1、1 印月956月 本標準非經本局同意得翻印 中華民國國家標準 CNS 總號 號 ICS 11.100 T5013-1514393-15經濟部標準檢驗局印 公布日期 修訂公布日期 956月1日 月日 (共11頁)醫療器材生物性評估第 15 部： 金屬及合金之降解產物的鑑別及定量 Biological evaluation of medical devices Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys 1. 適用範圍：本標準提供設計試驗方法一般規定的指引，用以鑑
2、別及定量金屬醫療器材成品或預備作為臨床使用的材料樣品的降解產物。其僅適用於在體外加速降解試驗時，金屬器材成品經化學改變所產生的降解產物。由於這些試驗是加速性，試驗結果不會反映出植入物或材料在體內的行為。所述的化學方法是用以產生降解產物作為進一步評估的方法。 本標準不適用於施加機械應力發生的降解產物。 備考： 機械應力發生的降解，如磨耗，可能涵蓋於適當的特定產品標準中，應考慮提供適當的特定產品方法的產物標準，以作為鑑別及定量降解產物。 因為使用在醫療器材上的金屬材料範圍廣泛，所以未定出特定的分析技術來定量分析降解產物。本標準並未提出對包含在特定金屬或合金中的微量元素 ( 10-6)之鑑別，也未提
3、供降解產物可接受等級的特定規定。 本標準未說明降解產物的生物活性，參見 CNS 14393-1醫療器材生物性評估第 1部：評估與試驗 及 ISO 10993-17 Biological evaluation of medical devices Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances using health-based risk assessment之適用章節。 2. 用語釋義 本標準之用語除依 ISO 8044 Corrosion of metals and alloys-Vocabulary,
4、 trilingual edition 、 CNS 14393-1、 CNS 14393-9醫療器材生物性評估第 9 部：潛在降解性產物的鑑別及定 量分析架構 、 CNS 14393-12醫療器材生物性評估第 12 部：樣品製備及參考材料之規定外另作下述之定義： 2.1 合金 (alloy)：一種金屬元素加入一種或多種其他金屬及 (或 )非金屬元素後所組成的材料。 2.2 電解液 (electrolyte)：可導電的離子溶液。2.3 開路電位 (open-circuit potential)：在沒有電流流入或流出時，相對於參考電極或其他電極所測得的電極電位。 2.4 鈍態極限電位： (pass
5、ive limit potential, Ea)鈍態範圍的正極限電位。參見圖 1。 2.5 崩潰電位： (breakdown potential, Ep)臨界電極電位，在此之上發生局部或過鈍態腐蝕。參見圖 1。 2 CNS 14393-15, T 5013-15 圖 1 電流密度對電壓關係圖，顯示 Ea的腐蝕電流起始及崩潰電位 Ep備考： Ep由氧化曲線線性部分外插至零電流密度來決定 3. 降解試驗方法 3.1 通則 為了鑑別及定量醫療器材中的金屬 與合金的降解產物，所以結合兩種步驟。試驗步驟之選擇依據醫療器材之功能加以證明。 第一種步驟是結合電位動態試驗及恆電位試驗；第二種是浸泡試驗。 電位
6、動態試驗用來測定所考量材料的一 般電化學行為及測定電位 /電流密度曲線上的某些特定點 (Ea及 Ep)。 浸泡試驗用來化學降解試驗材料以產生降解產物進行分析。 假如因降解反應有可能損失金屬基 材之塗佈，則須考慮由於金屬基材的潛在降解產物，以及塗佈本身。此外，假 如要試驗被覆非金屬材料的金屬基材，則須考慮 CNS 14393-13醫療器材生物性評估第 13 部：聚合物醫療器材降解產物之鑑別及定量及 (或 )CNS 14393-14醫療器材生物性評估第 14 部：陶瓷降解產物的鑑別及定量。規定要求以測定塗佈的潛在降解產物。 經鑑別及定量的降解產物將構成生物反應的評估基礎，若 適當可依據 ISO 1
