1、ICS 11. 040. 01 C 30 中华人民共和国国家标准GB/T 16886. 16-2003/180 10993-16: 1997 医疗器械生物学评价第16部分:降解产物和可溶出的毒代动力学研究设计Biological evaluation of rnedical devices-Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables 2003-03-05发布中华国家质(1S0 10993-16: 1997 ,IDT) 人民共和国监督检验检在总局2003-08-01实施发布233 GB/T
2、 16886. 16-2003/1SO 10993-16,1997 前言GB/T 16886的本部分等同采用国际标准I5010993-16，199797%)的C或3日对试验物质进行放射性标记，在使用H时应考虑氟交换的可能性。有时需用未经饲位素标记过的物质对标记过的提合物进行稀释。5. 1. 4 当使用放射性同位素标记过的混合物时，对试验物质的特异性活性和放化纯度应有所了解。5. 1. 5 试验物质应通过适当的途径给人体内，应与医疗器械应用途径一致。将试验物质和l备成合适的样品，使之适用于剂量给药。应了解并报告在拟定给药条件下样品的稳定性。庄，为便于比较，该研究设计可能还需要包括其他途径。5.
3、1. 6 在剂量平衡研究中，动物只能置于代谢笼中。5. 1. 7 尿液和粪便应收集在一低温容器内(或放入含有对分析元干扰的防腐剂的容器).防止排泄后微生物引起的或自发性改变。采集用于全血或血浆分析的血液时应加人适当的抗凝剂。5. 1. 8 应尽量从试验前的动物上采集对照物，如果在有些研究中不可能从试验动物中采集到对照物239 GBjT 16886. 16-2003jISO 10993-16 ,1997 (如组织1，就应从对照组中采集对照物。5. 1. 9 采集时间应根据所进行的研究类型来确定，采集期根据需要可以是几分钟、几小时、几周甚至是几个月。例如研究排泄物，在至少96h内每隔24h收集一次
4、。如果研究需要采集血样，应在72h内按照规定的时向表(在几分钟到几小时的范围内)进行采血。5. 1. 10 毒代动力学研究应按相应的优良实验室准则CGLPl要求进行。5. 1. 11 试验报告应包括下列以及其他相关信息zal 动物品系和来源、环境条件、饮食、年龄、性别gbl 试验物质和试验样品、纯度、稳定性、组成、给药量sd 试验条件包括样品结人途径1dl 评价方法、提取法、检测法、有效性el 材料回收率p。按每一时间点所对应的结果绘制坐标图;gl 质量标准或GLP要求陈述;h) 结果讨论$0 结果解释。5.2 具体试验类型指南5.2. 1 总则在设计研究时，应注意能为风险评价提供必要的信息。
5、通常，不必对所有的方面都进行研究。5. 2. 1. 1 在暖收、分布、代谢、排遣一系列研究中，可进行单项研究，即选择其中的一项进行研究，也可进行多项研究，即时其中的几个项目进行研究。5.2. 1. 2 根据研究的设计，可测定若干动力学参数，包括吸收率、消除率、AUC归、AUMo-rCrnlJ( tmu:、半衰期、平均滞留时间、分布体积和清除率。5.2. 1. 3 因只能对某一特定的分子类型测定动力学参数，所以测定方法必须对该分子类型具有特异性和灵敏性。只有在静脉内给药后，才能测得某一相关混合物真实的动力学参数。因此在动力学参数研究中，可能要布一次短期静脉给药研究，这样可计算出吸收的剂量部分，并
6、以此来校准其他研究中估算出的参数。5.2. 1. 4 在测定动力学参数时应采用适当的动力学模型。一些计算机程序可用于评价动力学参数，软件在使用之前应首先以文件的形式认可。对输入到程序的设定条件及模型的选择也应以文件的形式加以阐述。5.2.2 吸收吸收取决于给人途径、试验物质和介质的物理化学形态和结构。可从血液、血清、排泄物和组织浓度几方面对吸收进行评价，可考虑采用完全生物利用度研究。要根据其他所需信息、放射性同位素标记材料的有效性以及评价方法来选择合适的研究类塑B在动力学参数研究中，只有对吸收部分的采样足够多时，才能可靠地评价吸收率。注守现有的体外法可提供胃肠和皮肤对化学物质吸收的重要信息。5
7、.2.3 分布5.2. 3. 1 分布研究通常需要使用放射性同位素标记过的成分，可以包括:定量研究解剖组织的测定水平s定性研究使用全身放射自显影术CWBAl，半是量研究=使用分级的WBA标准。5.2.3.2 在分布研究中采样时间通常为t血24h和168h或更长，这取决于试验物质的排出。当需要这些附加数据时可增加区间采祥。一般在吸收和排泄的早期采样次数要多一些，但排泄期的采样应尽量多一些臼4个半衰期比较理想1，这样才能得出动力学参数的最佳评价。测定方法的灵敏性通常是),W 分布研究中的主要决定因素。5.2.4 代谢和排泄G/T 16886.16-2003/18010993-16,1997 5.2
