1、第七章 流行病学实验研究,卫 生 系 黄民主 教授,流行病学实验研究是流行病学中常用的研究方法之一。是指在研究者的控制下，给研究对象施加干预措施，以观察其对疾病或健康状态的影响。其成功与否主要取决于研究者控制实验条件的能力。主要包括：临床实验、现场实验和社区实验。,与观察性的队列研究相比：前瞻的、设立对照、施加干预、验证病因假说的能力强。重复性好，但结论外推受限。,一、概述,一、实验指对研究对象有所“干预”。流行病学实验是指研究者的控制下，人为地改变研究对象的一个或多个因素，前瞻性的观察干预的效应。如果一个或多个因素的改变是由于自然因素造成的，称“自然实验”。,二、流行病学实验的历史回顾 最早
2、的流行病学实验研究：实验动物的传染病流行模型的研究 早期的流行病学实验研究是：临床治疗试验的研究，经典的例子是James Lind关于坏血病的研究，Goldberger关于糙皮病的研究和George Baker关于铅绞痛的研究。 早期的人群实验：传染病疫苗的预防试验（现场试验）。 社区实验：1945年美国饮水加氟预防龋齿的研究。,三、流行病学实验的分类 一）分类 1、临床试验：又称为治疗试验，是临床上用来判断药物或疗法是否有效的医学研究。研究对象是病人，在医院或其他医疗环境下进行。 2、现场试验：指在现场环境下对自然个体进行的试验，给予的干预包括治疗或预防的，健康教育或行为改变措施，生物或社会
3、环境的改变措施等。接受干预的单位是个体。 3、社区干预试验：选择整个社区进行试验，干预是针对整个社区的。接受干预的单位是群体。,二）设计方法 1、随机化对照设计 设立对照组，随机分配研究对象到两组中。受控条件好。 2、类实验（半实验） 设立对照组，但不能做到随机化分组，或没有对照组。受控条件较差。,四、流行病学实验设计的原则 1、 设立对照 影响流行病学实验结果的因素很多，很难通过实验室或其他外在条件的控制来消除，设立对照使在研究刚开始的时候，两组在有关方面相当近似或可比。这样实验结果的组间差别才能归于干预的效应。 * 设立对照应注意避免对照组受到“沾染”，或试验组有额外的“协干预”存在。,2
4、、随机化 将研究对象随机的分配到实验组和对照组中去，以平衡两组中已知和未知的混杂因素（使非处理因素在组间的分配均衡），从而提高两组的可比性 。,3、盲法 指在临床试验中，不让受试者、研究者和其他有关工作人员知道受试者接受的是何种处理、从而避免主观因素的影响而造成的效应测量的不可比。因研究对象或研究者的主观因素造成的偏倚可来自设计阶段、收集资料阶段和分析阶段。均可用盲法加以消除。,五、流行病学实验的偏倚 1、向均数回归 实验前具有异常高或异常低的极端测量值的受试者，再测量时其测量值有自发向均数靠近的倾向。 2、情景效应 实验所特有的情景所造成的效应。 3、失访偏倚,第二节 临床实验,一、临床实验
5、概述 一）临床实验的分期 1、I期临床试验 实验室和动物实验过后，在人体（1030人）进行的药理学、药代动力学、安全性、安全剂量范围、副作用的研究。 2、II期临床实验 随机盲法对照实验，初步评价药物的有效性，进一步评价安全性，推荐临床剂量（100300人）。,3、III期临床试验 扩大的多中心（大于3个）随机对照试验（10003000人），进一步评价有效性，监测副作用。 4、IV期临床试验 新药上市后长期用药效果的监测。远期效果及罕见副作用的监测。,二）临床试验的分类 1、平行设计 两组或多组对象同时由同一研究者给于不同的处理，并进行随访。两组除了处理不同外，其余条件均保持相同。随机化方法使
