1、 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 1 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 审批 审批 部门 /职务 姓名 签名 日期 编写 生产部 /操作员 审核 QA/验证组 /组长 生产部 /车间主任 生产部 /部长 设备 管理 部 /部长 质量控制部 /负责人 质量保证部 /部长 生产管理负责人 批准 质量 管理 负责人 版本 日期 修订原因 01 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 2 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 目录 1. 介绍 4 2. 目的 4 3. 范围 4 4. 职责 4 4.1. 生产 部职责 错误
2、!未定义书签。 4.2. 质量保证部 职责 4 4.3 质量控制部职责 4 4.4. 设备部、物资管理 部门 各 职责 . 错误 !未定义书签。 5. 法规和指南 4 5.1. 法规 . 5 5.2. 指南 . 5 6. 参考文件 6 7. 生产工艺描述 8 7.1. 工艺流程图 8 7.2. 模拟灌装验证流程图 9 7.2.1模拟灌装过程流程图 . 10 7.3. 生产工艺过程描 10 7.3.1 产品生产规模 . 10 7.3.2 生产制度 10 7.3.3 生产前检查 . 11 7.3.4 操作前检查 . 11 7.3.5 生产操作 11 7.3.6 轧盖 11 7.4. 基本原理 11
3、 7.5. 工艺： 11 7.6. 人员： 12 7.7. 设备和器具： . 12 7.8. 运行频次和周期 . 12 7.9. 运行数量 12 7.10. 模拟物料和培养基 . 13 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 3 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 7.11. 密闭和开放系统 . 13 7.12. 风险评估 14 7.13. 工艺风险分析 16 7.14. 模拟项目 18 7.14.1 模拟灌装过程 . 18 7.14.2 灌装机各分装器具经灭菌后的无菌组装 18 7.14.3 模拟最多进入灌装间的人数 . 18 7.14.4 人 员干预 18 7.14.5 模
4、拟人员活动 . 19 7.14.6 模拟最差条件 . 19 7.15. 灌装体积 . 20 7.16. 模拟培养基灌装样品的培养和检查 . 20 7.17. 人员 . 21 7.18. 工艺模拟 . 21 7.19. 取样计划 . 22 7.20. 培养基灌装产品的处理 23 7.21. 培养基模拟灌装清洁确认 23 7.21.1 设备的清洁结构、取样位置及测试项目描述 . 23 7.21.2 样品编号原则 . 24 8. 确认 /测试项目 . 24 9. 偏差处理 26 10. 变更控制 26 11. 附件清单 26 12. 支持性附录清单 26 13.测试报告 26 *有限公司 文件编号
5、MFVP-* 页码 4 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 1. 介绍 培养基模拟灌装试验是用与实际生产工艺相同的生产环境、条件和操作方法，向模制瓶内灌装经除菌过滤的液体培养基，然后将此模制瓶在适当的条件下培养，确认无菌工艺规程的可靠性，提供产品无菌性的可信限度达到可接受合格标准的证据，充分验证无菌生产工艺的可靠性，同时评价生产操作人员的行为规范性。 根据风险评估（系统影响性评估）的方法确定培养基模拟灌装试验为直接影响系 统，通过风险评估的方法评估了工艺步骤的关键性。本次培养基模拟灌装 验证 是 每条生产线 每班次每半年 进行一次 的 7ml灌装线的生产工艺、生产设备、工艺操作等
6、无菌保证能力而进行的确认活动，所有确认活动将按照本方案执行并记录。 本次培养基模拟灌装验证 7ml灌装线灌装的制品均为非最终灭菌产品。灌装的产品名称、规格如下： 灌装线 西林 瓶规格 产品名称 （对应投浆量） 灌装 规格 产品 最大 批量 7ml灌装线 7ml 人免疫球蛋白（ 1吨 ） 3ml/瓶 约 20000瓶 1.5ml/瓶 约 40000瓶 2. 目的 本验证的目的是使用培养基模拟灌装试验来证明 7ml灌装线的生产工艺、生产设备、工艺操作等过程、方法和各种程序能够防止微生物污染，本次培养基模拟灌装 验证 是 每条生产线 每班次每半年 进行一次 的确认活动无菌保证能力达到可接受的合格标准
