1、常见抗真菌药物的特点,真菌之美,白念 隐球菌 曲霉菌 毛霉菌,罂粟虽美，万恶所归 毒蕈尤丽，害人之器,常用抗深部真菌感染药物,抗真菌药物对念珠菌的敏感性,I 中度敏感；S 敏感；R 耐药；S-DD 剂量依赖性敏感 a 偶见对棘白菌素类耐药的近平滑念珠菌,IDSA指南解读,Clinical Infectious Diseases 2009; 48:512,几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感,Pfaller MA et al J Clin Microbiol. 2003;41:1440-1446.,白色念珠菌(n=916),光滑念珠菌(n=235),近平滑念珠菌(n=198),热带念珠菌(n=150)
2、,克柔念珠菌(n=43),葡萄牙念珠菌(n=24),99%,93%,100%,100%,100%,100%,2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示,伏立康唑浓度1g/mL时抑制的菌株数百分比(%),0,20,40,60,80,100,氟康唑耐药念珠菌对伏立康唑的敏感性,0,20,40,60,80,100,57%,0%,79%,13%,0%,57%,98%,2%,2%,白色念珠菌 (n=85),光滑念珠菌 (n=78),克柔念珠菌 (n=60),伏立康唑* 伊曲康唑* 两性霉素 B,敏感率(%),Pfaller MA
3、et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(6):1723-1727.,MIC90 (g/mL),所有的曲霉菌对伏立康唑均敏感,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,侵袭性曲霉菌病全球对照研究,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,伏立康唑组 两性霉素B组 P =0.02*,研究的天数,71%,58%,生存率 (%),100,80,60,40,20,0,0,14,28,42,56,70,84,13%的 绝对生 存益处
4、,常用抗深部真菌感染药物,上述观点是否正确？,棘白菌素类,卡泊芬净 米卡芬净,卡泊芬净等棘白菌素的作用位点不在细胞璧， 而是细胞膜上镶嵌的(1,3)-D- 葡聚糖合成酶 人体内不含(1,3)-D- 葡聚糖合成酶，棘白菌素从抗真菌作用机制上说 是安全的，其不良反应与其它因素有关。,两性霉素B的作用位点：真菌细胞膜上的麦角固醇 它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉素B对麦角固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也会部分和胆固醇结合，而两性霉素B在肾脏浓度最高，因此导致肾毒性显著。,伏立康唑的作用位点不在细胞膜， 而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-固醇去甲基酶 人体内不含1
5、4-固醇去甲基酶（细胞色素P450酶），伏立康唑从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。,伏立康唑的抗真菌作用位点与安全性,作用机制与抗真菌活性抗真菌作用位点与抗真菌活性为什么棘白菌素类对曲霉菌的抗菌活性相对较弱？,卡泊芬净对曲霉菌的作用机制,卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成分1,3-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用 在曲霉菌中，1,3-D-葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1 Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力 卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1,Bowm
6、an et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):30013012 Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000,卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验,本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉菌丝情况；图B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图C为3倍浓度的卡泊芬净作用下的情况；图D是6倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破坏后形成空泡；图E为图D的放大图；图F是1mg
7、/kg/天的两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。,1,3,6,1. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2002, p. 1223,卡泊芬净(g/mL),MEC,卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（MIC），而是用最低有效浓度（MEC）来表示，达到MEC时，菌丝尖端和分支处的结构开始改变；但无论浓度多高，都无法降低曲霉菌总负荷，药物浓度超过MEC的试管中可见的颗粒即曲霉菌丝断裂后的片段,Kurtz et al. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(7):14801489.,卡泊芬净对曲霉菌的作用-微量肉汤稀释
8、法,卡泊芬净对曲霉菌的作用-E-test法,伏立康唑,伊曲康唑,卡泊芬净,E-test法同样可观察到与卡泊芬净作用机制相符的现象,化学结构与抗真菌活性化学结构与抗真菌活性为什么伏立康唑的体外抗真菌活性优于伊曲康唑？,*三唑类药物抗真菌作用位点是14-固醇去甲基酶，伏立康唑加入甲基(CH3)：对曲霉菌靶酶的亲和力显著增强嘧啶环：对曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍嘧啶环上加入一个氟(F)原子：提高在人体内的抗真菌活性,伏立康唑独特的化学结构,伏立康唑,王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展，临床药物治疗杂志 2007年第5卷第1期,1,2,3,氟康唑,伏立康唑、伊曲康唑的化学结构,Vor
9、iconazole 伏立康唑(分子量: 349.3),Itraconazole 伊曲康唑(分子量: 705.6),三唑环：抗真菌作用关键部位,卤代苯基：氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基,亲脂集团：使伊曲康唑具有高度脂溶性，无抗真菌作用,王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展 ，临床药物治疗杂志 2007年第5卷第1期,第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) 体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）,-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） +有活性，二线用药(临床作用稍差）；+有活性，一线用药（临床常常有效）,在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌拥有最强的体外抗菌活性
10、,第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) 体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）,-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） +有活性，二线用药(临床作用稍差）；+有活性，一线用药（临床常常有效）,伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性 优于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类， 而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强,威凡与国产伏立康唑“仿制品”,伏立康唑、伊曲康唑是部分水溶性的药物，因此需要使用赋形剂增溶，并增加在体内的稳定性,国内的劣质丙二醇事件,与伏立康唑组合的SBECD经过大量试验,SBECD-经过大量试验，可预测,其它给药载体-资料不足，难以预测,可预测的药代动力学,环糊精,药物,释放的药物,威凡-SBECD,释放的药物,？,