6、每一受试者分配到试验组和对照组的机会均等，可以很好的保持两组的均衡性。,2、交叉设计 每个受试者顺序接受两种或两种以上的处理，在不同处理之间有洗脱间期，即每个受试者先后作为不同处理组的成员，既接受治疗又作为对照。常用于同一种药物两种或多种配方的临床试验。随机化方法决定受试者接受处理的顺序，可以很好的保持受试者特征在各组之间的可比。,3、析因设计 多种处理因素交叉形成不同的组合，对他们同时进行单独作用和交互作用的评价。 4、序贯设计 对陆续或序贯进入的每一批受试者获得数据后，及时进行分析，一旦可以做出结论就可以结束试验。这样可以避免样本浪费。,三）临床试验的对照组类型安慰剂对照内部对照 空白对照
7、阳性对照剂量-反应对照外部对照,四）临床试验的盲法1、开放试验 不用盲法的试验。如手术效果的评价2、单盲试验 受试者不知道自己接受的是何种处理，而研究者和资料的处理者知道处理的分配情况。可以避免来自于受试者方面的干扰。,3、双盲试验 受试者和研究者均不知道处理的分配情况，仅研究设计者知道处理的分配。可以避免来自于研究者和受试者双方面的干扰。当疗效和安全性指标受主观因素影响较大、或使用综合评价指标时，必须使用双盲试验。 4、三盲试验 受试者、研究者和资料的分析者都不知道处理的分配情况,五）临床实验研究对象的选择 1、应有入选和排除标准 2、符合纳入标准的受试者应按顺序尽量纳入 3、受试者能获得健
8、康效应 4、受试者知情同意,二、随机化对照试验的设计与分析指在有对照的实验中，受试者成为处理组或对照组是随机分配的。 一）平行随机化对照试验指受试者随机进入试验组和对照组，同时给予不同处理，并且在试验中始终处于相同条件。,1、设计 1）按要求从研究总体中选取合格病例 2）将受试者随机分配到试验组和对照组 3）给予治疗和对照处理，盲法随访，观察结果 4）资料分析、总结报告,有效试验组 随访 病例 选取 随机 无效 总体 样本 分配 有效对照组 随访无效,2、样本含量 1）随访疗效为分类资料 四个参数：试验组治疗有效率 对照组有效率 检验水准（第一类错误概率） 检验效能（把握度）,2）随访疗效为定
9、量资料四个参数试验组观察指标的均数和标准差对照组观察指标的均数和标准差检验水准（第一类错误概率）检验效能（把握度）,3、随机分配 1）成组比较的试验 完全随机分组方式，大样本可以很好的保持均衡 2）配对比较的试验 配对随机分配方式，小样本保持均衡。,4、治疗随访 1）治疗方案 2）试验期随访洗脱筛选期 排除以前用药的效应随访期 记录受试者的研究资料（治疗前记录、用药记录、不良反应记录、各次随访检查记录、失访病例原因等）疗效指标 效应值改变、治愈、缓解、有无复发、并发症以及生存时间等,5、资料分析定量指标：定性指标：生存资料：,二）交叉随机化对照试验指每一个受试者既接受试验处理又接受对照处理，其
10、先后顺序通过随机化来确定的试验,1、设计 1）按要求从研究总体中选取合格病例 2）随机化决定受试者接受治疗和对照的顺序 3）第一次给予治疗和对照处理，盲法随访、观察结果 4）进入洗脱间期，确认第一次作用消失 5）第二次给予治疗和对照处理，盲法随访、观察结果 6）资料分析、总结报告,有效试验组 洗脱间期 试验组 样 无效 本 有效对照组 洗脱间期 对照组无效,2、样本含量同平行随机计算公式，最后样本量减半 3、随机分配 1）成组随机分配（分配方法同平行随机） 2）先配对再随机分配,4、治疗随访交叉试验要求两次处理的随访时间不能过长，而洗脱间期足够长以清除前一次处理的遗留效应。因此，不适合于处理效