7、 。 3. 范围 本方案适用于 7ml灌装 线 无 菌灌装生产工艺过程的模拟，包含： 模拟灌装过程中涉及到的生产工艺包括：产品 的配制、存储和除菌过滤 ， 西林瓶 的清洗灭菌、 免洗 胶塞灭菌、 分装器具组装、除菌过滤、 无菌灌装、压塞、轧盖的全过程。 生产所用物料的转移，包括半成品的转移及灭菌后包材、器具等的转移。 4. 职责 4.1. 生产部职责 方案编写 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 5 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 报告编写 方案的执行 4.2. 质量保证部职责 审核方案 保证 在执行前所有的先决条件得到满足 方案监督执行 审核报告 4.3. 质量控制部
8、职责 检测各项指标是否合格 4.4. 设备部、物资管理部门各职责 对方案中的相关项目进行协助确认 4.5. 质量管理负责人职责 批准方案 批准报告 5. 法规和指南 为编写本方案，参考了以下法规和指南： 5.1. 法规 国家食品药品监督管理 总 局（ CFDA ），中国，药品生产质量管理规范（ 2010年修订）， 2011年 03月 5.2. 指南 EudraLex 第四卷 欧盟药品生产质量管理规范指南医药产品人用及兽用， 2008年 11月 美国食品药品监督管理局，美国，美国 FDA行业指南 无菌工艺所生产的无菌药品 现行药品生产质量管理规范， 2004年 9月 29日 国家药典委员会，中国
9、，中国药典（ ChP） 2015年版 美国药典委员会，美国，美国药典（ USP）第 34版， 2011年 欧洲药品质量管理局，欧洲药典 （ EP）第 7版， 2011年 PIC/S PI 007-5无菌工艺验证 无菌灌装产品的工艺模拟， PDA技术报告 22， 2011年版 无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 6 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 6. 参考文件 为编写本方案，参考了以下文件： 文件名称 文件编号 版本 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 7 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 *有限公司 文件编号 M
10、FVP-* 页码 8 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 7. 生产工艺描述 7.1. 工艺 流程 图 分装 除菌过滤 后超滤 轧盖 C级洁净区 A/B级洁净区 A/C级洁净区 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 9 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 7.2. 模拟灌装 验证流程图 模拟灌装前的准备工作 （设备、环境、器具 、清洗、清洁、消毒、灭菌的确认） 确定可接受标准 选择培养基 培养基无菌性试验 培养基的配置、辅料准备 人员培训 模拟灌装 环境监测 20-25孵育7天 (正 置 ) 第一次灯检 30-35孵育 7天（ 倒置） 第二次灯检 培养基微生物生
11、长性能试验 无菌工艺结果评价 根据结果建立验证制度 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 10 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 7.2.1 模拟灌装过程流程图 7.3. 模拟 生产工艺过程描 7.3.1 模拟 产品生产规模： 西林瓶 规格 灌装规格 产品批量 批号 7ml 3ml/瓶 约 20000瓶 M120180302 7.3.2 生产制度 参与模拟灌装人员进行第一次正确更衣 转移消毒液 将分装器具通过层流小车转移至灌装间 1 对各分装器具进行无菌组装 组装完成设备开始自净 除菌过滤后QA取样 模拟设备正常灌装 模拟人为干预项目 模拟设备故障 设备空转 模拟人员正常活
