1、xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 1 页 共 23 页 纯化水系统验证方案 方案制定人： 制定日期： 方案审核人： 审核日期： 方案批准人： 批准日期： xxxxxxx 药有限公司 xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 2 页 共 23 页 目 录 一 、 引言 （一） 概述 (二 ) 验证小组人员及相关责任 （三） 验证目的 （四） 控制标准及来源依据 （五） 验证所需文件 二 、 纯化水系统运行确认 三 、 纯化水系统消毒周期和效果验证 四 、 纯化水系统性能确认 五 、 风险评估 六 、 验证结果分析和综
2、合评价 七 、 最终批准 八、 验证周期 xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 3 页 共 23 页 一、引言 （一）概述 纯化水是药品生产中用量最大、使 用最广的一种原料，可作为生产原料，也用于生产工具的如工衣、器皿、容器的洗涤剂。本公司纯化水的制备方法为二级反渗透法，产量为 4m3/h，原水采用公司自取的深井水。 （二）验证小组人员及相关责任 ：验证小组组长，设备工程部部长，负责本验证的组织协调及异常情况的处理；负责操作人员的培训及安排； ：设备工程部科员兼本系统岗位操作人员，负责系统安装，调试确认以及对本系统的操作； ： QC 人员，负责所有监测、
3、样品检验的安排及复核； ： QA 主管，负责现场检查及监督，保证整个验证过程按批准的验证方案执 行。 （三）验证目的 纯化水系统的验证目的在于考察该系统设计方案的合理性以及在未来可能发生的意外情况下有能力稳定地提供规定数量和符合质量标准要求的合格纯化水，所制定的消毒周期和消毒方法是切实可行的。 （四）控制标准及依据来源 1 纯化水制备流程示意图： 通常情况下，纯化水制备系统的配置方式根据地域和水源的不同而不同。目前国内纯化水制备系统的主要配置方式如下图所示： xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 4 页 共 23 页 + + + + 2 纯化水制备典型的
4、工艺流程如下图所示： 浓水回流 循环 3 纯化水系统工艺流程的确定 根据上述纯化水制备流程及中国药典（ 2015 版）的要求，综合参考井水 地表水 市政水 其他来源的水 预处理 一级反渗透 一级反渗透 离子交换 双级反渗透 饮用水 二级反渗透 EDI EDI 后处理 储存和分配 自来水 原水箱 原水泵 机滤、碳滤 软化器 增压泵 加 NaHSO3 加阻滞剂 精密过滤器 一级高压泵 一级反渗透膜 清洗设备 中间水箱 二级高压泵 二级反渗透膜 纯水箱 纯水泵 EDI 装置 纯水储罐 纯化水泵 UV 杀菌 工艺使用 加碱装置 xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01
5、第 5 页 共 23 页 其它因素，选定纯化水系统工艺流程。 4 纯化水系统所用材料选型合格标准依据 药品生产质量管理规范（ 2010 年修订版）第五章第九十八条 规定：“纯化水、注射用水贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应避免死角、盲管。” 第九十九条规定：“纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生”。 5 纯化水水质标准中国药典（ 2015 年版） 项目 合格标准 来 源 饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得 性 状 无色澄清液体；无臭、无味 酸碱度 符合规定 氨 0.00003% 不挥发物 1mg/100ml 硝酸盐 0.000006
6、% 亚硝酸盐 0.000002% 重金属 0.00001% 易氧化物 符合规定（总有机碳【 0.5mg/L】或易氧化物） 电导率 4.3 s/cm（ 20）内控标准 微生物限度 100 个 /ml（ 需氧菌总数 ） 其余参见纯化水系统验证管理规程（ SMP-YZ-008-01）接收标准。 （五）验证所需文件 文件名称 存放地点 1)纯化水质量标准 质量部 2)纯化水系统订货合同及设计方案 生产部 3)纯化水系统电气预埋图 生产部 4)纯化水系统土建、排水、给水图 生产部 5)纯化水系统图 生产部 6)纯化水系统取样口分布及编号图 生产部 7)纯化水系统取样标准操作规程 质量部 xxxxxxxx
