1、 1 印行年月 94 年 10 月 本標準非經本局同意不得翻印 中華民國國家標準 CNS 總號 類號 ICS 11.100 T5013-13 14393-13 經濟部標準檢驗局印行 公布日期 修訂公布日期 94 年 3 月 25 日 年月日 (共 11 頁 )醫療器材生物性評估第 13 部：聚合物醫療器材降解產物之鑑別及定量 Biological evaluation of medical devices Part 13 : Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devi
2、ces 1. 適用範圍 本標準提供臨床上使用之聚合物醫療器材其降解產物定性及定量試 驗之設計時所須遵循之一般規定指引。 並規範兩種產生降解產物之方式：其一為作為篩選方式之加速降解試驗，另一種則為即時降解試驗。對於原位聚合之材料則取固化或硬化後之聚合物進行試驗。所產生之數據則使用於聚合物之生物性評估。 本標準僅考慮聚合物醫療器材因化學變化所產生的降解產物，不適用於該器材在使用時因機械應力、磨耗或電磁輻射所產生的降解。 碎片及可溶性降解產物之 生物性活性並不在本標準的討論範圍，但是其評估方法應依CNS 14393-1醫療器材生物性評估 -第 1 部：評估與試驗和 ISO 14538 Biologi
3、cal evaluation of medical devices establishment of permissible limits for sterilization and process residues using health-based risk assessment的規定進行。 由於在醫療器材中所使用的聚合物範圍廣泛，所以並未指定使用特 定的分析技術。對於可接受的降解產物濃度，本標準並不提供特定要求。 2. 用語釋義 本標準之用語除依據 CNS 14393-1、 CNS 14393-9醫療器材生物性評估 -第 9 部：潛在降解產物之鑑別及定量分析架構 、 ISO 13781
4、poly(L-lactide)resins and fabricated forms for surgical implants-in vitro degradation testing之規定外，另作下述定義。 2.1 殘餘的單體 (residual monomer)： 殘留在聚合物中之未聚合成高分子鏈的化合物原料。 2.2 降解產物 (degradation product)： 聚合物材料分解所得的化合物，包括由連續化學反應所產生的任何產物。 2.3 聚合物材料 (polymeric material)： 由單體為單元組成之具有長鏈或交聯分子結構之材料。 2.4 水降解 (hydrolyti
5、c degradation)： 聚合物與水反應產生化學鍵斷裂。 備考：此處之水可為中性、酸性或鹼性之 pH 值，且可能含有額外之化合物或離子。 2 CNS 14393-13, T 5013-13 2.5 氧化降解 (oxidative degradation)： 聚合物與氧化劑反應產生化學鍵斷裂。 2.6 碎片 (debris)： 聚合物材料降解後所產生的顆粒物質。 3. 降解試驗方法 3.1 一般步驟 3.1.1 測試之設計 依據 CNS 14393-9，須以降解試驗以產生定性和 (或 )量化降解產物。當加速試驗中有降解發生時，則降解 產物之定性及定量分析可提供充分資料進行危險分析；若此部分
6、資料不足 或缺漏，則須進行實際時間試驗。須遵守之步驟順序依本標準所述。 備考：加速降解試驗可作為 篩檢的一種方式，若在此試驗中無降解產生則無需進行實際時間的降解試驗。 3.1.2 樣品之製備 若試驗方法中無特別指定，則樣品製備依 CNS 14393-12醫療器材 生物性評估第 12 部： 樣品製備及參考材料之規定。 3.1.3 初始材料之定性 初始材料之定性所使用分析方 法須適合探討的聚合物材料，且所使用之分析技術須報告與證明。 附錄 A 列出聚合物材料特性的一些分析方法及其應用範圍。 3.1.4 試劑與設備 3.1.4.1 試驗溶液 所有試驗溶液皆須在試驗報告中敘述及證明。 3.1.4.1.
