1、1 印月9510月 本標準非經本局同意得翻印 中華民國國家標準 CNS 總號 號 ICS 13.300 Z1051-2315030-23經濟部標準檢驗局印 公布日期 修訂公布日期 9510月12日 月日 (共9頁)化學品分類及標示 生殖毒性物質 Classification and labelling of chemicals Reproductive toxicity 1. 適用範圍：本標準適用於化學品引起生殖毒性之分類及標示。 2. 用語釋義 2.1 生殖毒性 包括對成年雄性和雌性性功能和生 育能力之有害影響，以及對子代造成之發育毒性。為進行分類，基於遺傳學之 可遺傳效應在子代身上之遺傳效
2、應在生殖細胞致突變性物質 (CNS 15030 21)部分討論，因為在目前之分類制度中，此種效應更適合在單獨於生殖細胞致突變 性危害類別中討論。在本分類制度中，生殖毒性細分為兩個主要標題：對性功 能和生育能力之有害影響、對子代發育之有害影響。 2.2 對性功能和生育能力之有害影響 化學品干擾性功能 和生育能力之任何效應。此可能包括 (但不限於 )對雌性和雄性生殖系統之改變，對青春期之開 始的效應、配偶子產生和輸送、生殖週期正常狀態、性行為、生育能力、分娩 懷孕結果之有害影響，提早生殖老化，或者對與生殖系統完整性相關之其他功能的改變。 對哺乳期之有害影響或經由哺乳期 產生之有害影響亦屬於生殖毒性
3、之範圍，但為了分類目的，對這樣之效應進行了單獨處理。 (參考第 3.1.1 節 )此係因為針對化學品在哺乳期造成有害影響進行 專門分類，就可以為處於哺乳期之母親提供有關這種效應之具體危害警告。 2.3 對子代發育之有害影響 從其最廣泛之意義上來說，發育毒 性包括在出生前或出生後干擾孕體正常發育之任何效應，這種效應之產生是由 於受孕前父母之一單方面之接觸，或者正在發育中之後代在出生前或出生後性 成熟之前這一期間之接觸。但是，發育毒性標題下之分類主要是為了替懷孕女性和有 生殖能力之男性和女性提出危害警告。因此，為了務實分類目的，發育毒性實質上是指懷孕期間引起之有 害影響，或因父母接觸造成之有害結果
4、。這 些效應可在生物體生命週期之任何時間顯現出來。發育毒性之主要表現包括 (a)發育中之生物體死亡， (b)結構異常畸形， (c)生長改變， (d)功能缺陷。 3. 分類 3.1 物質之分類原則 3.1.1 危害級別 為了對生殖毒性進行分類，化學 品歸類為兩個級別。對性功能和生育能力2 CNS 15030-23, Z 1051-23 之影響和對發育之影響被作為不 同的問題考慮。另外，對哺乳期之影響歸類為單獨的危害級別，參考表 1 及表 2。 表 1 生殖毒性物質之危害級別 第 1級：已知或假定之人類生殖毒性物質 本級別包括已知對人類性功能和生育能力或發育 產生有害影響之物質或具動物研究證據 (
5、可能有其他資訊為補充 )表示其強烈干擾人類生殖 力。為了管理目的，可根據分類證據主要來自人類資料 (第 1A級 )還是主要來自動物資料 (第 1B級 )，對物質進行進一步之劃分。 第 1A級：已知之人類生殖毒性物質 將物質歸類為本級別主要係以人類證據為基礎。 第 1B級：假定之人類生殖毒性物質 將物質歸類為本級別主要是以實驗動物證據為基礎。動物研究資料應在沒有其他毒性效應之情況下提供明確之特定生殖毒性證據，或者如果與其他毒性效應一起發生，則對生殖之有害影響不能是其他毒性效應的非特異繼發性結果。但是，如果機制資訊使該效應與造成人類影響之相關性有質疑時，將其歸類為第 2級可能更適合。 第 2級：疑