7、药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 6 页 共 23 页 8)纯化水水质各指标检验操作规程 质量部 9)纯化水系统标准操作规程（草案） 生产部 10)纯化水系统消毒操作规程（草案） 生产部 11)设备日常维护操作规程 生产部 12)计量器具管理规程 质量部 13)管道清洗钝化操作规程 生产部 二 、 纯化水系统运行确认 纯化水系统通过 安装确认后，应对运行情况进行详细验证，只有对以下确认内容逐项进行确认，才能证明该系统的运行符合要求。 （一） 确认过程 序号 确认内容 确认方法 确认结果 1 原水流量、压力须达到要求 观察流量、压力 2 供电容量、电压、频率必须符合要
8、求 测量电压、频率查看电源进线容量 3 压缩空气压力、流量应符合要求 目检、查看压力表 4 蒸汽压力、流量应符合要求 查看压力表、计算流量 5 原水泵运用情况、流量应达到要求 目测、观察流量变化 6 精砂过滤器运行情况 目检、观察流量、压力 7 活性炭 过滤器运行情况 目检、观察流量、压力 8 反渗透装置运行情况 目检、观察流量、压力及出水电导率 9 紫外杀菌灯工作情况 目检 10 送水泵运行情况 查看压力表 11 观察各用水点出水情况 各个用水点逐个检查 xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 7 页 共 23 页 12 观察整个系统是否存在跑冒滴漏 沿
9、整个管路系统走向查看 13 纯化水系统操作规程（草案）可行性确认 根据该规程检查是否具有可操作性 检查人： QA： 日期： 三 、 纯化水系统消毒周期和效果验证 （一） 纯化水系统消毒周期参考药 品生产验证指南（ 2010 年版）第三章第五节纯化水系统的验证介绍而定，即每周消毒一次。 （二） 纯化水系统消毒方法的依据参考药品生产验证指南（ 2010 年版）第三章第四节纯化水、注射用水系统的验证介绍确定，采用巴氏消毒法，日常消毒采用紫外杀菌法。 （三） 验证目的 确认该系统的消毒周期及消毒方法的可行性。 四 、 纯化水系统性能确认 （一） 纯化水系统水质监控及取样频率 纯化水水质监控根据设计及使
10、用情况持续 一个阶段共 3 个周期，每个周期为 7 天。其中取样点布置及取样频率如下： 取样点 取样频率 纯化水水箱 在 三 个验证周期内天天取样 总送水口 在 三 个验证周期内天天取样 总回水口 在 三 个验证周期内天天取样 各使用点 每个周期取水样 1 次 ，可轮流取样 注：全部取样点每次取样均需做微生物测试，每个使用点每个验证周期测一次化学指标，全部验证共测 3 次化学指标和微生物测试，纯化水箱、总送水口、总回水口每天做 1 次化学指标和微生物测试和电导率测试。 （二） 纯化水水质合格标准应符合中国药典 2015 版标准 xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001
11、-01 第 8 页 共 23 页 另： 微生物数 100 个 /ml（警戒线： 60 个 /ml， 纠偏线： 80 个 /ml） 电导率 （警戒线： 3.1， 纠偏 线： 4.1）（ 25） 趋势图附后。 温度（） 电导率（ S/cm） 温度（） 电导率（ S/cm） 0 2.4 60 8.1 10 3.6 70 9.1 20 4.3 75 9.7 25 5.1 80 9.7 30 5.4 90 9.7 40 6.5 100 10.2 50 7.1 （三） 由于取样、化验的因素，有时会出现个别取样点水质不合格的现象，这时必须考虑重新取样化验 在不合格的取样点再取一次样 重新化验不合格的指标 重
12、测这个指标必须合格 （ 检测结果见附表 1） （四） 纠偏的方法与措施 若重复取样仍不合格，须对整个系统进行认真检查，分析原因，直至解决发生偏差的原因后重新验证。 （五）性能确认进度（附：纯化水系统验证检测计划表） 2017.05.03 为系统进行清洗后的第一次消毒 2017.05.04 2016.05.10 为第一个验证周期， 2017.05.10 取样后系统进行消毒 。 2017.05.11 2016.05.17 为第二个验证周期， 2017.05.17 取样后系统进行消毒 。 2017.05.18 2016.05.24 为第三个验证周期， 2017.05.24 取样后系统进行消 毒 。