12、动 模拟设备中午停机 模拟人员中午休息，第一次退出灌装间 1 模拟灌装人员进行第二次正确更衣 模拟正常灌装 设备空转 模拟人员 干预项目 模拟正常灌装 模拟灌装完成 清场，各器具清洁取样 模拟人员中途第二次退出灌装间 1 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 11 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 灌装工艺每批次由 1 个班次执行。具体的工艺操作过程如下。 7.3.3 生产前检查 在生产前检查环境卫生、设备、公共系统、上批次文件及物料和分装用具。 7.3.4 操作前检查 包括分装指令的接收和半成品交接确认， 生产状态标识的检查。 7.3.5 生产操作 包括灌装间 1 操作人
13、员的进入、分装器具组装前环境监测、分装器具的组装、制品除菌过滤、灌装和加塞操作。 7.3.6 轧盖 制品灌装加塞后经水平传送带传至轧盖间 1 轧盖输瓶 网带 ，然后开始进行制品轧盖，将刚开始轧盖的制品抽样进行检查，检查合格后正式开始制品轧盖。 7.4. 基本原理 培养基模拟灌装试验将使用 TSB 培养基进行模拟灌装及培养，综合考虑生产线上所有潜在的污染风险因素，模拟无菌工艺生产过程，确认 TSB 培养基是否在工艺过程中被污染。它将模拟无菌工艺生产的操作，并考虑最差情况的模拟，对无菌操作进行挑战。模拟过程中的环境监测的数据也将作为工艺评估的有用信息。 无菌工艺模拟主要关注的是工艺、人员、设备和器
14、具。 7.5. 工艺： 无菌容器具及培养基的转运； C/D 级环境中包装材料的清洗灭菌及 A 级洁净区保护下影响无菌状态的工艺和操作； 设备、无菌器具、包材的清洗和灭菌； 设备的无菌连接，如灌装机部 件灭菌后的装配，灌装针头的连接等 ； 除菌过滤后药液接收 ； 半成品的灌装、加塞过程； 加塞后 产品的 转移； *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 12 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 轧盖 7.6. 人员： 所有参与无菌工艺过程的人员： 生产线各个岗位上的操作人员，包括西林瓶清洗灭菌、胶塞及铝盖清洗灭菌、 无菌过滤、灌装、轧盖等； 质保人员； 维修人员。 7.7. 设备和
15、器具： 与物料直接接触的工艺设备，如灌装机； 其他工艺设备：包括洗瓶机、灭菌隧道、轧盖机、湿热灭菌柜等； 环境控制设备，包括 RABS、 层流罩、传递窗； 监测系统与仪器，包括尘埃粒子 测试仪 、浮游菌取样仪等； 辅助器具，包括物料传递桶，取样器具等。 7.8. 运行频次和周期 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续 进行三次合格试验。 空气净化系统、设备、生产工艺 及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。 正常 生产期间培养基模拟灌装试验 应当 按照每条生产线 每班次每半年 进行一次， 每次至少一批。 本次为培养基模拟灌装试验 每半年 进行一次的验证， 每 班次应当进行 1
16、次合格试验，即完成1 批验证。 综合以上信息，模拟灌装方案安排如下： 模拟规格 参与班次 批次信息 批号 3ml/瓶 所有班次 1 批 * 每批次工艺模拟时间应涵盖总工艺时间，本次计划模拟灌装时间 8 小时 左右 。 在灌装过程中除完成各项干预和最差条件模拟外，其余时间应采用以设备低速运转的方法 /停机进行时间的等待。 7.9. 运行数量 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 13 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 本次模拟灌装批量约为 20000 瓶 /次，灌装量 3ml/瓶进行模拟，旨在使培养基充分的与生产用的器具、设备充分接触，从而全面检查生产工艺的无菌保证水平。 7