6、似之人類生殖毒性物質 本級別包括之物質是，具有一些人類或實驗動物證據 可能有其他資訊作補充 顯示在沒有其他毒性效應之情況下，可能對性功能和生育能力產生有害影響，或者如果與其他毒性效應一起發生，則對生殖之有害效應不能是其他毒性效應的非特異繼發性結果，而且存在之證據不足以將物質歸類為第 1級。例如，研究中之缺陷可能使證據品質不是很令人信服，有據於此，歸類為第 2 級可能更適合。 表 2 哺乳期影響之危害級別 影響哺乳期或經由哺乳期產生影響 影響哺乳期或經由哺乳期產生影響歸類為單獨級別。依此得知，對於許多物質，並無資訊顯示其是否有可能藉由哺乳期對子代產生有害影響。但是，被女性吸收並被發現干擾哺乳期之
7、物質，或者其在母乳中之含量 (包括代謝物 )足以使人們擔心以母乳餵養之兒童健康，應歸類為此級別，以表明這種對以母乳餵養之嬰兒造成危害的性質。可依據以下進行分類： 吸收、新陳代謝、分布和排泄之研究。此等研究應表明該物質有可能以具有潛在毒性之量存在於母乳之中；和 /或 一代或兩代動物研究之結果。此等結果應以明確的證據表明，由於該物質進入母乳中或對母乳品質產生有害影響而對子代產生有害影響；和 /或 (c)人類證據表明該物質在哺乳期內對嬰兒有危害。 3.1.2 分類基礎 3.1.2.1 分類要以上述適當標準以及對整體證據 權重之評估為基礎。具有引起生殖有害影響之內在及特定性質之化學 品應歸類為生殖毒性
8、物質，但是，如果此種之效應只是因其他毒性效 應引起之非特異繼發性結果所產生，則該化學品不應歸類為此類。 3.1.2.2 在評估對發育中之子嗣的毒性效應時， 應考慮對母體造成毒性之可能影響。 3 CNS 15030-23, Z 1051-23 3.1.2.3 若要以人類證據為主要依據進行第 1A 級分類，就必須有可靠證據證明物質對人類生殖具有害影響。用於分類 之證據應來自操作良好之流行病學研究，包括有適當之對照測試、均 衡評估以及對偏差或混淆因素之考量。來自人類研究之資料如果不夠 精確，就應以適當之實驗動物研究得到的證據作為補充，並應考慮歸類為第 1B 級。 3.1.3 證據權重 3.1.3.1
9、 歸類為生殖毒性物質要以整體證據權重 之評估為基礎此意味著對生殖毒性有影響之所有現有資訊均須考慮。 此種之資訊包括人類流行病學研究和病例報告，以及對動物之亞慢性、慢性等之特定生殖研究結果，此等結果應提供了有關資訊，顯示對生 殖和相關內分泌器官之毒性。對所研究物質在化學上相關物質之評估 也可包括在內，特別是在此物質之資訊十分缺乏時。現有證據之權重 會受到各種因素的影響，如研究之品質、結果的一致性、效應的本質 和嚴重性、群體間差異之統計學意義、受影響指標之數量、人類施用 途徑之相關性和無偏見程度。確定證據權重要同時考慮肯定結果和否 定結果。然而，一個根據良好之科學原理進行的並獲得了具有統計學 上或
10、生物學上意義之肯定結果的研究可以證明分類之正確性 (另參考第 3.1.2.3 節 )。 3.1.3.2 動物和人類毒理動力學研究、作用部位 和作用機制或模式之研究結果可以提供相關資訊，這些資訊可能減少 或增加人們對人類健康危害之關注。如果最終可以明確證明作用之機 制或模式與人類無關，或者毒理動力學差異顯著到可以確定危害性質 不會在人類身上出現，則對實驗動物在生殖方面產生有害影響之物質不應被分類。 3.1.3.3 在一些實驗動物之生殖毒性 研究中，其效應可能是很低或極其微小之毒理學意義，則可能不需要進行分類。 此等效應例如，包括精液參數或胎兒自發缺陷，及胎兒差異發生率之 微小變化、如骨骼測試中觀
