1、骨关节炎,高冠民 郑州大学一附院风湿免疫科,除去骨关节炎， 风湿病医生成了罕见疑难病医生,一、概念 二、机制 三、诊断 四、治疗,骨关节炎(osteoarthritis, OA),以关节软骨进行性损害(变性、破坏及骨质增生)为特征的一种慢性关节退行性病变。,定义,软骨破坏,骨质增生,好发部位频繁使用的关节,局限性手足膝髋脊柱其他全身性,骨关节炎的分类,原发性,继发性 继发于其他疾病,流行病学放射学膝OA,60岁以上女性, 42.8% 60岁以上男性, 21.5%,Zhang Y, et al. Arthritis Rheum 2001, 44(9):2065-2071,主要发生于40岁以上人群
2、，女性多见,北京膝OA ：,林锦洪，等.中华风湿病学杂志 2005; 9(12): 718-720,广州膝OA： 45岁以上, 54.5%,上海膝OA： 40岁以上, 44.6%,Du H, et al. Rheumatol Int 2005;25(8):585-90,流行病学症状性膝OA,60岁以上女性, 15.0% 60岁以上男性, 5.6 %,Zhang Y, et al. Arthritis Rheum 2001, 44(9):2065-2071,北京膝OA ：,林锦洪，等.中华风湿病学杂志 2005; 9(12): 718-720,广州膝OA： 45岁以上, 9.6%,上海膝OA：
3、40岁以上, 7.2%,Du H, et al. Rheumatol Int 2005;25(8):585-90,Dai SM, et al. J Rheumatol, 2003; 30 (10): 2245-51,15岁, 4.1%(95%CI 3.64.6%), 男:女=1:3.3,流行病学中西方比较,Felson DT, et al. Arthritis Rheum.2002; 46(5):1217-22,65岁，膝OA,Zhang Y, et al. Arthritis Rheum 2001, 44(9):2065-2071,症状性OA,症状性OA,放射学OA,放射学OA,膝内侧OA,
4、膝内侧OA,膝外侧OA,膝外侧OA,Prevalence rate (%),北京 白人,男性,女性,流行病学中西方比较,65岁，手OA,Zhang Y, et al. Arthritis Rheum 2003, 48(4):1034-40,症状性OA,症状性OA,放射学OA,放射学OA,MCP症状OA,MCP症状OA,MCP放射OA,MCP放射OA,Prevalence rate (%),北京 白人,男性,女性,流行病学中西方比较,Nevitt MC, et al. Arthritis Rheum.2002; 46(7):1773-9,6074岁，髋OA,Prevalence rate (%)
5、,北京 白人,男性,女性,放射学OA,放射学OA,0.8%,0.8%,4.2%,3.6%,G1,G3,遗传,G5,G4,G6,G7,G8,G2,E1,E3,环境,E5,E4,E6,E7,E8,E2,病因,危险因素,高 龄软骨结构改变、弹性下降软骨细胞的合成功能下降 机械负荷过度使用、肥胖、股四头肌力量薄弱，形状异常、关节松弛 女性 外伤,BMD增高是OA发生的危险因素,1972年，Foss and Byers首先报道 髋部骨折者较少患有髋OA BMD较低者，髋部骨折发生的比例增高 BMD较高者，髋OA发生的比例增高 因此，OA与骨质疏松的发生呈负相关Foss MVL, Byers PD. An
6、n Rheum Dis 1972;31:259-64,锻炼还是不锻炼？,BMD值与症状性手OA的发生无相关性,BMD增高与骨赘形成相关，但与关节间隙狭窄不相关Hart DJ, et al. Arthritis Rheum 2002;46:92-9,非负重锻炼，旨在增加肌力和关节活动范围的锻炼是有益的,OA实质,骨关节炎曾用名骨关节病 OA是在力学因素和生物学因素的双重作用下软骨细胞，细胞外基质及软骨下骨三者之间分解合成代谢失衡的结果,骨关节炎的实质是软骨病,骨关节炎的实质是软骨病,骨关节炎的实质是软骨病,骨关节炎的实质是软骨病,软骨细胞合成胶原蛋白和蛋白聚糖减少 软骨细胞和滑膜细胞产生蛋白水解
