1、肝胆生化,王宏兰,一、肝在物质代谢中的作用 二、肝的生物转化作用 三、胆汁与胆汁酸的代谢 四、胆色素的代谢与黄疸,本 章 内 容,教学目的,掌握：胆汁酸的种类和功能肝脏的生物转化作用 熟悉：胆色素的正常代谢 了解：影响生物转化作用的因素,肝脏的组织结构与化学组成特点,有双重血液供应 有两条输出通路 丰富的血窦 丰富的线粒体 丰富的内质网、高尔基体、核糖体 丰富的酶类,肝动脉、门静脉 肝静脉、胆道系统提供能量 合成蛋白质、酶类参与全身代谢、生物转化,肝脏的结构、化学组成特点,双重血液供应,门静脉 （养分）,肝动脉 （O2）,肝静脉,体循环,肾,尿,胆道系统,肠,粪,独特的组织结构和化学组成 特点
2、赋予肝复杂多样的生物化学功能,肝是多种物质代谢的中枢 生物转化作用 分泌作用（分泌胆汁酸等） 排泄作用（排泄胆红素等）,第 一 节 肝在物质代谢中 的作用,Function of Liver in Material Metabolism,一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官,维持血糖浓度的恒定： 糖原合成 糖原分解 糖异生 肝功能受损：饥饿时易发生低血糖,回顾：肝内主要进行的糖代谢途径？,糖异生 肝糖原的合成与分解 糖酵解途径 糖的有氧氧化 磷酸戊糖途径,不同营养状态下肝内糖代谢,饱食状态 肝糖原合成 过多糖 脂肪，以VLDL形式输出 空腹状态 肝糖原分解CNS、RBC利用 饥饿状态 以糖异
3、生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,二、肝在脂类代谢中占据中心地位,（一）消化、吸收 :胆固醇 胆汁酸 肝功能受损：“脂肪泻” （二）合成、运输：1、合成：TG、ChE/Ch、PL、LCAT、酮体2、运输：VLDL、HDL肝功能受损：PL “脂肪肝” LCAT 血ChE/Ch,脂肪酸的氧化； 脂肪酸的合成及酯化； 酮体的生成； 胆固醇的合成与转变； 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)； 脂蛋白的降解 (LDL),回顾：肝内进行的脂类代谢途径主 要有哪些？,（三）分解：TG、FA（部分生成酮体） （四）利用：甘油,三、肝的蛋白质合成及分解代谢（一）蛋白质的合成：1、自身蛋
4、白2、血浆蛋白 清蛋白凝血因子 肝功能受损：清蛋白 水肿、A/G凝血因子 凝血障碍,胎肝合成： 甲胎蛋白,2001NO32A肝功能不良时，下列哪种蛋白质的合成受影响较小? A清蛋白 B凝血酶原 C凝血因子V、等 D免疫球蛋白 E纤维蛋白原,转氨基、脱氨基、转甲基、脱羧基1、支链氨基酸/芳香族氨基酸比值：支：肝外代谢芳：肝内代谢肝功能受损：血中支/芳2、肝细胞内ALT比其它组织含量高急性肝炎：血中ALT,（二）氨基酸分解代谢,肝性脑病,3、清除血氨的主要器官氨 尿素 肾排肝功能受损：血氨支/芳胺类（假神经递质）4、合成含氮化合物,四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢 （一）吸收：胆汁酸-脂溶性维生素
5、 （二）转化：辅酶合成 维生素A原 维生素A维生素D3 25-OH-D3 胆道阻塞Vitk 出血倾向肝功能受损：肝性佝偻病 （三）储存：A、E、K、及B12,五、肝参与多种激素的灭活,激素的灭活 (inactivation of hormone)激素主要在肝中转化、降解或失去 活性的过程称为激素的灭活。,蜘蛛痣,肝掌,蜘蛛痣是一种特殊的毛细血管扩张症。它多出现于面部、颈部及胸部，亦有其他部位出现者。表现为中心部直径2mm以下的圆形小血管瘤，向四周伸出许多毛细血管，且有分支，看上去恰似一个红色的蜘蛛趴在皮肤上。,若用铅笔尖压迫中心部，蜘蛛痣就会消失，因为蜘蛛痣的血流方向是从中心点流向周围毛细血管
6、分支，若中心部受压则血流阻断，蜘蛛痣因缺血而消失。,蜘蛛痣是怎样形成的？大多数学者认为与雌激素代谢有关，青春期少女及妊娠期妇女由于体内雌激素含量增加，会出现蜘蛛痣，这是一种正常表现。,若是男子或老年妇女突然出现蜘蛛痣则应提高警惕，因为肝硬变、肝癌及慢性肝炎伴有肝功能衰竭的病人，由于肝脏灭活雌激素的能力减弱，雌激素含量相应增加，引起体内小动脉扩张而造成的，出现蜘蛛痣。 因此有人说，蜘蛛痣是肝功能衰竭的警示灯。,第 二 节 肝的生物转化作用,Biotransformation Function of Liver,P233,一、体内非营养物质有内源性与外源性两类, （一）生物转化的概念 （Biotr
7、ansformation）,非营养物质代谢转变，增加其水溶 性、极性利于通过肾脏及胆道系统 排出体外。,内源性： 激素、神经递质、胺类等,外源性： 食品添加剂、药物、毒物等,生物转化的对象-非营养物质,主要器官：肝脏肾、肺、胃肠道、皮肤, 生物转化的主要场所,二、生物转化的意义,溶解度增加，易于排出体外灭活、解毒或致毒,肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）,三、肝的生物转化包括两相反应,第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应,（一）氧化反应是最多见的 生物转化第一相反应,1.加单氧酶系是氧化异源物最重要的酶 存在部位：微粒体内 辅酶： NADPH+H 催化的基
8、本反应：,RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,产物：羟化物或环氧化物举例：,苯胺,对氨基苯酚,意义：增加药物或毒物水溶性，利于排泄，参与体内许多重要物质的羟化过程。,VitD3 1, 25,(OH)2D3 胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质,黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2, 3环氧化物，可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。,2.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO),存在部位：线粒体内,催化的反应 胺类 醛 酸,氧化脱
9、氨基,加水脱氢,RCH2NH2+O2+H2O,RCHO+NH3+H2O2,3.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸,存在部位：胞液中 辅酶： NAD,催化的反应 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化 醇类 醛 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH) 催化 醛类 酸,肝微粒体乙醇氧化系统 （microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）,MEOS是乙醇-P450加单氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。乙醇经MEOS氧化，不能产生ATP；还可增加对氧和NADPH的消耗；产生羟