11、察到之普通胎兒變化比例或胎兒體重，或者產後發育評估之微小差異。 3.1.3.4 動物研究資料應最好在無其他系統毒性 效應之情況下，提供明確之特定生殖毒性證據。然而，如果發育毒性 和其他毒性效應在母體身上同時發生，則應盡可能對普遍性潛在之有 害影響進行評估。最好先考慮胚胎 /胎兒中之有害影響，並評估其他可能影響母體毒性之因素，以及作為證據權重之一部分。一般而言，在 母體中毒劑量觀察到之發育效應不應被自動扣除。只有在因果關係已 經被確定或被否定時，才能以個案基礎扣除在母體中毒劑量觀察到之發育效應。 3.1.3.5 如果擁有適當之資訊，則就應試著確定 發育毒性是來自特定之母體媒介機制還是因非特異繼發
12、性機制而引起 的，例如母體壓力和體內平衡之破壞。一般來說，不能用母體毒性之存在否定胚胎 /胎兒效應之研究結果，除非可以明確地證明這些效應是 非特異繼發性效應。特別是在子代中之效應很顯著時，例如結構性畸 形之類之不可逆效應。在某些4 CNS 15030-23, Z 1051-23 情況下，比如如果化學品毒性非常大， 以致於母體無法茁壯成長，嚴重虛弱；無法哺育胎兒；或者它們已衰 竭或即將死去，則可假定生殖毒性是由於母體毒性之繼發性結果而引 起的，並扣除這些效應就是合理的。 3.1.4 母體毒性 3.1.4.1 在整個懷孕期和早期產後階段，子嗣之 發育可能會受到母體內毒性效應之影響，這或者是通過與壓
13、力有關之 非特異機制和母體體內平衡破壞，或者是通過特異性母體媒介機制。 因此，在分析發育結果以便確定發育效應分類時，有必要考慮母體毒 性之可能影響。此為一個複雜之問題，因為母體毒性和發育結果間之 相互關係存在著不確定性。當分析發育效應分類標準時，應利用所有 現存之研究，利用專家判斷和證據權重來確認應歸因於母體毒性影響之程度。首先應考慮胚胎 /胎兒中之有害影響，然後考慮母體毒性以及 可能影響此等有害效應之任何其他因素，並以其作為證據權重，幫助得出分類結論。 3.1.4.2 依據實際觀察，一般認為母體毒性之嚴 重性，可能通過非特異繼發性機制影響發育，而產生各種效應，如胎 兒體重下降、延遲成骨，某些
14、物種之一些系族中還可能出現再吸收和 某些畸形。但是，對發育效應和一般母體毒性之間關係所進行調查之 研究並沒有證實物種間存在著一致的、可繁殖之關係。即使在母體毒 性存在之情況下發生的發育效應，也被認為是發育毒性之證據，除非 能夠在個案上明確證實發育效應是母體毒性之繼發效應。另外，在後 代身上有顯著之毒性效應時，應考慮進行分類，此種效應之範例會產生：結構性畸形、胚胎 /胎兒致死性、顯著之出生後功能性缺陷等不可逆效應。 3.1.4.3 對於只與母體毒性一起產生發育毒性之化學品， (即使特異性母體媒介機制已經得到證明 )，不應自動降低分類，。在此種情況下，考慮歸類為第 2 級，而不是第 1 級更為適當
15、。但是，當一種化學品毒性非常大以致於出現母體死亡或嚴重虛弱之結果 時，或者母體已經衰竭，無法哺育胎兒時，則合理地假設發育毒性只 是作為母體毒性之繼發性結果產生的，並可降低對發育效應之評估。 如果只是出現輕微之發育變化(例如胎兒 /幼畜體重之輕微 減少、與母體毒性有關之成骨延遲 )並且此等變化是與母體毒性一起發生的，則可能不必進行分類。 3.1.4.4 下面提供了評估母體毒性使用之一些指 標。如果擁有有關這些指標之資料，那應依據這些終點指標之統計學 上或生物學上之意義和劑量反應關係對這些指標資料進行評估。 母體死亡率：如果死亡率之增加與劑量相關，並且可歸因於測試物質之系統毒性，則應將對照測試中母