7、1 水降解試劑 水降解建議使用下列溶液： (1) 分析實驗室所用之水，須符合 CNS 3699化學分析用水參考 1，表中 2 級水。 (2) 緩衝溶液，例如符合 ISO 13781。 3.1.4.1.2 氧化降解試劑 氧化降解建議使用下列溶液： (1) 水及過氧化氫，例如藥典級之 3 %之過氧化氫水溶液。 (2) Fentons 試劑為低濃度的過氧化氫水溶液與二價鐵離子鹽類之混合溶液，例如 100 mol Fe+2及 1 mmol H2O2。 這些氧化溶液在高溫或長時間下可能會不穩定，故其氧化強度須維持在一適當的範圍。 其穩定度之範圍亦須加以指明、證明及報告。 3.1.4.1.3 其他試驗溶液
8、 對於一些特定之聚合物或特定的使用位置，可選用其他試驗溶液。 3 CNS 14393-13, T 5013-13 備考：若需對碎片或降解溶液進行生物性分析時，抗細菌或抗真菌的添加物會干擾分析結果，故其進行實際時間降解試驗時須在無菌環境下操作。 3.1.4.2 容器 依試驗溶液種類的不同，在密閉系統下須選用化學等級之玻璃器皿、聚四氟乙烯或聚丙烯材質之容器。須使用控制組以評估來自容器污染物之作用，且須證明所使用的容器不致影響分析結果。 3.1.4.3 天平 以秤量方法測定質量損失時，所用之天平須能秤得初始樣品質量，達到所需的精密度要求；對於可吸收性材料，其精密度為 1 %較適當，而抗降解之材料則至
9、少須達到 0.1 %。相對於樣品的總質量，天平秤量的準確度須達可吸收性材料樣品的 0.1%，對於穩定的聚合物樣品則為 0.01%。 在測定質量損失的報告中須明列此方法之精密度及標準偏差。 3.1.4.4 乾燥設備 須使用能將試驗樣品質量乾燥至恆重而不受污染或導致揮發性降解產物損失之乾燥設備。 此設備須在試驗報告中闡明。 3.1.4.5 真空裝置 在乾燥設備中能產生足夠真空度 (500 Pa)之裝置。 此設備須在試驗報告中闡明。 3.1.4.6 分離設備 須使用可分離由降解試驗中產生碎片之設備，此設備可能包括不具反應性的過濾器、可控溫的離心機或是結合前二者功能的儀器。 此設備須在試驗報告中闡明。
10、 3.1.5 試樣之數目 每一個試驗階段須使用至少三 個試驗樣品，所使用之樣品應為最終產品或是其具有代表性的部分。每一 樣品須分開置放於個別的容器中，每一個試驗階段皆要有空白組。 備考：若要獲得有效之統計分析，則每個試驗階段應使用更多的樣品數目。 3.1.6 試樣之形狀及尺度 試樣之形狀及尺度對於一定量 以上的降解產物之形成具有決定性的影響，若試樣僅為醫療器材的一部分 ，則正常下未與生物環境的表面應避免或儘量減少。 應以固定質量之樣品與降解溶 液在可接受時間內達到平衡來選擇樣品之尺度、形狀及表面積。 備考 1. 在某些情況下，試樣之製備可能需採用與醫療器材相同的製造程序、清潔及滅菌方法。 4
11、CNS 14393-13, T 5013-13 2.對可吸收性聚合物而言，以降解溶液來平衡可能無法達成。 3.1.7 質量 /體積比 試樣之質量與試驗溶液之體積比例至少要為 1:10，且樣品可完全浸於試驗溶液中。 所選擇的比例須在試驗報告中記錄並證明。 備考： 因實際上的因素，所以選用 1:10 之比例。當選用此比例時，應考慮到釋放之降解產物可 能會干擾降解本身的進行，且亦可能會影響到降解速率以及降解反應之平衡。 3.1.8 樣品之前處理 為達到質量平衡，樣品須乾燥 至恆量。若器材中含有揮發性的物質，則須選擇適當的乾燥方法。 在此情況下，乾燥的方法及條件須在試驗報告中記錄並證明。 3.1.9