11、应持续过久或出现不可逆拮据的处理。适于慢性病的研究。在整个随访过程中应避免失访（脱落）评价指标同平行随机 5、资料分析注意是否存在时期效应和遗留效应,三）举例西立发他汀治疗原发性高胆固醇血症的平行随机对照试验,第三节 现场试验和社区试验,一、概述现场试验和社区试验指在现场环境下对自然个体进行的试验，给予的干预包括治疗或预防的，健康教育或行为改变措施，生物或社会环境的改变措施等。现场试验接受干预的单位是个体，社区试验接受干预的单位是群体。,一、现场试验和社区试验的分期 1、解释性试验 新干预措施的早期小规模研究。验证在理想条件下（自愿者、依从性好）的效果，外推受限。可提供有价值的信息。 2、示范
12、性研究 实用性研究，初步验证有效的干预措施在大规模推广前的研究，验证在现实条件下干预措施的有效性和可行性。,二）现场试验和社区试验的设计类型 1、平行随机化对照试验 2、类试验,三）现场试验和社区试验研究对象的选择 1、预期发病率高和基础条件较好的人群 2、能从干预措施中获利最大的人群 3、排除对干预措施有较大风险的人群,二、类试验的设计与分析类试验是指没有随机分配甚至没有对照的试验设计类型。 一）非等同比较组设计是指没有随机分配的平行对照设计，组间均衡性低。,1、设计 1）按要求从研究总体中选取合格研究个体或群体 2）将受试者匹配方式分配到试验组和对照组 3）给予干预和对照处理，随访观察结果
13、 4）资料分析、总结报告,有效试验组 随访 病例 选取 匹配 无效 总体 样本 分配 有效对照组 随访无效,2、分组方法 匹配分组 1）个体匹配 2）成组匹配 3）整群匹配 以群体为单位进行成组匹配作为对非随机的补救，可以先分组再随机决定接受处理或对照。,3、样本含量 4、干预随访 1）干预方案 2）试验期随访 A.确定随访结局 健康效应的改变（发病或死亡的减少），现场和社区试验需要建立社区登记系统来完成结局的收集。 B.避免组间的“沾染” 现场和社区实验研究对象的行为受很多因素影响，特别是对照组会主动寻求医疗帮助，造成“沾染”。,5、资料分析定性指标，定量指标，生存资料 保护比指标 保护比指
14、安慰剂组如果接受干预措施，可减少发病或死亡的比例；或指干预组因接受干预措施而减少的发病或死亡的比例。（保护功效或预防分数）,当效应指标采用有效率时，保护比的计算公式为：,应用于临床试验，保护比称为治疗有效比归因保护率指安慰剂组如果接受干预措施，可减少发病率或死亡率；或指干预组因接受干预措施而减少的发病率或死亡率。,二）单组时间序列设计是指仅有实验组而没有对照组，在给予干预措施后进行多时点测量的试验设计。多时点测量获得的是时间序列数据。,1、设计 1）按要求从研究总体中选取合格研究个体或群体 2）对研究的群体进行多次效应测量 3）给予干预措施 4）对研究对象进行多次结局测量 5）资料分析、总结报
15、告,研究总体 单组样本 多次测量 干预 再多次测量2、样本含量 3、干预随访 保持测量方法始终一致 4、资料分析 通过比较干预前和干预后的时间序列数据，得出结论。如果出现效应净升高，或趋势发生改变，则表明干预有效。,三）多组时间序列设计是非等同比较组设计和单组时间序列设计的结合，具有二者的优点。样本 试验组 多次测量 干预 再多次测量 匹配 分组 对照组 多次测量 非干预 再多次测量,第四节 实验研究中的伦理问题,一、临床试验中对受试者的保障 药品临床试验管理规范 1、合格的药品临床研究基地 2、合格的研究者 3、药品监督管理局审批 4、实施方案报试验机构的伦理委员会批准和监督 5、获得知情同意书 6、不良事件的妥善处理,二、双盲法和对照设置中的伦理问题 一）双盲法的伦理问题 1、保证实验数据的可靠性和科学性 2、应急信件 3、不宜使用双盲法的情况,二）对照设置的伦理问题 1）安慰剂或空白对照 当疾病存在公认的有效的治疗手段时，不宜使用。而应使用阳性对照或外部对照。 2）附加研究,三、社区试验中的伦理问题 1、研究必须具有科学依据 2、获得社区的知情同意 3、对照组的选择和善后处理,