17、.10. 模拟物料和培养基 7ml 灌装 线 是将 产品 在无菌保证的条件下进行灌装的过程，主要工艺步骤包括西林瓶的清洗灭菌 、免洗 胶塞灭菌、无菌 过滤 、无菌灌装 加 塞、轧盖等。 根据 PIC/S PI 007-5无菌工艺验证的建议，无菌工艺模拟所需的培养基需要能支持大范围的微生物生长，也就是能支持诸如枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉和芽孢梭菌等大范围的微生物生长； 胰蛋白胨大豆肉汤培养基（ TSB）不仅适合于需氧菌的生长，而且适合真菌生长。 因此，本次模拟灌装采用 TSB 培养基作为模拟物料，并进行培养。用 TSB 培养基模拟物料在灌装机中的灌装过程，然后进行压塞，轧盖
18、等。 在工艺模拟过程中，需要对配制好的培养基和灭菌后的培养基进行无菌和促生长能力测试，以确认工艺模拟使用的培养基适合微生物的生长。 7.11. 密闭和开放系统 本工艺中包含在“密闭”和“开放”系统下的两种操作。有无菌物料暴露的“开放”环节采用A 级送风保护。对开放系统下的操作判定为高风险，每次都要在验证中进行确认；对密闭系统下的操作判定为低风险，可以在验证过程中进行监控即可。 序号 项目 名称 密闭 /开放 当前控制方法 风险级别 1. 西林瓶的清洗 开放 D 级环境 低 2. 铝塑盖清洗 开放 C 级环境 低 3. 隧道灭菌 开放 A 级保护 高 4. 免洗胶塞灭菌 密闭 A 级保护 低 5
19、. 铝塑盖灭菌 密闭 A 级保护 低 6. 灭菌后胶塞转运和添加 开放 A 级保护 高 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 14 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 序号 项目 名称 密闭 /开放 当前控制方法 风险级别 7. 灭菌后铝塑盖转运和添加 开放 C 级到 A 级保护 高 8. 无菌管道连接 开放 A 级保护 高 9. 除菌过滤器 的连接 开放 A 级保护 高 10. 陶瓷泵 安装 开放 A 级保护 高 11. 过 塞 板安装 密闭 A 级保护 高 12. 压塞盘安装 密闭 A 级保护 高 13. 胶塞 料斗 安装 开放 A 级保护 高 14. 胶塞 缓冲斗 安装
20、 开放 A 级保护 高 15. 分液器连接 开放 A 级保护 高 16. 硅胶管 及 灌装 针头 连接 开放 A 级保护 高 17. 100L缓冲 罐 的连接 开放 A 级保护 高 18. 铝盖 缓冲斗 开放 C 级到 A 级保护 低 19. 除菌过滤 密闭 A 级保护 低 20. 灌装、加塞过程 开放 RABS 内 高 21. 轧盖过程 开放 RABS 内 高 7.12. 风险评估 需要对培养基模拟灌装试验风险分析时确认的危害进行全面的审查以保证能够确定出所有的潜在风险并对其进行评估。采用故障模式和影响分析（ FMEA）的风险工具来进行风险评估，见下表风险评估矩阵。 在本方案中风险评估的表达
21、将使用定性描述，如 “高 ”、 “中 ”、 “低 ”。一个风险的判定依靠风险优先性来定义。 严重性 (S) *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 15 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 严重性是衡量危害可能后果的一个指标。在此阶段需要对失效的可能后果进行评估。 对失效可能造成的影响进行描述（即使没有失效发生的大的可能性）。 下面表格是对分级的说明。对于每个确认的风险均要确定严重性。 严重性 描述 高（ H） 预计会对产品质量产生显著的影响（不符合质量标准）。 中（ M） 预计会对产品质量产生较小的影响（不符合质量标准）。 低（ L） 预计会对产品质量无影响或很微小的影响（质
22、量在标准之内）。 注 :当潜在关键工艺参数的严重性被评估为 “H”时，该工艺参数被自动升级为关键工艺参数。 可能性（ P） 发生的可能性是列出可能发生的原因及产生所描述的失效模式的可能性。在现有或类似的设计 /过程历史数据可用来评估可能性。 了解失效发生的可能性，帮助选择适宜的控制方法对所确定的风险进行控制。 描述失效发生的可能性（依据失效来源的描述）。 下表列出对于每种确认原因的可能性分级。 可能性 描述 高（ H） 发生可能性高。以往经验表明已经发生过，或者明确知道会发生的，具有较窄的操作范围的。 中（ M） 根据知识判断可能会发生的。操作范围接近于设定范围，或参数范围比较宽，参数本身比较