16、體死亡率之增加看作是母體毒性證據。超過 10%之母體死亡率可認為是非常大的，一般情況下不應用該劑量之資料進行進一步的評估。 5 CNS 15030-23, Z 1051-23 交配指數： (有精液堵塞或精液之動物數量 /交配數量 100) 生育指數： (有受精卵著床功能之動物數量 /交配數量 100) 懷孕期長度： (如果能夠分娩 ) 體重和體重變化：若相關資料存在時，在評估母體毒性時，應考慮母體體重變化和 /或已調整 (已校正 )母體體重。對已調整 (已校正 )平均母體體重變化之計算可能會顯示效應是母體的還是子宮內的，平均母體體重變化就是最初和最終體重之間之差值減去懷孕時子宮之重量 (或者說
17、，就是胎兒之重量總和 )。在兔子，體重增量可能並不是有用之母體毒性指標，因為兔子在懷孕期間體重會正常波動。 食物和水之消耗 (如果有關 )：在評估母體毒性時，特別是當測試物質加到食物或飲用水中時，投藥組母體與對照組相比，平均食物或水消耗是否顯著減少，可能很有用處。在確定所注意到之效應是母體毒性的反映，或只是因加入測試物質之是食物或水中不好吃，應將母體體重與食物或水消耗之變化一起評估。 臨床評價： (包括臨床症狀、標記、血液學和臨床血清化學研究 )：在評估母體毒性時，觀察顯著之毒性臨床症狀在處理投藥組母體相對於對照組之發生率是否增加可能很有用處。如果將此作為評估母體毒性之基礎，則在研究中應報告臨
18、床症狀之類型、發生率、程 度和持續時間。母體中毒之明顯臨床症狀的範例有：昏迷、衰竭、機能亢進、正位反射喪失、機能失調或呼吸困難。 解剖數據：解剖結果異常 /或嚴重度增加可能是母體毒性之表現。此種可能包括顯著之或輕微之病理檢查所見或器官重量資料，例如絕對器官重量、器官體重比率，或者器官 -腦重量比率。當得到受影響器官組織病理學上之有害效應的研究結果支持時，投藥組母體與對照組母體相比所得之可疑標的器官之平均重量之顯著變化，可被看作母體毒性證據。 3.1.5 動物和測試資料 3.1.5.1 有許多國際公認之測試方法可供使用； 此等方法包括發育毒性測試方法 (例如經濟合作發展組織測試準則 414、 I
19、CH 準則 S5A， 1993 年 )、出生前和出生後毒性測試方法 (例如 ICH 準則 S5B， 1995 年 )和一代或兩代毒性測試方法 (例如經濟合作發展組織測試準則 415、 416)。 3.1.5.2 篩選測試所獲得之證據 (例如經濟合作發展組織準則 421生殖 /發育毒性篩選測試和 422生殖 /發育毒性篩選測試與重複劑量毒性研究相結合 )也可用來證明分類之正確性，當然，此種證據之品質未充分測試獲得之證據可靠。 3.1.5.3 在短期或長期重複劑量毒性研究中觀察 到之被評斷是可能會損害生殖功能，並且在未有顯著之一般毒性的情 況下發生之有害影響或變化，可用來作為分類之基礎，例如生殖器
20、官中之組織病理學變化。 6 CNS 15030-23, Z 1051-23 3.1.5.4 體外測試或非哺乳動物測試得到之證據，以及使用結構活性關係(SAR)從類似物所得到之證據，都有助於分類系統。在這種情況下之所有案例，必須由專家判斷來評估資 料之充分性。不充分之資料不能用作分類的主要支援資料。 3.1.5.5 最好使用與可能之人類接觸途徑有關之 適當投藥途徑進行動物測試。但是，在實施中，生殖毒性研究通常使 用口服途徑進行，而且此種之研究，一般適合評估物質在生殖毒性方 面危害性質。但是，如果最終可以證實，明確確定之作用機制或作用 模式與人類無關，或者當毒理動力學差異顯著至可確定危害性質不會