7、0993-16 進行毒性動力學研究。 3.2 前提 電化學降解反應速率對試驗條件、 儀器、樣品條件及製備上的小變動很敏感，因此電化學降解試驗須在具適當設 備的實驗室由有經驗與合格的人員操作。此包括適當維護及校正試驗裝置。方法與設備的操作條件亦須正確。 備考：電化學試驗條件如：穩定性、熱機時間等可依參考文獻 1證明。 3 CNS 14393-15, T 5013-15 4. 試劑及樣品製備 4.1 樣品文件化 試驗材料的一般組成須文件化。 4.2 試驗溶液 (電解液 ) 使用的試驗溶液 (電解液 )須適合於醫療器材的預定用途。所有化學藥品須為分 析級及溶解在符合 (CNS 3699化學分析用水參
8、考 1，表中 2 級水 )。 電解液的首選須為 0.9 %氯化鈉等滲壓水溶液，可以使用其他電解液，如人工唾液或人工血漿。替代溶液其成分如附錄 C 所示。 試驗報告中須證明電解液選擇的正當性。假如使用 0.9 %氯化鈉水溶液之外的電解液，須標明其 pH 值。 4.3 試驗樣品製備 4.3.1 試驗樣品 化學降解試驗的靈敏度與材料組 成之變動、材料加工及表面最後加工步驟有關。取樣步驟、樣品形狀及表 面處理十分重要。樣品須具有器材成品的代表性。 4.3.2 取樣 對每一種化學試驗，依照 CNS 14393-12醫療器材生物性評估 -第 12 部：樣品製備及參考材料標準所規 定至少須製備二個試驗樣品，
9、假如試驗結果發現實質上的偏差，則須定出偏差原因，並試驗更多樣品。 假如金屬樣品因製造條件而具非 等向性，則單一表面曝露試驗的樣品應包括平行於橫向及縱向的製造方向所切割的樣品。 4.3.3 樣品形狀 假如標準樣品製備的樣式相當於 其代表的醫療器材，則可以使用圓形或方形截面棒狀或平狀樣品胚，或單 一自由表面的標準樣品進行降解試驗。實際器材零組件的樣品可以是任何 形狀及狀況，然而試驗須在控制良好條件下進行，此條件須予以記錄。 樣品曝露到電解液的表面積須測定到準確度優於整個幾何面積的 10 %以確保準確及可重複測定降解速率。 4.3.4 樣品表面狀況 由於材料的表面狀況可能會影響 其電化學行為，試驗樣
10、品的表面狀況須與醫療器材成品相同且須記錄在試 驗報告中。對不同材料的試驗結果的比較時，試驗樣品的表面狀況須相同。 5. 電化學試驗 5.1 設備 5.1.1 試驗槽：硼矽玻璃製，適當大小，符合 ISO 3585 Borosilicate glass 3.3 Properties規範，能控制浴溫在 1 之內。 5.1.2 掃描式電位儀：電位範圍 2 V 及電流輸出範圍由 10-9A 到 10-1A。 5.1.3 電位量測儀器：具高輸入阻抗 (1011)及在電位介於 2 V 範圍時，偵測可4 CNS 14393-15, T 5013-15 達 1 mV 變化的靈敏度與準確度。 5.1.4 電流量測
11、儀器：在電流介於 10-9A與 10-1A之間時，可量測電流到 1%絕對值。 5.1.5 工作電極 (試驗樣品 )。 5.1.6 相對電極：如白金 (網、板、線 )或玻璃碳，面積至少是工作電極的 10 倍。 5.1.7 參考電極。 5.1.8 pH 儀：靈敏度 0.1。 附錄 A 為具可變電位的電化學量測線路的示意圖。 附錄 B 為電解槽示意圖。 5.2 樣品製備 將試驗樣品固定在防水之電極架上 使得只有試驗表面與電解液接觸，小心避免固定架與樣品之間形成裂隙而產生 裂隙腐蝕。試驗之前，樣品置在乙醇內以超音波清洗 10 到 15 min，以符合 CNS 3699 參考 1，表中 2 級水浸潤後，
12、立即移轉到試驗槽。 5.3 試驗條件 將試驗槽裝滿試驗溶液 (電解液 )。假如電化學行為在 10 到 50 範圍中對溫度敏感，則維持電解槽溫度在 (371)。試驗開始之前，以大約 100 cm3/min 速率，通以無氧的氮氣或氬氣至少 30 min，以減少電解液中的氧濃度。通入氣體或機械方法攪拌電解液以避免濃度 梯度。假如使用氣體攪拌，注意不要有任何氣泡附著在活性試驗表面上。 磁石攪拌器常會干擾電化學試驗槽 。如果使用時，其對試驗槽的影響須視為試驗裝置確效的一部分，參見第 3.2 節。 5.4 動態電位量測 工作電極浸入試驗溶液至少 2 h 後量測開路電位，此電位須是電位動態量測的起始電位，掃