13、xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 9 页 共 23 页 2017.05.25 验证 第一阶段 结束后第一天，每个取样点均做微生物限量检测，对消毒前、后微生物指标进行比较。 （六）异常情况处理 验证执行验证性能确认所规定的各项验证方法以及本系统相关的设备操作规程，清洁消毒标准操作规程、取样的标准操作规程，检验过程执行检验标准规程。 出现个别取样点纯化水质量不符合标准的结果时，按下列程序进行处理： 1 在不合格点重新取样，重检不合格项目或全部项目。 2 必要时，在不合格点前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因。 （七）缺项及偏差处理 按确认与验证工
14、作管理 规程（ SMP ZL-QY-001-01）中相关规定处理。 （八） 确认过程 五、风险评估 （一）评估目的 利用风险管理方法和工具，对纯化水系统影响药品生产质量的各要素进行分析评估，提出风险控制建议和意见。为验证提供风险分析参考，根据评估结果确定验证范围及程度，最大可能的降低风险因素保证产品质量。 （二）风险 优先 度 RPN 的定级标准 RPN（风险指数） =严重性可能性可检测性， RPN 值越高说明风险的优先度越高。 严重性系数 确认内容 标准 测量值 结果 产 水 量 4M3/h xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 10 页 共 23 页
15、 类别 严重性系数 标准 无关紧要 1 对产品有微小影响，可能引起一部分损失或小的返工 微小 2 对产品有较小影响，可能会引起目前批次的损失 中等 3 对产品有中等影响，会引起当前批次损失和后续批次 严重 4 对产品有较高影响，可能会持续一段时间严重影响产品的供应 毁灭性 5 对产品有较严重影响，可能会持续几周、几个月，会影响整个连续生产的所有后续批次，消除需较高成本。 可能性系数 类别 可能性系数 标准 罕见 1 事件发生概率几乎为零 不可能 2 事件发生概率非常低，但可以预见 可能 3 事件可能发生，一个时间可 能发生在另一部门，控制措施可能被破坏 很可能 4 一年发生一次或多次，人们不感
16、到意外的事故。 几乎肯定 5 事故每年发生的次数很高，事件频频发生，控制措施不到位 可检测性 类别 可能性系数 标准 几乎确定 1 目前的方法几乎可以确切的检测出失败模式 可能性大 2 目前的方法可以检测出失败模式的可能性大 中等可能 3 目前的方法有中等的可能性可以检测出失败模式 可能性小 4 目前的方法有很小的可能性可以检测出失败模式 几乎不可能 5 完全没有有效方法可以检测出失败模式 （三）风险评估分析表 见（ 附表 3） 结果分析： xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 11 页 共 23 页 是否关闭质量风险管理程序 是 经风险评估、控制及剩余
17、风险的评估，已消除或降低风险至可接受水平！且评估和控制报告通过审核。关闭质量风险管理程序 否 经风险评估、控制及剩余风险的评估，未降低至可接受水平！不能关闭质量风险管理程序，需重新进行风险控制。 通过对人员进行相关的培训，强化责任心，并且通过不定期抽查，以及每周工作的定期检查来降低重大风险和中等风险的发生，从而保证纯化水系统符合 GMP 的要求，很好保证出厂产品无重大外观质量问题发生。 测试人： 复核人： 验证小组组长： 日期： 六 、 验证结果分析和综合评价 xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 12 页 共 23 页 验 证 小 组 签 名 人 员
18、日 期 部 门 七 、 最终批准 批准人： 批准日期： 年 月 日 八 、验证周期 xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 13 页 共 23 页 附表 1 纯化水性能确认测试记录 日期 贮水罐 总送水口 总回水口 微生物 电导率 微生物 电导率 微生物 电导率 xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 14 页 共 23 页 日期 贮水罐 总送水口 总回水口 微生物 电导率 微生物 电导率 微生物 电导率 验证结果评定 检验人： 复核人： 验证小组组长： 日 期： xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-
