-Part 1: Requirements for development, va1idation and routine control of a sterilization process for medical devices) ISOjTS 11135-2 :2008医疗保健产品的灭菌环氧乙烧第2部分:ISO 11135-1: 2007使用指南(Sterilizationof health care products-Ethylene oxde-Part 2: Guidance on the application of ISO 11135-1)
7、 ISO 11138-112006医疗保健产品灭菌生物指示物第1部分E通则(Sterilizationof health care products-Biological indicators Part 11 General requirements) ISO 11138-2:2006 医疗保健产品灭菌生物指示物第2部分z环氧乙烧灭菌用生物指示物(Sterilization of health care products-Biological indicators-Part 2: Biological indicators for ethylene oxide sterilization pr
8、ocesses) ISO 11737-1:2006 医疗器械的灭菌微生物学方法第1部分z产品上微生物总数的估计(Sterilization of medical devices-Microbiological methods 二Part1 : Determination of a population of micro organisms on products) ISO 11737-2 1 2009 医疗器械的灭菌微生物学方法第2部分z确认灭菌的无菌试验(Sterilization of medical devices-Microbiological methods-Part 2: Test
9、s of sterility performed in the definition,validation and maintenance of a sterilization process) ISO 14161:2009 医疗保健产品灭菌生物指示物选择、使用及检验结果判断指南(Sterilization of health care products-Biological indicators-Guidance for the selection, use and interpretation of results) 1 YV/T 1302.2-2015 3 术语和定义ISO 11135-
10、1: 2007和ISO11135-2: 2008中界定的术语和定义以及下列术语和定义均适用于本文件。3.1 受损组织compromised ti回ue有意或意外地打开、暴露或损伤的皮肤或带膜。3.2 染菌载体inoculated carrier 在其表面或内部接种规定数量测试菌的支持性材料。4 过程定义4.1 过程定义考虑事项4.1.1 梅述过程定义的目的是为灭菌过程建立具体规范用于指定产品的性能鉴定(PQ)。若常规处理有额外的放行要求，过程定义对规定用参数放行的新产品和新灭菌周期尤为重要。周期开发方法的选择基于多种因素，包括产品生物负载的性质、包装、生产条件、灭菌设备和成本。通常通过生物指示
11、物(BI)/生物负载法过度灭杀法)或其他已确认方法，以开发达到产品要求的无菌保证水平(SAL)所需的参数.4. 1.2 环氧Z娘属露参数利用周期开发信息并考虑所涉及产品的SAL以计算获得环氧乙烧周期暴露参数。公认的SAL包括za) 接触受损组织或者身体无菌部位的产品.SAL为10-6，b) 不接触受损组织或身体元菌部位的产品.SAL为10-3注z通常标记无菌的产品的SAL为10-6不同国家对于标记为无菌的产品的SAL要求可能会不同.多元菌保证水平要求的产品一一有些产品含有不同预期用途的部件或组件。在器械包中，用于未受损皮肤或带膜或预期不与患者接触的部件，与预期与内部组织、神经系统或血液接触的部