12、pH 若試驗溶液之 pH 值對試驗有影響時，則須維持在適當的範圍。選用的 pH 值須適合預定使用時的部位 (例如胃中的酸性環境 )，須考慮生理現象所引起的 pH 值改變，例如在發炎反應期間。 溶液之 pH 值須在試驗報告中記錄並證明。 備考 1. 溫度升高會改變其 pH 值。 2. 為了解 pH 值未維持在適當的範圍內，則所產生的降解產物便不一定會與實際生物環境下之產物相同。 3.1.10 質量平衡之測定 由試驗溶液中取出之樣品須以適量之分析級純水加以輕洗，將輕洗後的水及輕洗下來的碎片加入試驗溶液中。此樣品及經過分離後所得之碎片須乾燥至恆量，再測定質量平衡。 3.1.11 最終材料之特性分析
13、最終材料所採用的分析方法須與初始材料相同。 3.2 加速降解試驗 3.2.1 溫度 選用的溫度須高於 37 且低於聚合物的熔點及軟化溫度，若適用時，須使用 701 。 選用的溫度須在試驗報告中記錄並證明。 備考：較高的溫度可能會產生在低溫下不容易發生的副反應。 3.2.2 試驗期間 預定使用時間超過 30 天之醫療器材，其試驗期間須為 2 天及 60 天；使用時間少於 30 天之醫療器材，其試驗期間則分別為 2 天及 7 天。依聚合物本身或預定器材的用途可選擇額外的試驗期。 試驗期間須在試驗報告中記錄並證明。 備考： 對於由可吸收性聚合 物所組成之醫療器材，其試驗期間可能會持續 5 CNS 1
14、4393-13, T 5013-13 至器材失去其完整性 (依個別材料而定 )。 3.3 實際時間降解試驗 3.3.1 溫度 在 371下進行試驗。 3.3.2 試驗期間 預定使用時間超過 30 天之醫療器材，其試驗期時間須為一個月、三個月、六個月及十二個月；預定使用時間少於 30 天之醫療器材，則須使用包括 30 天四種不同的試驗期。依聚合物本身或器材的預定用途選擇額外的試驗期。 試驗期間須在試驗報告中記錄並證明。 備考： 對於由可吸收性聚合 物所組成之醫療器材，其試驗期可能會持續至器材失去其完整性 (依個別材料而定 )。 4. 試驗步驟 試驗步驟如表 1 流程圖所示。 備考： 對於交聯聚合
15、物系統之評估，進一步處理的決定係依據質量平衡之計算及交聯密度的量測，而非由分子量/分子量分布的測定來決定。 6 CNS 14393-13, T 5013-13 表 1 否 /否 否 /是 是 /否 是 /是 否 /否 否 /是 是 /否 是 /是 未觀測到降解，結束試驗，不須再進行實際時間降解試驗。 ( 參見第4.2.4.1 節之備考 ) 檢查降解後之整體樣品 / 碎片及 / 或進行實際時間降解試驗。 ( 參見第3.1節 ) 聚合物未降解；取液相中之可溶出物作鑑別及定量分析及 /或進行實際時間降解試驗。 ( 參見第3.1節 ) 取液相中之溶出物及聚合物降解產物作鑑別及定量分析及 / 或進行實際
16、時間降解試驗。 ( 參見第照3.1節 ) 未觀測到降解，可結束試驗。 ( 參見第4.3.4.1 節之備考 ) 檢查降解後之整體樣品 / 碎片。 聚合物未降解；取液相中之可溶出物進行鑑別及定量分析。 取液相中之溶出物及聚合物降解產物進行鑑別及定量分析。 選項加速降解試驗 樣品 碎片 液相 分離固、液二相 乾燥樣品及碎片 建立質量平衡 評估： 質量平衡改變：是 或 否 分子量 /分子量分布改變：是 或 否 評估： 質量平衡改變：是 或 否 分子量 /分子量分布改變：是 或 否樣品 碎片 液相 分離固、液二相 乾燥樣品及碎片 建立質量平衡 實際時間降解試驗 初始材料之特性 7 CNS 14393-1
17、3, T 5013-13 4.1 初始材料之特性 初始材料之特性須載明最終器材組成中之聚合物材料，以及殘留物和添加物；因為回溯分析困難，故此部分之資訊最好直接由材料之供應商或製造商取得。能完全測定聚合物之純度及其成分中所含的添加物極為重要。 4.2 加速降解試驗 4.2.1 初始質量之量測 將試樣乾燥至恆量後測定其質量。 4.2.2 樣品、碎片及溶液之分離 4.2.2.1 過濾分離 過濾器在室溫下經真空乾燥至恆量後測定其質量。用此秤重過的過濾器將降解溶液中的樣品及碎片分離出來，若需要亦可使用真空或是加壓過濾法，之後再以分析級之純水清洗過濾器中之內容物三次。 4.2.2.2 離心分離 測定經過清