23、容易控制。异常情况下才会偏离范围。 低（ L） 没有发生过，且根据知识判断发生概率微小的。操作范围远比设定范围窄，或参数范围比较宽，紧急情况下才会偏离设计空间。 风险级别评价 将把严重性和可能性合在一起来评价风险级别。 将采用如下方法来确定风险级别： 风险级别 可能性低 可能性中 可能性高 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 16 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 严重性高 风险级别 2 风险级别 1 风险级别 1 严重性中 风险级别 3 风险级别 2 风险级别 1 严重性低 风险级别 3 风险级别 3 风险级别 2 可检测性 (D) 可检测性是基于确定的过程控制 /检查
24、将产生原因在失效前预防或消除的可能性。 了解失效的可检测性也可以帮助选择适宜的控制方法对所确定的风险进行控制。失效可以通过自控系统自动检测，或是通过手动方法进行检测。 描述失效的可检测性。 下表列出对于每种可检测性的分级。 可检测性 描述 高（ H） 失效能通过设备控制及报警自动发现，并能自动采取恢复措施。 中（ M） 失效很容易被操作人员或通过报警方式发现。 低（ L） 失效不太可能被操作人员或设备控制系统发现。 7.13. 工艺风险分析 在生产工艺过程中的很多步骤中会有一些操作对非最终灭菌产品的无菌水平存在关键的影响，通过以下的分析，确定在培养基模拟灌装过程中所需采取的模拟手段和工艺。 基
25、于人免疫球蛋白工艺风险评估报告需要进行无菌工艺模拟验证，工艺的工序或关键控制点在下表中列出。 序号 工序 可能出现 的情况 对无菌性影响的 风险分析 关键性 风险控制措施 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 17 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 序号 工序 可能出现 的情况 对无菌性影响的 风险分析 关键性 风险控制措施 1. 西 林瓶 的清 洗灭 菌 西林瓶的清洗、灭菌不合格 直接影响产品无菌性 关键的 洗瓶机和灭菌隧道的 PQ已完成 2. 免 洗胶 塞灭 菌 胶塞灭菌不合格 直接影响产品无菌性 关键的 胶塞 灭菌后 检查 打包所用呼吸袋边上的灭菌指示带是否 变色 湿
26、热灭菌柜的 PQ已完成 3. 除菌过滤 过滤器完整性检测不合格 直接影响产品无菌性 关键的 制定 SOP，每次在过滤完成后检测完整性 检测过滤后培养基的无菌性 4. 灌 装工 序 无菌管道连接 直接影响产品无菌性 关键的 操作人员应完成培训，并考评合格 在模拟灌装试验中模拟过程操作 分装器具的组装 直接影响产品无菌性 关键 的 只有 经培训且考核合格的人员才能进行组装操作 灭菌后胶塞的转运和添加 直接影响产品无菌性 关键的 操作人员应完成培训，并考评合格 在模拟灌装试验中模拟过程操作 灌装过程的人员干预 直接影响产品无菌性 关键的 操作人员应完成培训，并考评合格 在模拟灌装试验中模拟过程操作
27、工器具灭菌不合格 直接影响产品无菌性 关键的 湿热灭菌柜的 PQ已完成 灭菌 指示带变色 灌装机内部操作环境不符合A级环境 直接影响产品无菌性 关键的 确认灌装机 PQ已完成 实时动态环境监测 在模拟灌装试验中进行灌装操作 灌装总时间过长 增加总产品的暴露时间 关键的 模拟灌装挑战产品最长暴露时间 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 18 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 序号 工序 可能出现 的情况 对无菌性影响的 风险分析 关键性 风险控制措施 灌装过程停机 增加物料在设备中的保留或暴露时间 关键的 定期进行维护保养 在模拟灌装过程中设备进行维修 5. 轧 盖工 序