12、件相比，有不同的SAL要求。基于器械的预期用途，灭菌过程对于每个组件都应达到要求的杀灭率。4.1.3 产晶包装产品包装应是透气的、并能耐受抽真空/压力上升变化以及抽真空/压力上升速率，4.1 .4 过程开发方法若产品在受控环境下生产且生物负载数量持续较低，用于识别灭菌参数的过程开发方法可以是生物负载/生物指示物法，但需了解产品上的不同微生物种类。4.1.5 过程开发研究取样考虑事项2 研究开始前，过程开发研究应考虑以下两个因素za) 确定使用方法z部分阴性法或直接计数法。若采用部分阴性法获取数据，建议每个测试周期使用20个样品。若采用直接计数法获取数据，应至少使用5个样品。详见ISO11138
13、-1 :2006. YY/T 1302.2-2015 若过程开发在较大的生产型灭菌柜内实施，作为微生物性能鉴定的一部分，则实际使用的样晶数量应大于IS011138-1: 2006或IS011135-1 :2007的附录C所要求的数量。b) 测试样品放置位置。若微小变化对数据分析是关键的，则所有样品都应放置在灭菌柜的特定位置，该位置经证实为最冷点且通常反映测试样品在装载中放置的最恶劣情况(见4. 1.6. 1) .生物指示物样品位置选择参考表1.若研究是作为灭菌柜初始微生物性能鉴定的一部分，则测试样品应分布于整个柜室，以了解装载对PCD灭菌的潜在影响，或者，除了为灭菌产品建立灭菌参数而进行预期的
14、部分暴露以外，还应进行独立的微生物性能鉴定研究。注g当样品要求已明确时，应考虑是否将部分周期作为微生物性能鉴定周期.这些研究用于显示整个生产型灭菌器可达到的杀灭率，闹闹建议使用将起撑品盘量.根据ISO11135 1，2006标准，梓品鼓足应基于生产型灭菌柜的容飘进行确定.4.1.6 试验型或生产型灭菌柜中采用的生物计数法和部分阴性法4.1.6.1 计撒法或部分阴性法选择方法前，建议查阅4.2.表1生物指示物(BI)样晶位置选择灭菌桓类型灭菌桓内BI样品的位置建议将数据转换至生产型灭菌桓可能存在问题.但是，小型试验柜对过程参数的可控性比大型灭菌柜好，更容易获得生试验型/研究型灭菌柜单一位置或者遍
15、布于整个物指示物/生物负载法或过度灭杀法的部分暴露结果(短周装载期).本表所列其余位置选择指南也同样适用于试验型灭菌柜中的位置选择。若使用单一位置，该位置杀灭率增强的可能性校小应尽可能使用装载温度/湿度分布数据以助于样品位置的选择.基于装载的几何结构以及组成对整个装载的温度/生产型灭菌柜单一位置-选定的位置湿度渗透性的潜在影响选择该位置，该位置由灭菌专家判定，可代表整个装载.所有无菌测试样品放置于某一选定位置可抵消装载中不同位置的温度/湿度变化。为确定该位置是否代表整个装载，可要求进行额外的杀灭率研究单一位置-对于可达到的杀该位置位于生产型灭菌桓内，所有生物指示物位于装载生产型灭菌柜灭率，装载
16、中最坏情况的中的单一位置，该位置已被证实代表最难达到灭菌的位置.位置存活曲线应在灭菌器内具有是小杀灭率的区域中获得.微生物和/或参数分布数据可用于该位凳的选择该位置位于生产型灭茵柜内，生物指示物分布于整个确生产型灭菌柜分布于整个装载认装载.将生物指示物分布于整个灭菌柜能获得代表整个装在杀灭率的存活曲线注E在生产型大小的灭菌器内进行开发研究，可能因测试周期灭菌剂注入和去除阶段产生的杀灭率，从而导致D值和暴露时间计算不准确，见4.3疑难解答.4.1.6.2 确定试瞌柜和生产柜之间的关系由于灭菌柜大小和柜室内环氧乙皖注入/排除所需时间的原因，在生产型灭菌柜中并非总能获得微YY/T 1302.2-20