18、洗及乾燥過的離心試管之質量，將降解試樣之溶液倒入離心試管中，密封後將試管置入離心機中旋轉離心，而使得碎片形成密實的沉澱物。小心地將上層溶液倒入容器中，而沉澱物則再重新加入分析級純水中，均勻分散後再離心一次，其上層液倒入前述容器中；再重複操作二次同樣的程序。 4.2.3 分析 4.2.3.1 質量平衡之測定 將濾出物連同過濾器或離心的沉澱物連同離心試管，在室溫下進行真空乾燥至恆量後測定其質量，以測定樣品減少之質量。 4.2.3.2 樣品及碎片之特性 以適當之方法測定分子量及分子量分布 (參見附錄 A)。 4.2.4 評估 (參見表 1) 4.2.4.1 案例 1 (否 /否 ) 質量平衡及分子量
19、 /分子量分布皆未改變： 未觀察到降解，可結束試驗，不需進行實際時間降解試驗。 備考：在某些情況下可能需要依 CNS 14393-9 進一步確認。 4.2.4.2 案例 2 (否 /是 ) 質量平衡沒有改變，但分子量 /分子量分布改變： 檢查降解產物之整體樣品 /碎片，若有需要則進行實際時間降解試驗(參見第 3.1 節 )。 4.2.4.3 案例 3 (是 /否 ) 質量平衡改變，但分子量 /分子量分布未改變： 聚合物未被降解；液相中之可溶出物須依 CNS 14393-1 進行評估，若有需要則進行實際時間降解試驗 (參見第 3.1 節 )。 4.2.4.4 案例 4 (是 /是 ) 8 CNS
20、 14393-13, T 5013-13 質量平衡及分子量 /分子量分布皆有改變： 取液相中之可溶出物及聚合物降解產物進行鑑別及定量分析，並檢查降解產物之整體樣品及碎片，若有需要則進行實際時間降解試驗 (參見第 3.1 節 )。 4.3 實際時間試驗 4.3.1 初始質量之測定 將試樣乾燥至恒溫後測定其質量。 4.3.2 樣品、碎片及溶液之分離 4.3.2.1 過濾分離 過濾器在室溫下經真空乾燥至恆量後測定其質量。用此秤重過的過濾器將降解溶液中的樣品及碎片分離出來，若需要亦可使用真空或是加壓過濾法，之後再以分析級之純水清洗過濾器中之內容物三次。 4.3.2.2 離心分離 測定經過清洗及乾燥過的
21、離心試管之質量，將降解試樣之溶液倒入離心試管中，密封後將試管置入離心機中旋轉離心，而使得碎片形成密實的沉澱物。小心地將上層溶液倒入容器中，而沉澱物則再重新加入分析級純水中，均勻分散後再離心一次，其上層液倒入前述容器中；再重複操作二次同樣的程序。 4.3.3 分析 4.3.3.1 質量平衡之測定 將濾出物連同過濾器或離心的沉澱物連同離心試管，在室溫下進行真空乾燥至恆量後測定其質量，以測定樣品減少之質量。 4.3.3.2 樣品及碎片之特性 以適當之方法測定分子量及分子量分布 (參見附錄 A)。 4.3.4 評估 (參見表 1) 4.3.4.1 案例 1 (否 /否 ) 質量平衡及分子量 /分子量分
22、布皆未改變： 未觀察到降解，可結束試驗。 備考：在某些情況下可能需要依 CNS 14393-9 進一步確認。 4.3.4.2 案例 2 (否 /是 ) 質量平衡沒有改變，但分子量 /分子量分布改變： 檢查降解後之整體樣品 /碎片。 4.3.2.3 案例 3 (是 /否 ) 質量平衡改變，但分子量 /分子量分布未改變： 聚合物未被降解；液相中之可溶出物須依 CNS 14393-1 進行評估。 4.3.2.4 案例 4 (是 /是 ) 質量平衡及分子量 /分子量分布皆有改變： 取液相中之可溶出物及聚合物降解產物進行鑑別及定量分析，並檢查 9 CNS 14393-13, T 5013-13 降解產物