7、酶增加 软骨细胞凋亡 软骨细胞衰老,发病机制,骨关节炎是炎症性疾病,细胞因子分泌异常 MMPs/TIMPs-决定性作用 IL,TNF 胞浆素原激活物(PA)/胞浆素原激活物抑制物(PAI-1)-中心环节,病理特点滑膜炎,正常,RA,OA,Yuan GH,et al. Arthritis Rheum 2003;48(3):602-11,病理特点血管翳,血管翳,膝OA软骨,Yuan GH,et al. Osteoarthritis Cartilage 2004;12(1):38-45,Shibakawa A, et al. Osteoarthritis Cartilage 2003;11(2):1
8、33-40,OA是一种自身免疫病吗？,Niebauer GW, et al. 1987, 犬OA模型血清抗I型胶原抗体阳性率53%，抗II型胶原抗体56%滑液抗I型胶原抗体阳性率91%，抗II型胶原抗体88% Nishioka的研究组致力于寻找OA的自身抗体2001，血清抗CILP， OA 10.5%， RA 8.0% 2001，血清抗osteopontin，OA 9.5%， RA 13%2002，血清抗YKL-39， OA 11.1%， RA 11.8%2004，血清抗磷酸丙糖异构酶，OA 24.7%，RA 6%2004，血清抗fibulin-4， OA 23.9%， RA 8.9%,不单单
9、是证实疾病的存在 更重要的是寻找可逆性的因素,OA的诊断,X线检查,膝OA,髋OA,磁共振检查,戴生明, 等.第二军医大学学报，2002, 23(1): 108-9,B超检查,关节镜检查,反映软骨破坏的生物学标志,II型胶原片断(C端肽和N端肽)尿C端肽含量可反映软骨受损程度 蛋白聚糖的降解产物粘多糖(GAG)血清、滑液中GAG含量可用于判断病情活动，检测方便、重复性好 血清和滑液中软骨寡基质蛋白(COMP)目前应用最多的关节软骨标志物，血清COMP升高与OA进展有关 硫酸角质素抗原(如5D4抗原、AN9P抗原),反映软骨合成的生物学标志,II型胶原前肽(PIICP、PIIANP、PIIBNP
10、)滑液PIICP升高与OA的放射学进展相关血清PIIANP降低提示OA软骨的修复缺失 软骨源性维甲酸敏感蛋白滑液中含量下降与膝关节软骨降解的增加相关 硫酸软骨素 非胶原蛋白YKL-40,治疗措施,去除危险因素，预防发生发展 控制症状，改善生活质量 延缓关节损伤的进展 软骨保护 抗炎治疗 免疫疗法 基因疗法,改变病情药物DMOADs Disease-Modifying Osteoarthritis Drugs,骨 关 节 炎 治 疗 概 要 （多学科综合治疗）,非手术治疗,手术治疗,非药物治疗,药物治疗,病人教育 自我保健 心理辅导 减肥 关节活动度训练 肌力强化训练 辅助支具 物理疗法 职业疗
11、法 针刺疗法,口服 止痛药 NSAIDs 阿片类 氨基葡萄糖 外用 关节内注射 激素 透明质酸,关节清理术 关节镜 截骨术 骨软骨移植术 软骨细胞移植术 人工关节置换术,干细胞组织工程基因治疗,非药物治疗,社会支持教育辅助设施/矫形器减少负重热疗肌力训练活动度训练,文明的支撑 Blount,1956 “Dont throw away the cane”,膝、髋骨关节炎 最有效的治疗是减肥 超重的骨关节炎患者减掉至少5.的体重后，将会明显地减轻身体残疾。减轻10大幅度地改善身体残疾,保罗布兰德医生说， “疼痛是上帝给人的礼物”。 从医学角度讲正是让人不舒服的疼痛之类感觉对人体有保护作用。 适度的
12、病人能接受的疼痛疼痛可能有益,让病人了解和接受自己的疾病 比治疗更重要,软骨保护?,阿司匹林、水杨酸、保泰松、吲哚美辛和萘普生等，对软骨基质蛋白聚糖合成有抑制作用， 双氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、舒林酸、阿西美辛、依托度酸和醋氯芬酸等，对软骨基质蛋白聚糖的合成无不良影响，甚至促进合成,改变病情药物DMOADs Disease-Modifying Osteoarthritis Drugs,软骨保护剂 减少软骨降解率或增加软骨合成率 具有改变结构,阻止疾病进展的药物 延缓病变进展,宜早期长期应用,可能改变病情的药物 （并改善症状）,全身治疗双醋酚因,硫酸氨基葡萄糖,硫酸软骨素,未皂化的鳄梨 /大豆
13、, 四环素族及其他 MMP抑制剂, 维生素局部治疗（关节内）糖皮质激素, 透明质酸,多硫酸GAG,改变病情药物-硫酸氨基葡萄糖,1969年：第一个被认为可改变OA病情的药物 口服后，至少90%被吸收。吸收后4小时达到关节软骨 对软骨有特殊的趋向性，并由软骨细胞结合到蛋白聚糖，再分泌到软骨细胞外基质。,硫酸氨基葡萄糖（GS）,关节软骨的天然成份 合成GAG和HA的特异物质和刺激物,增加特异性II型胶原的合成 抑制破坏关节软骨的酶,抑制氧自由基产生,阻断OA的病理过程 不依赖抑制PG的抗炎止痛作用 逆转IL-1对软骨代谢的不良影响,美国医学会杂志JAMA,慢性下背痛（LBP）伴退行性腰椎骨关节炎（