17、15 生物灭活曲线。长时间注人和排除限制了获取指示物的微生物所需的部分复活能力。这些灭活曲线可以在试验型柜室中开发，该试验理柜可以传递生产型灭菌柜使用的等同参数。为证明在试验型灭菌柜和生产型灭菌柜中所获取的数据之间的关系，建议采用物理属性比较和/或密度比较的方法.试验型灭菌柜中的灭菌条件应与生产型灭菌柜中获取的物理属性进行比较。若使用小型试验柜建立产品生物负载抗力、放置在产晶样品中或者模拟产品中合适的生物指示物与使用的外部PCD之间的关系，将试验样品置于常规包装和最终包装箱配置中，以了解过程对包装箱内产品的影响.因为EO注入和后抽真空时间很短，有助于BI/IPCD与待用于常规监测EPCD之间的
18、适宜性比较。由于常规产品托盘装载的多层渗透会影响最终杀灭率，要达到试验柜中所挟得的相同杀灭率超时更长。因而，试验型灭菌柜中开发的所有参数应在生产型设备中加以确定以作为确认过程的一部分。此外，试验型装载容积与试验型柜可用容积的比值应代表用于生产型柜中的装载容职与生产型柜容棋的比值。试验型和生产型装载之间的比较应基于装载的等同性，不仅在重量/体棋比上等同，还应在产品和装载配置对灭菌过程所表现的挑战性上等同。4.1.6.3 参数可以通过比较以下因素确定在试验型和生产型两种灭菌柜中实施的研究之间的关系zu 预处理室内温度设定值和范围若采用); b) 预处理室内相对湿度设定值和范围若采用); c) 预处
19、理时间zd) 灭菌柜内温度设定值和范围p的灭菌柜内相对湿度设定值和范围pf) 灭菌柜内气体浓度设定值和范围若在试验型灭菌柜内有气体分析仪器hg) 所采用的灭菌剂(气体棍合物)(即z所有气体的体积分数); h) 气体驻留时间zi) 真空压力/转移深度和速率zj) 微生物杀灭率;k) 解析室内温度设定值和范围若采用); 1) 装载内温度和相对湿度范围，通常认为装载中温度最低的位置或加热最慢的位置是最恶劣或最难灭菌的位置。对于生产型柜，若已知上述条件和位置，应在试验型柜中进行模拟。4.2 过程定义方法4.2.1 概述过程定义是指实施研究以确定灭菌过程的参数，这些参数在不影响产品功能、产品安全性或包装
20、完整性的情况下提供所要求的无菌保证水平(SAL)。上述研究可在小型开发型柜或大型生产型柜内进行。在周期开发过程中小型研究型柜具有以下优势za) 快速进气Fb) 快速排气sc) 较好的温度和气体浓度均匀性Pd) 检测样品易取回。若仅可使用大型灭菌桓获取数据，且零驻留时间无微生物存活，应考虑不同的周期参数。产品设计和包装可影响微生物杀灭的速率。因此，周期开发和确认过程中的研究应包括用于常规4 YY/T 1302.2-2015 生产的代表最终产品设计的产品。用于开发有效的EO灭菌周期的常用方法包括生物指示物/生物负载法和过度灭杀法。过度灭杀法包括半周期法和周期计算法。也可采用其他方法，如完全生物负载
21、法。PCD可用于周期开发的过度灭杀法和生物指示物/生物负载法。参见4.4.4.2.2 评估周期杀灭事的方法4.2.2.1 概述估算或计算周期杀灭率的两种常用方法如IS011135-1: 2007中所述为z直接计数法和部分阴性法。有关建立D值方法，参见标准ISO14161 :2009和GB/T19974-2005。注s周期结束后，应尽快取回固和产品样品.一旦摔品取回，即按确认过的方法进行生物试验.4.2.2.2 直接计鼓法存活曲线法或直接计数法包括将染菌的PCD作用于递增的EO暴露时间、将Bl从PCD中取出、计算(计数每个Bl上的存活微生物数量。同IS011135-1 :2007附录A所述，该方
22、法可获得存活微生物数量用于建立存活曲线.通常微生物杀灭率遵守一级动力学规律，当灭菌条件(即z过程温度、RH和EO浓度在驻留时间阶段内保持在规格范围内时，该杀灭率在半对数曲线图上接近为一条直线。利用存活菌对数与相应的气体暴露时间的回归分析，通过相关技术可建立存活曲线圈1和圈2)。然后，利用回归直线的斜率估算PCD的微生物菌量的SLR(即z微生物菌量降低90%或1个对数值所需的时间。注s在给定的一组条件下，PCD的SLR为一特定值.多个变量，如产品大小和复杂性、灭菌棵大小以及装载配置，均可影响常规灭菌过程中的热、湿气和EO的渗透性.4.2.2.3 部分阴性法部分阴性分析法是指在运行灭菌周期过程中，