21、在人類身上顯現時，則對實驗動物之生殖產生有害影響的物質則不應進行分類。 3.1.5.6 靜脈注射或腹膜內注射等投藥途徑，可 能使生殖器官暴露於不符實際情況之高劑量測試物質中，或者引起生殖器官之局部損壞 (例如局部刺激 )。對涉及這些施加途徑之研究，在解釋時必須極其慎重，此等研究本身通常不會成為分類之基礎。 3.1.5.7 對於極限劑量之概念有共通的約定，高 於極限劑量產生之有害影響可被認為超出了分類標準範圍。但是，經 濟合作發展組織任務小組，對於是否應將某一規定劑量作為極限劑量 而納入標準，並未達成一致。有些測試準則規定了極限劑量，有些測 試準則認為較高之劑量來定極限值是必要的，例如預期之人類
22、接觸非 常高，以致於暴露極限不足以達到此劑量。另外，由於物種之毒理動 力學差異，在人類比動物模式更敏感之情況下，制定特定之極限劑量可能並不適當。 3.1.5.8 原則上，只在非常高之劑量的動物研究中 (例如引發衰竭、嚴重食欲不振、過高死亡率之劑量 )才觀察到的對生殖之有害影響，通常不能改變分類，除非有其他資訊輔助說明應用此 研究於分類是適當的，例如証明人類可能比動物更易受影響之毒理動力學資訊。請參考 “母體毒性 ”部分，以瞭解關於此領域之進一步指導。 3.1.5.9 然而，實際 “極限劑量 ”之規定取決於為提供測試結果而採用 的測試方法，例如，在經濟合作發展組織關於經 口服途徑進行重複劑量毒性
23、研究之測試準則中，推薦之上限劑量為 1000 mg/kg，除非預期之人類反應顯示需要更高的劑量水平。 3.1.5.10 關於將特定劑量作為極限劑量而納入標 準之問題，需要進行進一步之討論。 3.2 混合物分類 3.2.1 擁有混合物整體性資料時之混合物分類 混合物之分類應基於混合物各個 成分的現有測試資料，使用混合物各成分之臨界值 /濃度限值進行。可以 依據混合物整體之現有測試資料，以個案為基礎對分類進行修正。在此種情況下，考慮到劑量和諸如測 試時間之長短、觀察和分析 (例如統計分析、測試靈敏度 )之類的其他因素，混合物整體之測7 CNS 15030-23, Z 1051-23 試結果必須是有
24、結論性的。應將 支持分類之適當文檔歸檔，以便應要求時予以提供，作審查之用。 3.2.2 不擁有混合物整體性資料時之混合物分類：銜接原則 3.2.2.1 如果混合物本身並未進行過足以確定其 生殖毒性之測試，但它的各個成分和類似混合物卻有做過測試之充分 資料，足以確定該混合物之危害特性，則可以根據以下之規定銜接原 則使用此等數據。可確保分類過程最大程度地使用現有資料，來確定 混合物之危害特性，而無需進行額外之動物測試。 3.2.2.2 稀釋 如果混合物以可能不影響其他成分之生殖毒性之稀釋劑稀釋，則新的混合物可歸類為與原始混合物相同之級別。 3.2.2.3 批次 通常，同一個生產之同一種複雜混合物，
25、其生殖毒性潛力可認為與同一製造商生產或管制下之另一批相同產品之生殖毒性潛力相同，除非有理由相信其有顯著之變化，致使該批次之生殖毒性潛力改變，則需要進行新的分類。 3.2.2.4 實質上類似之混合物鑒於下列情況 (1) 兩種混合物： (i) A + B (ii) C + B； (2) 有生殖毒性之成分 B 的濃度在兩種混合物中相同； (3) 混合物 (i)中成分 A 之濃度等於混合物 (ii)中成分 C 之濃度； (4) 已有 A 和 C 之毒性資料，並且此等資料實質上等價，即其屬於相同之危害級別，而且不會影響到 B 之生殖毒性； 如混合物 (i)已經依據測試資料分類，則混合物 (ii)可以規類