14、OA）患者，与安慰剂相比，口服氨基葡萄糖在6个月和1年后不能减轻其疼痛相关残疾，副作用和安慰剂相当，2010年1月 服用含葡糖胺和软骨素的补充剂以减轻髋骨和膝骨骨关节炎疼痛，2011年9月,抑制狭窄，太难了,氨基葡萄糖的使用,盐酸氨基葡萄糖与硫酸氨基葡萄糖在胃内转化为游离的氨基葡萄糖，没有证据表明二者之间有疗效差异。 国外的临床试验，氨基葡萄糖的剂量均为1500 mg/d，国内往往应用剂量不足。 奥泰灵(进口盐酸氨基葡萄糖)，750mg/粒每日两粒，服用方便。,粘弹性补充疗法viscosupplementation,1969 to 1973 瑞典Rydell 和南非 Helfet最早用于治疗骨
15、关节炎 七十年代早期由 Endre A. Balazs 首先提出 Healon,平均分子量200300万, 瑞典生产,透明质酸作用机制,疗效持续时间与透明质酸在滑液的半衰期不符 1）增加滑液的润滑作用吸收震荡、镇痛 2）增加内源性透明质酸合成水平，减少软骨蛋白聚糖降解 3）维持关节腔的内环境,恢复关节液的粘弹,保护滑膜细胞和软骨组织 4）抑制炎症,参考文献：E.A. Balazs (1982) in Disorders of the Knee, J.B. Lippincott,含油軸承,轴转時油挤出以润滑。倘若“油膜”似的软骨结构（系统）受损，关节活动就受障碍，即产生了“骨关节炎”。 正常关节
16、软骨光滑，有一定厚度，对关节发挥保护、减震及减少摩擦等重要作用,发动机,含油軸承,关节腔注射HA的荟萃分析,X-ray 分级和治疗反应,局部不良事件的处理,自限性 建议采取下列治疗“RICE” (Rest, Ice, Compression, Elavation) 用适量NSAIDs 抽出并化验渗液 若出现严重的不良反应可考虑用激素,膝关节疼痛，尤其伴明显渗出时，推荐关节腔内注射长效糖皮质激素 膝关节最常用，单次剂量相当于强的松50mg 缓解疼痛疗效良好，持续2-3周，短于HA的疗效 去炎松的效果稍优于倍他米松(持效4周) 不良反应轻微 间隔3个月，4次/年 关节负重时出现的局限性关节痛（非炎
17、症性），对糖皮质激素的疗效不佳。,Altman, et al. J Rheumatol. 1998;25:2003.,关节腔内注射糖皮质激素治疗OA,Bellamy N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD005328 Arroll B, Goodyear-Smith F. BMJ. 2004 Apr 10;328(7444):869,在细胞膜 减少细胞膜表面表达IL-1R的数量 在细胞膜内 抑制IL-1转化酶的活性，减少IL-1前体向有活性的IL-1转化 抑制IB的磷酸化、脱落，从而抑制NF-B的激活,双醋瑞因 (diacerein,
18、 安必丁),作用机制,Dougados M, et al. Arthritis 11:2539-2547,双醋瑞因 减缓影像学(JSN)进展,强力霉素治疗膝OA,四环素类似物，抑制MMP 431个膝OA病人参与，随机、安慰剂对照 强力霉素100mg，每日2次，30月， 可减轻关节间隙狭窄的进展速度 不减轻关节疼痛 关节疼痛加重者的比例少于对照组 主要不良反应有恶心、消化不良、光过敏 、念珠菌阴道炎、尿路感染,Brandt KD, et al. Arthritis Rheum 2005;52:201525,维生素,维生素A、C、E有潜在的抗氧化作用，调节炎症反应。 维生素D通过对骨的矿化和细胞分化在OA发挥作用。 维生素A、D是细胞成熟和分化的基本成分，并参与骨发育和维持上皮细胞的完整性。维生素C参与胶原产生及葡糖聚胺糖的合成。,外科治疗,关节镜关节清理术 关节置换 关节融合 关节成型 截骨术,希 望,更特异性药物 组织工程技术 自体软骨细胞种植术 自体软骨骨移植 异体软骨骨移植（软骨免疫源性低，成功率相对较高） 干细胞移植 基因治疗: Gene for IL-1 receptor antagonist is being used in animal OA with success,O A,谢 谢,