23、部分而非所有生物指示物被灭活。包括HSK、有限HSK以及SMC法。通常，上述3种计算方法可以估算与指定灭菌过程相关的D值，以用于确定常规灭菌过程中适宜的EO暴露时间。若在试验型/研究型柜内实施这些研究，由于试验型/研究型柜与生产型柜在装载体积、托盘配置、密度以及灭菌柜性能特征方面的不同，达到相同杀灭程度所需的实际生产暴露时间会有所不同。应实施全灭杀的部分周期以确定灭菌过程的Bl存活曲线未发生严重拖尾现象。4.2.3 生物指示物/生物负载法生物指示物/生物负载法是指利用Bl菌量反映产品生物负载总数。Bl所含有的菌量等于生物负载平均值加上3个标准偏差，以用于建立达到期望的SAL所需的参数.应注意B
24、I的菌量不小于103实施生物指示物/生物负载法需考虑将生物指示物置于产品和装载中对灭菌过程最具挑战性的位置，只有在数据充分能进行有效的统计分析，且生物负载数据代表了最恶劣的条件，具有高置信度水平时，该方法才适用。还应注意的是，生物负载的类型和数量应始终保持一致，且有数据证实用于设定灭菌周期的信息反映最恶劣的灭菌挑战。产品上生物负载的测定方法应经过确认，且应在该方法确认过程中规定选择生物负载样品的方法。生物负载的类型和数量应始终保持一致，且有数据证实用于设定灭菌周期的信息反映最恶劣的灭菌挑战。产品上生物负载的测定方法应经过确认，且应在该方法确认过程中规定选择生物负载样品的方法。5 VY/T 13
25、02.2-2015 若常规测试产晶生物负载且菌数低时，则可以采用生物指示物/生物负载结合法用于周期开发.该方法基于以下假设z生物负载的抗力小于或等于生物指示物的抗力。周期杀灭率应通过直接计数法或部分阴性法构建存活曲线确定。利用BI在部分周期中全部灭活，或者产品生物负载在部分周期中灭活(此时生物指示物显示部分存活)，然后基于可能的最大生物负载和已证实的SLR计算SAL值，实施微生物性能鉴定(MPQ)，见图1.106 105 104 飞生物负载阳明察Rd带刷刷挝植Mm?哪军MS睡聪明102 她毒草101 100 10-1 、，U性勘嗣跚阳阳踹R、顶R阳也.、, . 冒L、R7 Ebb-、eo、EY
26、时间就剂量毒草10-2 革时魄串串10-4 4牛曝10-5 10-6 10-8 理论上12LR90%);O 产品设计Fg) 包装设计zh) 不适当的过程参数。若仍不能获得全阴性，应审核该过程，并应考虑提高温度和EO浓度或重新配置装载，从而更有助于灭菌剂的渗透。应谨慎操作以不影响灭菌产品或包装的完整性.注z即使有严酷且完善的周期，在此周期的合理暴露时间内，器械设计也可能使产品最恶劣位置达不到全阴性结果.这种情况下，该产品可能需要重新设计，从而改善必菌剂的潘透状况，或可能需要除EO灭菌法以外的其他灭菌方法.4.4 过程挑战装置(P4.4.1 概述过程挑战装置(PCD)为微生物挑战系统，用于评估选定
27、的过程参数的杀灭率.通常PCD包含已知芽础数量的萎缩芽抱抨菌(Bacillusastrophaeus)的生物指示物或另一种经证实对EO抗力大于或等于萎缩芽抱杆菌的微生物。注z在PCD的设计中，应考虑如何放置染菌载体，该放置可能会增强或抑制EO或湿气的渗透.在ISO11135-1，2007的附录A和附录B中以及ISO11135-2:2009中巳广泛讨论了使用生物指示物的PCD和PCD鉴定的要求和指南.此外，具有生物负载的产品也可用作周期开发的完全生物负载方法的微生物挑战系统。测定生物负载时，应确认生物负载回收技术，以确定每个产品的微生物的数量和变异性。当生物负载抗力大于BI抗力时，建议使用该方法
28、。4.4.2 PCD的类型4.4.2.1 内部PCD(lPCD)内部过程挑战装置通常为由制造商选定的用于代表产品族的医疗产品或器械，通常，基于设计和材料组成，该产品被认为是就难灭菌的产品之一。在该产品最难灭菌的部位放置生物指示物，在灭菌过程中注意不要堵塞通道或影响产品设计。在PCD的开发中，可以在产品的不同位置放置BI或接种试验微生物，以确保当包装后的产品用于确认一产品族时，所选择的位置有试验数据支持。若BI或试验微生物不能放置在被确定为挑战位置的区域时，可使用两种方法满足此要求:a) 利用各种试验微生物接种技术实施研究，以建立相对于已确定的对于灭菌过程具有显著挑战的较容易使用的不同位置的适宜