28、轧盖不严密 影响包装密封性，导致产品被污染 关键的 在模拟灌装过程中模拟轧盖过程 7.14. 模拟项目 7.14.1 模拟灌装过程 以考察物料暴露最长时间和最大灌装速度的最大操作难度下工艺的无菌保证； 7.14.2 灌装机各分装器具经灭菌后的无菌组装 如设备部件组装、灌装针头的连接等； 7.14.3 模拟最多进入灌装间的人数 包括现场操作人员（ 4人）、维修人员（ 1人）、现场 QA人员（ 1人）等，但是同时在灌装间的总人数不超过 5人； 7.14.4 人员干预 模拟人员干预项目 （灌装过程中） 次数 /时间 模拟人员干预项目 （轧盖过程中） 次数 /时间 开 RABS门 次 数 8次 开 R
29、ABS门 次 数 9次 调整灌装针头 3 次 /班次 /批 灌装过程中更 换沉降菌碟 2次 /班次 /批 卡瓶 2 次 /班次 /批 卡盖 2次 /班 次 /批 倒瓶 3次 /班次 /批 卡瓶 2次 /班 次 /批 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 19 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 调整 装量 5次 /班次 /批 倒瓶 2次 /班 次 /批 更换沉降菌碟 2次 /班次 /批 灌装过程中 卡塞 2次 /班次 /批 注：模拟灌装过程中有人员干预的情况下灌装的培养基要用记号笔做好标记单独培养 7.14.5 模拟人员活动 模拟人员活动 次数 /时间 模拟人员活动 次数 /
30、时间 手消毒 20-30分钟 进行一次 模拟灌装人员中途休 息 1次 /人 /批 更换 手套 至少 每隔一小时更换一双手套，但在操作过程中手套被污染，应立即进行更换、消毒 模拟 设备故障，灌装机灌装过程中停机，维修人员模拟维修 1次 /班次 /批 /10min 接打车间内线电话 不做规定 加胶塞 9次 /班次 /批 写记录 不做规定 加铝盖 10次 /班次 /批 7.14.6 模拟最差条件 （ 1） 胶塞、灌装机部件、器具灭菌后放至相应 SOP 规定的最长时间前 （ 48h） 使用。 （ 2） 使用的物品应放至相应 SOP 最长的保留时间前使用，如洁净工作服 (72h)等。 （ 3）本次模拟灌
31、装共 1 个批次，每一批次的模拟灌装将模拟部分的最差条件，具体见下表： （ 本 方案中“ Y”代表可以达到规定要求 ，“ N/A”代表不适用 ） 序号 最差条件 模拟参数 7ml 西林 瓶 批号 M120180302 1 模拟灌装过程的工艺速度 前 10000 瓶 ： 220 瓶 /分钟 ,后 10000 瓶 ： 180 瓶 /分钟 Y *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 20 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 2 灌装机分装器具灭菌后的无菌组装 1 次 Y 3 模拟最多进入灌装间的人数，同时在灌装间的总人数 5 人 Y 4 人员干预最大次数 按照本方案 7.14.4 条
32、执行 Y 5 模拟人员活动 按照本方案 7.14.5 条执行 Y 6 模拟人员中途休息 1 次 /人 /批 Y 7 胶塞、灌装机部件、器具灭菌后放 置 至相应 SOP 规定的最长时间前使用 48h Y 8 使用的物品应放置 至 相应 SOP 规定最长的保留时间前使用，如洁净工作服 72h Y 9 模拟设备故障，灌装过程中停机 10min Y 10 模拟正常停机 60min Y 7.15. 灌装体积 计算 7ml 的瓶高，选择培养基体积时，应保证满足瓶容量 1/31/2，目前选定的 3ml 的灌装体积。 7.16. 模拟培养基灌装样品的培养和检查 模拟培养基灌装样品应按照相关规定由 QC 进行培
33、养和检查、监督工作，程序如下： 灌装后的西林瓶 应进行目测，将所有轧盖不完整、裂瓶等已知可能导致后续微生物污染的产品剔除，剔除的产品应计数。 在进入培养前应充分震摇，以保证培养基能够充分接触到西林瓶和胶塞的内表面，先在 22.52.5正 置培养 7 天，培养完毕后进行目视检查，应无微生物生长；低温培养完毕后，若无微生物生长，转移至 32.52.5倒 置培养 7 天，培养完毕后进行目视检查；应无微生物生长。 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 21 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 在最终检测时如果发现有产品染菌，应启动偏差调查，偏差调查至少应注明发现染菌的产品的发生时间，