8、.4.1 在整个研究过程中代谢笼应能分别收集尿液和粪便。如果研究进行14d.每隔24h分别收集尿液和粪便，一直持续到试验结束为止。有些研究中，在研究中途可能要将动物处死，如可能，在试验物质或其代谢物快速排泄24h之前采集样品。对于较长周期的研究，初期采样与短期研究的采样相同，以后每在一评价期应连续采样24h , 注:在长期研究期间使用代谢笼不利于动物保护，因此长期研究中可间断采集有代表性的样品，从这些样品的研究结果中推导出连续采样的结果。5.2.4.2 保留每只动物尸体和/或靶器官及为分析血浆和全血液浓度而收集的血液，以便用于分析。在处死动物时从代谢笼中采集样品之后，应用适宜的溶剂清洗笼子和固
9、定动物的器械，贮留洗涤掖并保留有代表性的部分以用于分析。5.2.4.3 当使用用放射性同位素标记过的混合物时，试验物质的回收率或计算出的国收率应在(100土10)%为宜(见下注)。不管试验物质是否用放射性同位素标记，都应采用有效的方法分析各样品环境中的试验物质的含量。使用放射性同位素标记过的混合物时，除非使用特定的评价，否则母体成分和代谢物都应被评价B如果用放射性同位素标记过的混合物在排泄物(尿液和/或粪便)或体内不能完全复现时，应考虑采集动物的呼出气体。注z在所有情况下试验物质的回收率都在规定范围之内是不可能的，应在试验报告中阐述和论证产生偏差的原因。5.2.4.4 应测定生物环境中的放射活
10、度(例如用液体闪烁计数).但必须强调此放射活度代表的浓度是化学成分和代谢混合物的叠加浓度，从中不能导出动力学参数。通常认为高必要考虑分离代谢物，可采用若干提取法和色谱法(如高压液相色谱、薄层色谱、气液色谱。应采用化学方法和各种物理化学技术如质谱学、核磁共振光谱法)给最终材料寇性。注I将组织、细胞、组织匀浆和分离的酶用于体外代谢研究是经文件材料证明的，对于不适合相应部位的化合物，可不用体内法，而用这些方法定性分析化合物懵在的代谢作用。体外与体内代谢率和代谢程度相比是有差异的。241 GB/T 16886. 16-2003/ISO 10993-16 ,1997 附录A(规范性附景进行毒代动力学研究
11、幡考虑的情况A. 1 大多数医疗器械都存在潜在危害，但对相同的降解产物和可播出物及所有的医疗器械都进行毒代动力学研究既不必要也不实际。A.2 毒代动力学研究作为医疗器械生物学评价的一部分的必要性应结合器械的预期使用并考虑最终产品及其化学组成成分，包括潜在的和预期的降解产物及可榕出物。A.3 在进行毒代动力学研究之前，应先用体外试验方法(例如组织、匀浆或细胞)研究理论上的降解过程。这不仅是出于动物保护方面的原因(如GB/T16886. 2/1S0 10993-2给出的)，而是为了测定一些很有可能产生的降解产物。A. 4 在下列情况下应考虑毒代动力学研究a) 器械设计为生物可吸收的:b) 是永久接
12、触植入器械，并已知或很可能有生物降解或具有明显的腐蚀、和/或可榕出物从器械中迁移出gd 在临床使用中，很可能或已知从医疗器械中释放出的具有一定量的潜在毒性或反应的降解产物和可溶出物进入人体。注z术语一定量的吉且取决于该化学品的性质。A.5 在下列情况下不需进行毒代动力学研究za) 参考以往重要的历史经验，能证明某一特定器械或材料的降解产物和可溶出物实际或预期的释放速度可以提供临床接触安全限度事b) 已经有该降解产物和可溶出物的足够的毒理学数据或毒代动力学数据。A.6 一般情况下，从金属、合金和陶瓷中释出的可溶出物和降解产物浓度太低，不能进行毒代动力学研究，242 GBjT 16886. 16-
13、2003/1陋。10993-16，1997附录B提示的附录)参考文献lJ GB/T 16886. 2-2000/ISO 10993-2 ,1 992 医疗器械生物学评价第2部分z动物保护要求2J GB/T 16886. 12-2000月SO10993-12 ,1996 样品医疗器械生物学评价第12部分z样品制备与参照3J ANDERSEN M. E ,CLEWELL H. J. I1I, GARGAS M. L. ,SMITH F. A. and REITZ R. H. Physo logically-based pharmacoknetcs and the rsk assessment pr
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