23、後之整體樣品及碎片。 5. 試驗報告 試驗報告須包括下列各項資訊： (a) 試驗材料、批次或批號、試驗樣品之尺度及數量； (b) 試驗溶液及試驗條件； (c) 試驗方法之詳細描述及 證明可行，包含 (若適當的話 )其專一性、靈敏度、偵測及定量極限； (d) 測定質量損失之方法，包含其精密度和標準差； (e) 樣品之質量 /體積比及形狀； (f) 樣品前處理及乾燥方法； (g) 選用之 pH 值； (h) 試驗溫度； (i) 試驗期間； (j) 試驗結果： (1) 質量平衡， (2) 分子量 /分子量分布 (交聯密度 )， (3) 對於溶液、聚合物碎片及 (或 )整體之試驗結果， (4) 降解產
24、物之鑑別， (5) 最終判定之原由； (k) 結論。 引用標準： CNS 3699 化學分析用水 CNS 14393-1 醫療器材生物性評估第 1 部：評估與試驗 CNS 14393-9 醫療器材生物性評估第 9 部： 潛在降解產物之鑑別及定量分析架構 CNS 14393-12 醫療器材生物性評估第 12 部： 樣品製備及參考材料 ISO 13781 Poly(L-lactide)resins and fabricated forms for surgical implants-in vitro degradation testing ISO 14538 Biological evaluati
25、on of medical devices establishment of permissible limits for sterilization and process residues using health-based risk assessment 相對應國 際標準： ISO 10993-13 Biological evaluation of medical devices Part 13:Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices 10 CNS
26、14393-13, T 5013-13 附錄 A (分析 ) 分析方法 若適用，建議使用下列分析方法對聚合物材料進行特性分析： (a) 溶液之黏度 (平均分子量、分枝 )； (b) 膨脹性 (交聯密度 )； (c) 流變性質 (熔解範圍、熔解黏度、熱穩定度、分子量分布 )； (d) 色層分析法 (例如氣相及 (或 )高效能液相層析法 (HPLC)可檢測殘餘單體、添加物及可溶出物；分子 /膠體滲透層析法 (Size exclusion/gel permeation chromatography)可測得平均分子量及其分子量分布之變化 )； (e) 光譜分析法 (例如紫外線光譜分析法、紅外線光譜分析
27、法、 核磁共振光譜分析法、質譜分析法等可檢測物質、成分及其分布；原子吸收光譜分析法則可用於檢測所含之催化劑及重金屬之成分 )； (f) 熱分析 (例如示差式掃描熱分析法 (DSC)可檢測玻璃轉移點、 熔解範圍或軟化點、摻和 )； 由於最終之醫療器材可能含有取自不同的來源的數種材料，故強烈建議作詳細的文獻探討以及要求供應商提供具可信度的分析數據，以儘量減少分析之工作量。 11 CNS 14393-13, T 5013-13 中英文名詞對照 Accelerated degradation 加速降解 Blend 摻和 Chromatographic 色層分析的 Cure 硬化 Density of crosslinking 交聯密度 Hydrolytic degradation 水解 Oxidizing agent 氧化劑 Oxidative capacity 氧化強力 Oxidative degradation 氧化降解 Polymer 聚合物 Real-time degradation 實際時間降解 Residual monomer 殘餘單體 Resorbable polymer 可吸收性聚合物 Rheology 流變性質 Set 固化 Swellability 膨漲性