29、性。两位置之间的杀灭率关系可用于证明易于放置位置的使用pb) 设计一种替代放置于无菌屠障系统内巳包装的挑战装置，该装置对产品样品内最难灭菌的位置具有同等抗力。4.4.2.2 外部PCD(EPCD)EPCD是指置于装载中产品外部的PCD.通常EPCD用于常规处理过程以便处理后从装载上取回。应已知外部PCD对灭菌产品的生物负载和IPCD的抗力。EPCD还应代表装载内最难灭菌的产品。应定期审核EPCD与染菌产品样品之间的关系，以确定灭菌产品未发生改变，且EPCD仍代表装载内最难灭菌的产品。10 YY/T 1302.2-2015 4.4.3 PCD的适宜性选定PCD后，通过部分周期研究证明该选择的适宜
30、性，该研究结果应显示PCD的抗力大于或等于产品最难灭菌位置的生物负载的抗力见ISO11135-1 :2007的8.的.当产品用天然纤维和材料制造或含有湿度较大的生产过程时，上述研究尤其重要。若这些研究显示产品生物负载的抗力大于预期使用的PCD抗力，可选择下述方法之一zu 开发一个与产品生物负载具有同等或更大抗力的新PCD，b) 灭菌前对产品进行前处理以减少生物负载的数量gc) 对产品、过程或两者进行评估，以确定如何降低生物负载的数量或抗力如z通过改变所用原材料或制造过程、通过改善制造环境或修改产品设计等); d) 使用完全生物负载法实施确认。若外部PCD抗力强于内部PCD，在半周期确认研究中可
31、能无需证明外部PCD全部被杀灭。若研究表明内部PCD置于最难灭菌的位置且内部PCD上未栓出存活菌时，该方法是有效的.若在确认过程中要求抗力较大的外部PCD全部被灭活，获得的周期暴露时间将提供超出最低要求的额外安全系数。注z当进行比较研究时，建议用于样品的生物指示物的批次和准备均相同，以降低不同批次BI之问抗力变化的影响.4.4.4 陀D举例4.4.4.1 内部PCD举例内部PCD包括但不限于za) 将染菌载体置于环形物、活塞头、垫圈或注射器活塞推抨之间的位置sb) 将微生物挑战置于导管内腔的中间位置，然后使用黠合溶剂或连接器将导管重新连接以还原产品的完整性sd 将微生物挑战置于活塞接口的位置F
32、d) 高生物负载的天然材料，如未漂白的棉织品。4.4.4.? 整个行业内使用的外部PCD举制外部PCD包括但不限于za) 将生物指示物置于产品包装或同等物内，如z塑料袋，然后置于马尼拉文件袋内sb) 将生物指示物置于折叠了规定次数的厚塑料袋中Fc) 将生物指示物置于注射器不同部位，如置于活塞的垫圈或活塞头内zd) 含有染菌载体的密封塑料管，有或无额外包装。注s若使用者更改了BI的包装，应重新评估对BI抗力的影响.4.4.4.3 用于产晶攘的PCDPCD可设计为代表整个产品族或处理组。PCD示例如下Ea) 在由不同尺寸的注射器组成的产品族中，最具挑战的注射器可选作为PCD，b) 在由不同长度的导
33、管组成的产品族中，最长的导管可选作PCD;c) 当处理器械包产品族时，应选择器械包中最难灭菌的部件或产品监测灭菌过程。例如z吸痰管器械包含有导管、纱布片、酒精擦和乳胶手套。染菌载体应置于其中一只手套的手指内或置于导管内，显示灭菌难度较大的任何处。注1:当灭菌器装载含有一种以上的产品族时，应使用代表最具挑战性的产品族的PCD监测灭菌过程.注2:若使用者更改了生物指示物的包装，应重新评估对生物指示物抗力的影响.11 YY/T 1302.2-2015 5 确认5.1 微生物性能鉴定(MPQ)5.1.1 概述通常，性能鉴定要求连续三次成功的确认周期，以证明第一次周期再现性。第一次成功的周期表示拟定周期