34、并应当进行菌种鉴别，至少鉴定到属，如果有可能则鉴定到种。 7.17. 人员 各岗位操作人员和参加验证的人员数目列表： 序号 工序名称 每班人数 1 西林瓶的清洗、灭菌岗位 3 2 灌装物品准备 6 3 灌装、加塞 4 4 轧盖 3 5 清洗 /灭菌操作员 洁净服处理操作员 消毒液配制 /清洁操作员 5 6 维修人员 2 7 质保人员 2 7.18. 工艺模拟 本次验证使用 3g/100ml 胰蛋白胨大豆肉汤培养基（ TSB）模拟 7ml 制品 的无菌灌装过程，按照 方案描述 进行模拟灌装，将无菌 TSB 培养基按照 3ml/瓶 ，灌入西林瓶，然后进行加塞，轧盖。 按照批量为 20000 瓶，
35、TSB 培养基装量为 3ml/瓶，过程损耗及取样为 5000ml，因此 TSB原料为 1950g/批。 在 配制罐 中，配制 3g/100mlTSB 培养基， 培养基在除菌 间 除菌过滤后进入灌装间 1，将100L 缓冲 罐 与分液器进 液 口 连接 、分液器 的出液口与 陶瓷泵进 液口连接 、陶瓷泵出 液口与 灌装针头连接 。 胶塞经过灭菌之后，模拟灭菌后的胶塞向灌装机胶塞 料 斗转运和添加的过程。 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 22 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 西林瓶在完成 洗瓶机清洗，灭菌隧道灭菌 后 经传送带传 送 至灌装机，灌装机装量自动调节和控制，
36、 将 TSB 培养基装入 西林瓶 中，经过液体灌装器 灌 装 3g/100mlTSB 培养基，经过加塞后，转移至 轧盖机进行轧盖 。 本次验证活动共进行 一 批模拟灌装试验， 前 10000 瓶 采用 220 瓶 分钟 的最快速度灌装 ，后 10000 瓶 采用 180 瓶 /分钟速度灌装 ，模拟试验包含日常生产可能的灌装速度范围，分别考察灌装线在相应灌装速度时可能的操作难度和可能的最长暴露时间， 从而考察灌装 线灌装工艺的无菌保证水平。 培养基模拟灌装执行过程中详细的操作步骤，包括生产操作的模拟，设备的清洗、灭菌 ，分别按各个生产岗位的工艺操作 SOP 及设备 /仪器操作 SOP 进行，以尽
37、可能的模拟日常生产的实际情况，考察生产车间 7ml 灌装线 的无菌保证能力。在本方案中只对主要操作过程和控制参数进行描述。 在培养结束后 ，取 25 瓶灌有 TSB 的产品， 进行促生长能力检测，以保证 TSB 在使用后仍有合格的促生长能力。 7.19. 取样计划 本次验证过程中的取样计划如下 ： 序号 测试项目 合格标准 取样量 取样时间 1 无菌 应无菌 5瓶 /次 X3（前中后） 灌装完成 2 无菌 应无菌 200ml 经过最终除菌滤器后 取样 3 无菌 应无菌 5瓶 /次 X3（前中后） 轧盖完成 4 培养基促生长 能力 应符合 2015版 中国 药典 四 部 1011无菌检查法，各试
38、验菌均生长良好。指导原则 进行测试，应符合规定 200ml 经过最终除菌滤器后 取样 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 23 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 5 培养基促生长 能力 应符合 2015版 中国 药典 四 部 1011无菌检查法，各试验菌均生长良好。 25瓶 样品培养 14天完成后。 7.20. 培养基灌装产品的处理 培养基模拟灌装过程中使用的所有的培养基（包括染菌的和未染菌的），经处理 后 送 医疗废 弃 物 处理中心 进行销毁。 7.21. 培养基模拟灌装清洁确认 7.21.1 设备的清洁结构、取样位置及测试项目描述 为确定培养基模拟灌装完成后、培养基
39、在与其接触的设备部件上可能的残存情况， 根据清洁风险分析 方法在清洗完成后对相关设备进行清洁确认 ，需进行 清洁 确认的设备 部件、 取样 位置及清洁测试项目明细 及如下 表 ： 序号 设备名称 设备编号 取样点 取样方法 测试项目 1. 100L缓冲罐 N/A 罐盖 在清洁验证过程中进行擦拭取样、淋洗水取样 目视 检查 擦拭：活性成分残留 淋洗水：电导率 罐体内壁 进液口 出液口 2. 0.45+0.22 m除菌 过滤器 （滤壳） N/A 进液口 在清洁验证过程中进行擦拭取样、淋洗水取样 目视 检查 擦拭：活性成分残留 淋洗水：电导率 N/A 出液口 N/A 过滤器内壁 *有限公司 文件编号