13、描速率須為 1.0 mV/s，除非在掃描速率影響很小的試驗情況下才可藉增加掃描速率到 10 mV/s 加快試驗。記錄電位 /電流密度曲線直到最大值2000 mV 或最大電流密度 1.0 mA/cm2(不論何者先達到 )，再評估樣品變鈍態範圍 (參見圖 1)。為確保一致性，逆向掃描及至少繼續反向到開路電位。然後重複試驗回到 2000 mV 或 1.0 mA/cm2。假如曲線無法再現，則持續循環掃描 5 10次。假如循環 5 10 次後未達到一致的電位 /電流密度曲線，則探討如試驗組裝、電極功能、材料本質等可能造成的原因。也應記錄電流密度之對數 /電位曲線 (參見圖 2)，從最後一次的循環掃描記錄
14、崩潰電位 (Ep)(參見圖 1)。 在電化學試驗中，貴重金屬行為可 能不同於鈍態金屬。因此，小心測定不同金屬系統的崩潰電位 (Ep)。 5.5 靜態電位量測 此方法允許定性與定量測定可能溶解在電解液中的降解產物。 在試驗期間將新試驗樣品維持在恆定電極電位，記錄電流密度 /時間曲線。用來測定降解產物的電位須是崩潰電位 (Ep) +50 mV。視試驗的材料，極化時間須為5 CNS 14393-15, T 5013-15 1 h 或 5 h 且須記錄。量測及記錄電解液的體積作為未來計算用。 圖 2 電流密度之對數相對於電位之關係圖，曲線之轉折點為崩潰電位 Ep6. 浸泡試驗 6.1 設備 6.1.1
15、 試驗槽：硼矽玻璃製，適當大小，符合 ISO 3585 規範，能控制浴溫在 1之內。 6.1.2 pH 儀：靈敏度 0.1。 6.2 樣品製備 試驗樣品放置在個別的玻璃容器內 ，應選擇玻璃容器大小以使每平方公分的樣品表面積所用電解液體積小於 1 mL，且電解液須完全蓋住樣品。不可使用遭生物污染的數據，例如，電解液需在無菌條件下製備。 備考：電解液表面積及體積應足夠作為預定的分析用 (參見第 7 節 )。 除了最小的支撐線或點之外應小心使得樣 品不碰觸玻璃表面。假如試驗樣品小，對單一個試驗樣品則無法獲得適當的表面積 /體積比。則試驗樣品須由二個或更多個試片樣品組成，其試樣彼此要不接觸。 6.3
16、浸泡試驗步驟 試驗一開始即量測含試驗樣品的電解液之 pH 值。然後緊密封住試驗槽避免揮發並在 (371)維持 (70.1)天。然後移除樣品且量測殘留電解液的 pH 值。 6 CNS 14393-15, T 5013-15 7. 分析 使用顯微鏡 (50x)觀察及記錄試驗樣品的情況，並報告表面 任何顯著的變化。若適當時，進行更多表面詳細分析。 每一次實驗之後，使用足 夠靈敏的方法 (例如原子吸收、 ICP、或質量光譜法等至少有 1.0106)定性與定量分析電解液，偵測到的組成成分是在定量分析極限之上。假如鑑別出潛在生物危害成分但並未定量，則有必要使用其他分析技術。此外，在分析時須考慮相對電極上的
17、析出物。 8. 試驗報告：試驗報告至少須包括下列細節： (1) 試驗樣品的完整鑑別，包括化學組成； (2) 樣品曝露面積對電解液體積的比例； (3) 電化學試驗的電解液組成及 pH 值 (不準確度在 0.1)與參考電極的說明； (4) 浸泡試驗的電解液組成及起始與最終的 pH 值； (5) 電解液的溫度； (6) 電流密度對電位之曲線圖，可選擇電流密度對數相對於電位之曲線圖以作比較； (7) 開路電位； (8) 崩潰電位 Ep及在崩潰電位的電流密度； (9) 掃描速率； (10) 電流密度對時間之曲線圖以及全部試驗時間； (11) 曲線的簡要說明 (如遲滯、峰值 )； (12) 描述樣品表面及
18、 /或電解液的任何顯著變化； (13) 在電解液中降解元素的分析結果，包括降解速率，對於電化學試驗記錄每小時每平方公分的微克數 (g/cm2 h)；對於浸泡試驗時則每 7 天每平方公分的微克數 (g/cm2 7 days)； (14) 電解液化學分析的方法； (15) 參考電極的型式 (所有電位應該對照標準氫電極 (NHE)； (16) 試驗者姓名； (17) 試驗日期； (18) 試驗者簽名。 7 CNS 14393-15, T 5013-15 引用標準： ISO 3585 Borosilicate glass 3.3 Properties ISO 3699 Water for analyt