26、為相同之級別。 3.2.3 擁有混合物之所有成分數據或只有一些成分數據時之混合物分類。 3.2.3.1 當至少有一種成分已經歸類為第 1 級或第 2 級生殖毒性物質，而且其濃度等於或高於下表 3 所示第 1 級和第 2 級之適當臨界值 /濃度限值時，該混合物應歸類為生殖毒性物質。 3.3.2.2 混合物如至少有一種成分已經歸類影響 哺乳期或通過哺乳期產生影響之級別，並且其濃度等於或高於表 3 所示影響哺乳期或通過哺乳期產生影響附加級別之臨界值 /濃度限值，將歸類影響哺乳期或通過哺乳期產生影響之級別。 8 CNS 15030-23, Z 1051-23 表 3 歸類為生殖毒性物質或歸類影響哺乳期
27、或通過哺乳期產生影響級別之混合物成分會引起混合物分類之臨界值 /濃度限值 引起混合物分類之臨界值 /濃度限值： 成分歸類 第 1級生殖毒性物質 第 2級生殖毒性物質 影響哺乳期或通過哺乳期產生影響之附加級別 0.1 %(備考 1) 第 1級生殖毒性物質 0.3 %(備考 2) 0.1 %(3) 第 2級生殖毒性物質 3.0 %(4) 0.1 %(1) 影響哺乳期或通過哺乳期產生影響之附加級別 0.3 %(2) 註 (1) 如歸類於第 1 級之一種 具生殖毒性物質或歸類影響哺乳期或通過哺乳期產生影響附加級別之物質成分存在於混合物中，且其濃度在 0.1%到 0.3%之間，則每一個主管單位都會要求在
28、產品之物質安全資料表上提 供資訊。但是，標示警告則不一定需要。當該成分在混合物中之濃度在 0.1%和 0.3%之間時，部份主管單位會選擇貼標示，而其他則通常不要求貼標示。 (2) 如歸類於第 1 級之一種具生殖毒性或歸類影響哺乳期或通過哺乳期產生影響附加級別之物質成分存在於混合物中，且其濃度 0.3%時，通常既需要物質安全資料表也需要標示。 (3) 如歸類於第 2 級之一種具生殖毒性物質成分存在於混合物中，且其濃度在0.1%到 3.0%之間，則每一個管理單位都會要求在產品之物質安全資料表上提供資訊。但是，標示警告則不一定需要。當該成分在混合物中之濃度在 0.1%和 0.3%之間時，部分主管單位
29、會選擇貼標示，而其他管理單位則通常不要求貼標示。 (4) 如歸類於第 2 級之一種具生殖毒性物質成分存在於混合物中，且其濃度 3.0%時，通常既需要物質安全資料表也需要標示。 3.2.4 含有影響哺乳期之物質之混合物分類標準 到目前為止，尚未制定出含有影 響哺乳期之物質之混合物調和分類系統標準。這一危害級別之資料數量非 常有限，在含有可能污染母乳之成分之混合物分類問題能夠解決之前，必 須先在使用調和制度中之此一級別方面獲得經驗。此一問題應在以後考慮。 4. 標示：生殖毒性物質之標示要項如表 4。 9 CNS 15030-23, Z 1051-23 表 4 生殖毒性物質之標示要項 第 1A級 第
30、 1B級 第 2級 影響哺乳期或通過哺乳期產生影響之附加級別 象徵符號 健康危害 健康危害 健康危害 無象徵符號 警示語 危險 危險 警告 無警示語 危害警告訊息 可能對生育能力或對胎兒造成傷害( 如果已知特定效應，則予以說明，如果最終證明無其他接觸途徑會產生此危害，則說明會產生此危害之接觸途徑 ) 可能對生育能力或對胎兒造成傷害 (如果已知特定效應，則予以說明，如果最終證明無其他接觸途徑會產生此危害，則說明會產生此危害之接觸途徑 ) 懷疑對生育能力或對胎兒造成傷害( 如果已知特定效應，則予以說明，如果最終證明無其他接觸途徑會產生此危害，則說明會產生此危害之接觸途徑 ) 可能對母乳餵養之兒童造成傷害