34、的致死率可以达到。第二次成功的周期表示该周期可以成功地重复，第三次成功的周期证明该周期可以再现。性能鉴定应在生产型灭菌柜中运行，设定的参数同常规参数的下限或低于下眼。通常，设定一个或多个过程变量同常规参数的下眼或低于下限。IQ和OQ测试完成后，通常才启动性能鉴定。若灭菌周期失败，需实施全面调查以确定失败的原因。若因机械或与灭菌柜相关的故障所导致的失败，应采取纠正措施并进行搜准，若适用，重复运行该灭菌周期。者因灭菌过程不充分所导致的失败，应调整该过程，并进行重复鉴定直至完成连续三次成功的周期。5.1.2 确认周期选择标准审核产品设计、材料和包装后，选择适当的过程，选择的参数能灭活微生物，但不会对
35、产品或包装的功能产生不利影响。若在规定的过程参数下限未证明灭菌周期的杀灭率，则在过程变量下限实施部分周期以证明低于巴建立的规范下限的灭菌周期的有效性。在部分周期中，若无法调整灭菌前后的处理，可以缩短预处理时间，以获得ISO11135-1:27规定的最低装载温度。5.1.3 PCD、测试样晶和传感器的就置和处理5.1.3.1 慨述灭菌专家或在环氧乙炕灭菌方面有经验的人应利用试运行信息以及专业的判断以评估PCD、测试样品和传感器在确认研究中的放置方法。测试样品应以代表从生产到灭菌的常规条件的方式准备和储存，并应置于产品包装箱或运输箱内，或方案中规定的其他方式。PCD的数量和分布应充分，以证明灭菌过
36、程能在整个灭菌柜装载中获得预期的灭菌条件。IS)11135-1:2007表C.3推荐了PQ中所需的最少PCD数量。若巳选择的外部PCD用于常规监测，这些外部PCD应根据方案和程序的规定置于产品装载上。注g若开发过程包括产品生物负载抗力研究，并已证实PCD的抗力等于或大于产品生物负载抗力，则无需进一步实施产品无菌测试.5.1.3.2 周期监视设备应使用安装鉴定(lQ)和操作鉴定(OQ)的信息确定温度和温度传感器的放置位置，以便确认中包含最高和最低温度区域。应评估最低温度区域的微生物杀灭率和最高温度区域的产品和包装功能。温度和湿度传感器应置于含有PCD或测试样品的运输箱内，或者置于离PCD或测试样
37、品尽可能近的位置。若在初次确认研究中识别出其他低温区域，随后的周期运行中可以包含这些区域，但在实际运行前，需更新方案中放置位置图以反映这些变化.当产品灭菌地点与生产地点不同时，在确认过程中应考虑从生产到灭菌的时间间隔、温度、湿度、储存地点以及其他可能影响灭菌过程的因素。5.1.3.3 产晶处理、运输和测试应建立程序，以确保在灭菌周期结束时，PCD在装载中的时间不趣过拟定的最小时间，该时间符合劳动者保护要求。采取该预防措施的原因是在灭菌周期结束到无菌试验开始过程中，经EO处理的芽YY/T 1302.2-2015 抱复苏率会随着时间延长而降低。若证明解析阶段可提供部分SLR，最终确定灭菌过程的规范
38、需包括解析时间和条件。注，若可能，应设计确认周期，以便在灭菌过程的解析阶段产生的杀灭率不包含在达到所需SAL要求的时间内。BI应在解析前从装载上取出.周期结束后，应尽快取出固和测试样品.样晶在处理后需尽快推荐48h内)转移至实验室，应建立运送服务。样品运送要求应在确认方案和后处理说明中予以清晰概述。若样品测试未在标准操作规程中说明，应在方案中予以明确。实验室接收时，产品和生物指示物应置于生长培养基中，按照制造商建议的温度和时间进行培养，除非有其他已确认的替代方法。若试验过程中产品出现阳性，应实施失败调查。需考虑的事项在6.1中有说明，若无法确定原因，应重新评估确认周期的参数，若可能，适当地修改
39、参数。若识别出确定的原因，根据方案或内部质量体系要求，重复测试在确认周期中暴露过的样品。若在特定确认周期中无法获得额外的样品，可以使用新的测试样品重复此周期，注g在确认过程中，应实施抑细菌-抑真菌试验以评估并记录产品的EO吸附量对无菌测试样品的影响。产品阳性对照应结合实际情况，经历与装载相同的条件，经过所有阶段，包括灭菌阶段。5.2 灭菌装载5.2.1 概述微生物性能鉴定研究中使用的灭菌装载应代表待灭菌的产品。代表性装载可以包括实际产品，或者，还可以包括填充物或模拟产品(有文件证明其适当性。应考虑模拟装载配置和密度，以保证产生的数据能反映待灭菌的产品，或比待灭菌的产品具有更大挑战性。5.2.2