19、ical laboratory use-Specification and test methods CNS 14393-1 醫療器材生物性評估 第 1 部：評估及試驗 CNS 14393-9 醫療器材生物性評估 第 9 部：潛在降解產物之鑑別及定量分析架構 CNS 14393-12 醫療器材生物性評估 第 12 部：樣品製備及參考材料 CNS 14393-13 醫療器材生物性評估 第 13 部：聚合物醫療器材降解產物之鑑別及定量分析 CNS 14393-14 醫療器材生物性評估 第 14 部：陶瓷降解產物之鑑別及定量分析 ISO 10993-16 Biological evaluation
20、of medical devices Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables ISO 10993-17 Biological evaluation of medical devices Part 17:Establishment of allowable limits for leachable substances 相對應國際標準： ISO 10993-15 Biological evaluation of medical devices Part 15: Identificati
21、on and quantification of degradation products from metals and alloys 8 CNS 14393-15, T 5013-15 附錄 A (參考 ) 圖 A.1 電化學量測線路示意圖 1. 電位儀 2. 電位量測 3. 電流量測 4. 工作電極 5. 相對電極 6. 參考電極 9 CNS 14393-15, T 5013-15 附錄 B (參考 ) 圖 B.1 電解槽示意圖 1. 恆溫槽 9. 電解鹽橋 2. 電解液 10. 參考電極 3. 出水口 11. 飽和 KCl 溶液 4. 氣體入口 12. Luggin 毛細管 5. 溫度
22、計 13. 恆溫水入口 6. 相對電極 14. 磁攪拌子 7. 工作電極 15. 磁攪拌器 8. 氣體出口 10 CNS 14393-15, T 5013-15 附錄 C (參考 ) 電化學試驗用的替代電解液範例 C.1 通則 所有試藥須為分析級且溶於高純度水 (符合 CNS 3699 參考 1，表中 2 級水 )。當配製這些溶液時須注意避免析出。 C.2 人工唾液 (參見參考文獻 2) Na2HPO4. 0.260 g/L NaCl. 0.700 g/L KSCN . 0.330 g/L KH2PO40.200 g/L NaHCO31.500 g/L KCl 1.200 g/L C.3 人工
23、血漿 (參見參考文獻 2) NaCl. 6.800 g/L CaCl20.200 g/L KCl 0.400 g/L MgSO40.100 g/L NaHCO32.200 g/L Na2HPO4. 0.126 g/L NaH2PO4. 0.026 g/L 11 CNS 14393-15, T 5013-15 參考文獻 1 ASTM G 5-94, Reference Test Method for Making Potentiostatic and Potentiodynamic Anodic Polarization Measurements. 2 AFNOR NF 91-141G5-94
24、Biodegradation of dental metal alloys Standardization of electrochemical test. 3 ISO 10993-17, Biological evaluation of medical devices Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances using health-based risk assessment 4 ISO 10271, Dental metallic materials Corrosion test methods.