19、CZ-001-01 第 15 页 共 23 页 日期 使用点 B1 使用点 B2 使用点 B3 使用点 B4 微生物 电导率 微生物 电导率 微生物 电导率 微生物 电导率 验证结果评定 检验人： 复核人： 验证小组组长： 日 期： xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 16 页 共 23 页 日期 使用点 B5 使用点 B6 使用点 B7 使用点 B8 微生物 电导率 微生物 电导率 微生物 电导率 微生物 电导率 验证结果评定 检验人： 复核人： 验证小 组组长： 日 期： xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第
20、 17 页 共 23 页 日期 使用点 B9 使用点 B10 使用点 B11 使用点 B12 微生物 电导率 微生物 电导率 微生物 电导率 微生物 电导率 验证结果评定 检验人： 复核人： 验证小组组长： 日 期： xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 18 页 共 23 页 日期 使用点 B13 使用点 B14 使用点 B15 使用点 C1 微生物 电导率 微生物 电导率 微生物 电导率 微生物 电导率 验证结果评定 检验人： 复核人： 验证小组组长： 日 期： xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 19 页
21、共 23 页 日期 使用点 C2 使用点 C3 使用点 C4 使用点 C5 微生物 电导率 微生物 电导率 微生物 电导率 微生物 电导率 验证结果评定 检验人： 复核人： 验证小组组长： 日 期： xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 20 页 共 23 页 日期 使用点 C6 使用点 C7 使用点 D1 使用点 D2 微生物 电导率 微生物 电导率 微生物 电导率 微生物 电导率 验 证结果评定 检验人： 复核人： 验证小组组长： 日 期： xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 21 页 共 23 页 日期 使
22、用点 D3 使用点 使用点 使用点 微生物 电导率 微生物 电导率 微生物 电导率 微生物 电导率 验证结果评定 检验人： 复核人： 验证小组组长： 日 期： xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL-CZ-001-01 第 22 页 共 23 页 附表 3 风险评估表 项目 关键部位/功能 风险详述 可能导致结果 控制措施 可检测性 严重性 可能性 RPN 值 1 过滤器 过滤器损坏 不能起到过滤效果，可能会损坏软化器等 定期检查，发现损坏，检修或更换 2 4 4 32 2 软化器 软化器泄露 不能得到合格的水，也可能会损坏膜和泵 定期检查，发现损坏，检修更换相关设备 2 4 4
23、 32 3 反渗透装置 反渗透装置膜损坏或长时间放置染菌 生成水电导率不合格，菌落数超标 定期更换滤膜，定期用甲醛消毒 2 5 4 40 4 加碱系统 碱管堵赛或泵损坏 纯化水电导率不合格，PH 值超标 定期检查，发现损坏，立即停 修 2 4 4 32 5 紫外灯灭菌装置 灯管损害 无法灭菌使得菌落数超标 观察电流等相关数据，定期更换 2 5 4 40 6 储水罐液位计 液位计失灵 无法检测水位可能导致储水罐水量过多或过少 定期检查，发现损坏，立即检修或更换 2 2 4 16 RPN 值 风险水平 16 低 16 RPN 24 中 24 高 xxxxxxxx药 有限公司 文件编号： TS ZL
24、-CZ-001-01 第 23 页 共 23 页 采取措施后风险降低 项目 关键部位/功能 风险详述 可能导致结果 控制措施 可检测性 严重性 可能性 RPN 值 1 过滤器 过 滤器损坏 不能起到过滤效果，可能会损坏软化器等 定期检查，发现损坏，检修或更换 2 软化器 软化器泄露 不能得到合格的水，也可能会损坏膜和泵 定期检查，发现损坏，检修更换相关设备 3 反渗透装置 反渗透装置膜损坏或长时间放置染菌 生成水电导率不合格，菌落数超标 定期更换滤膜，定期用甲醛消毒 4 加碱系统 碱管堵赛或泵损坏 纯化水电导率不合格，PH 值超标 定期检查，发现损坏，立即停修 5 紫外灯灭菌装置 灯管损害 无法灭菌使得菌落数超标 观察电流等相关数据，定期更换 6 储水罐液位计 液位计失灵 无法检测水位可能导致储水罐水量过多或过少 定期检查，发现损坏，立即检修或更换