40、 包装性能鉴定应使用常规产品包装，包括二级和/或三级包装.5.2.3 满装载和部分装载若在待鉴定的柜室内灭菌满装载，则在微生物性能鉴定过程中应使用满装载。若待灭菌的是较小的产品装载，因可能产生气体分层和温度差异，应考虑小装载对微生物鉴定的影响，并应确定最恶劣装载配置.可以采用以下两种方法或其一进行确定za) 最恶劣装载配置可以根据之前形成文件的研究进行选择Fb) 最恶劣装载配置可以根据灭菌专家的技术判断确定并形成文件.当无法提前确定最恶劣装载时，建议在最大规定装载配置下至少进行三次研究。另外，在最低装载配置下再实施一个额外周期，以证实此装载配置不会对过程杀灭率造成影响。常规的再鉴定研究应反映最
41、恶劣情况。注s在某些情况下，最小装载可证实为最恶劣装载.在研究过程中，若产品装载有显著的温度差异并伴随PCD失败，应考虑改变托盘配置。托盘中设置开口或气体通道将减少温度差异，同时还可以改善湿度和气体的穿透性。若常规灭菌采用托盘缠绕膜，确认过程应保证使用相同材料的缠绕膜。缠绕膜在材料组成上有很大差异时，应评估灭菌剂对该缠绕膜的渗透性、透湿性、厚度等影响。5.2.4 混合装载当对具有不同装载配置的产品族进行性能鉴定时，在性能鉴定中应考虑装载差异的影响。装载配置差异包括但不限于z放置在托盘上的纸箱数量、纸箱在托盘上的排布、装载在托盘上的产品密度以及托盘上纸箱的缠绕膜。在微生物性能鉴定中，可通过以下几
42、种方式处理此类装载配置的差异z13 VY/T 1302.2-2015 a) 根据之前形成文件的研究选择整个产品族最恶劣的装载配置Eb) 根据环氧乙烧灭菌专家的技术判定理论依据应形成文件确定最恶劣的装载配置可F。当无法提前识别最恶劣的装载时，在微生物性能鉴定研究中建议使用的装载配置能代表所有装载配置。5.2.5 装载的重复使用在微生物性能鉴定研究中，当重复使用灭菌装载产品、填充物或模拟产品)时，装载的充分解析很重要。产品装载经过多次使用后，受湿度和气体惨人的影响，从而影响包装对灭菌过程物理条件的响应能力。在装载多次使用后，应考虑重新包装，以确保确认研究不会受到不利影响。5.3 模拟预期过程条件应
43、考虑一年当中最冷或最干燥的环境对EO灭菌的影响，参考YY/T132. 1. 5.4 确认装载的雄行若满足了以下要求，用于确认研究的产品装载可以放行给客户使用zu 若适用，此类产品的生物负载水平在正常限制范围内;b) 已经成功获得确认过程参数Fc) 部分气体暴露周期成功完成后，装载已在全周期中经过再次灭菌;d) 全周期的灭菌参数合格;e) 部分周期和全周期过程的元菌试验满足方案中确认要求和最终产品放行的要求FO 经过全周期暴露后，产品和包装满足最终的功能和包装完整性测试的所有要求zg) 巳满足所有质量及法规要求zh) 灭菌后.EO残留水平未超出要求Fi) 满足所有标签声称的要求。5.5 IJ、批
44、量雄行若由于小量生产或新产品开发，仅有足够的产品生产用于完成次灭菌装载，那么，可以根据方案的要求进行以下确认za) 从批量产品中随机抽取样品进行生物负载测试，以测定产品上微生物的数量sb) 对成品进行评估并记录结果，以确定该产品是否可置于现有产品族内用于试验。其中，需要考虑的问题有z产品组成、包装、设计、生物负载水平和托盘密度。若无法将产品置于现有产品族中，则z1) 将灭菌装载暴露于规定的最小过程参数下的部分气体暴露周期中，经估计该参数可达到10寸的SAL(见4.1); 2) 取出PCD和产品样品用于无菌试验z的使用新的PCD对装载进行重新灭菌，增加一个灭菌周期的时间，该时间至少为部分周期长度的2倍。若所有PCD和产品无菌试验结果呈阴性，两次周期研究的运行记录均合格、产品功能和包装完整性测试通过、EO残留水平限度内、所有测试都已完成井满足标签声称的要求，则根据5.4中所述要求和制造商质量体系要求，该产品装载本身可以放行分销。应满足其余的确认要求，且应记录开发确认周期标准的原理，以确保能获得并使用历史信息，若适用，可用于证明产品等效、周期等效或两者均适用。6 过程有效性维护6.1