40、 MFVP-* 页码 24 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 7.21.2 样品编号原则 对于设备部件的冲淋电导率样品，编号按照正常工艺流程，对设备各个取样点进行编排，编号顺序为 RD001、 RD002、 RD003。 8. 确认 /测试项目 9. 在下面的表格列出了本方案将要执行的测试。 3. 分液器 N/A 分液器外表面 在清洁验证过程中进行擦拭取样、淋洗水取样 目视 检查 擦拭：活性成分残留 淋洗水：电导率 分液器 内壁 4. 连接硅胶软管 N/A 软管内壁 在清洁验证过程中进行擦拭取样、淋洗水取样 目视 检查 擦拭：活性成分残留 淋洗水：电导率 灌装针头 5. 陶瓷泵
41、 N/A 泵芯 在清洁验证过程中进行擦拭取样、淋洗水取样 目视 检查 擦拭：活性成分残留 淋洗水：电导率 泵筒 6. 制品管道及阀门 N/A 阀门内壁及管道内壁 在清洁验证过程中进行擦拭取样、淋洗水取样 目视 检查 擦拭：活性成分残留 淋洗水：电导率 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 25 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 编号 确认 /测试名称 1 人员确认 2 生产文件确认 3 QC文件确认 4 培训确认 5 测试仪器仪表校准确认 6 生产相关验证状态确认 7 公用工程相关验证状态确认 8 QC相关验证状态确认 9 原辅料确认 10 胰蛋白胨大豆肉汤培养基准备确认
42、11 接触产品包装材料准备确认 12 培养室培养能力 确认 13 人员 更衣确认 14 灌装 过程模拟记录 15 目测检查记录 16 培养基灌装产品的计数和收率统计表 17 培养后的培养基适用性检查 18 环境质量确认 19 培养基模拟灌装清洁确认 20 单批次结果判定表 *有限公司 文件编号 MFVP-* 页码 26 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 具体确认 /测试项目 见确认报告。 10. 偏差处理 在整个方案执行过程中所发生的偏差，需按照 偏差处理操作规程 处理。 出现每个偏差都要给予一个唯一的编号并记录在偏差报告里。在偏差清单中，汇总所有的偏差，并注明解决日期。 如有
43、需要可复印偏差报告。 11. 变更控制 验证中的变更按照 变更控制管理规程 进行控制并提交报告，变更控制表将被收集。 12. 附件清单 在附件清单中记录所有附在本方案中的测试报告，注明附件编号、测试报告号、名称和页数。 13. 支持性附录清单 在支持性附录清单中记录所有对测试报告数据进行支持的各类文件，如：培训记录、校准证书、各种图表等文件。应注明附录编号、名称和页数。 附录编号可遵循附录所属附件号码，即所属附件 1的附录即为附录 1。如附件中仅有一个附录，则以附录所属附件编号表示，例如：附录 1，附录 4。如一个附件中包含多个附录，可按顺序进行编号，例如：附录 1-1， 附录 1-2。名称为
44、此附录的名称。页数为此项附录所包含所有页数。 13.测试报告 按照本方案中的测试项目设置，测试报告为 ：*有限公司 文件编号 MFVP* 页码 27 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 测试报告 1 人员确认 目的 确认所有执行本方案的人员以及签名。 程序 列出所有在执行本方案的人员（姓名、签名、部门、职位）。 执行方案人员本人在签名处使用黑色签字笔书写。 可接受标准 所有执行本方案的人员（姓名、签名、部门、职位和日期）已记录。 所有执行本方案人员本人使用黑色签字笔正确书写。 序号 姓名 部门 职位 签名 日期 1 2 3 4 5 *有限公司 文件编号 MFVP* 页码 28 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 *有限公司 文件编号 MFVP* 页码 29 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 *有限公司 文件编号 MFVP* 页码 30 of 96 *ml灌装线 培养基模拟灌装验证方案 28 29 30 31 32 33