10、乙基自由基,ADH与MEOS之间的比较,（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶硝基还原酶类 (nitroreductase)偶氮还原酶类 (azoreductase)存在部位：微粒体辅酶：NADPH还原产物：相应胺类,（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶,存在部位:胞液和微粒体,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨 基的药物、毒物或激素,结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、 谷胱甘肽、 甘氨酸、甲基等物质或基团,（四）结合反应是生物转化第二相反应,葡萄糖醛酸结合反应 最普遍, 葡萄糖醛酸基的直接供体： 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA),H2O,酶： 葡萄糖醛酸基转移酶 (
11、UDP-glucuronyl transferases，UGT),微粒体,2.硫酸结合也是常见的结合反应, 硫酸供体：PAPS,酶：硫酸转移酶 胞液(sulfate transferase ),+PAP,3.乙酰化是某些含胺非营养物质 的重要转化方式,异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A,主要转化对象：芳香胺类,催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase),4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应,环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽,结合对象：卤代、环氧化物 催化酶：谷胱甘肽S-转移酶 (glutathione S-transferase, GST),黄曲霉素
12、B1- 8、9环氧化物,谷胱甘肽结合产物,GSH GST,5.甲基化是代谢内源化合物 的重要反应,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化,小结：生物转化,2、部位 最常见在肝脏微粒体，小部分在胞液,1、概念,非营养物质代谢转变，增加其水溶性、极性利于通过肾脏及胆道系统排出体外,小结：生物转化,3、分类,第一相反应-氧化、还原、水解反应 （以微粒体依赖的单加氧酶系最重要） 第二相反应-结合反应：葡萄糖醛酸(UDPGA),小结：生物转化,4、意义溶解度增加，易于排出体外（ 灭活、解毒或致毒） 肝的生物转化作用解毒作用,生物转
13、化的第一、二相反应,生物转化的第一、二相反应,2000NO146X肝中进行生物转化时，较常见的结合物是 A乙酰CoA B葡萄糖醛酸 C谷胱甘肽 D 3磷酸腺苷5磷酸硫酸,生物转化反应的特点,转化反应的连续性反应类型的多样性解毒与致毒的双重性,多环芳烃的 生物转化过程,四、生物转化作用受许多 因素的影响,（一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响,年龄：新生儿对药物及毒物耐受性较差老年人对许多药物的耐受性下降 疾病：肝功能药物或毒物的灭活速度 下降,（二）许多异源物可诱导生物转化 的酶类,第 三 节 胆汁与胆汁酸的代谢,Metabolism of Bile and Bile
14、Acids,一、胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐,正常成人分泌量：300700ml/天,胆 汁胆汁酸的代谢,肝胆汁(肝分泌)胆囊胆汁(胆囊浓缩),水分多,比重小 透明,澄清,偏碱性,金黄色水分少,比重大 黄褐色/棕绿色 有苦味,胆汁,胆总管和胰管共同开口处,两种胆汁的百分组成和部分性质,胆汁成分,胆汁酸 (胆汁酸盐) 蛋白质 脂肪酸/胆固醇/磷脂 胆红素 磷酸酶 无机盐 排泄物 水,胆汁的功能1.作为消化液，促进脂类的消化和吸收2.作为排泄液，将体内某些代谢产物(胆红素、胆固醇)及经肝生物转化的非营养物排入肠腔，随粪便排出体外。,胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠
15、盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 。,二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分,（一）胆汁酸的分类,游离胆汁酸(free bile acid),结合胆汁酸(conjugated bile acid),1、 按结构分,游离胆汁酸,结合胆汁酸,2、按来源分,是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸。 包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。,初级胆汁酸,在肠道细菌作用下初级胆汁酸7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。,次级胆汁酸,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,H,COOH,O,H,3,12,7,初级胆汁酸（肝细胞）,初级游离
16、胆汁酸初级结合胆汁酸 （甘氨酸/牛磺酸）,胆酸 鹅脱氧胆酸 甘氨胆酸 牛磺胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺鹅脱氧胆酸,次级胆汁酸（肠道）,次级游离胆汁酸次级结合胆汁酸 （甘氨酸/牛磺酸）,脱氧胆酸 石胆酸 甘氨脱氧胆酸 牛磺脱氧胆酸 甘氨石胆酸 牛磺石胆酸,胆汁酸及胆汁酸盐,甘氨胆酸,牛磺胆酸,初级游离胆汁酸（肝）,胆固醇,7-羟化酶,7-羟胆固醇,胆酸,鹅脱氧胆酸,甘氨鹅脱氧胆酸,牛磺鹅脱氧胆酸,肠菌水解脱羟,肠菌水解脱羟,脱氧胆酸,石胆酸,次级游离胆汁酸（肠）,1996NO143X属于次级胆汁酸的有 A7-脱氧胆酸 B牛磺胆酸 C石胆酸 D鹅脱氧胆酸,2008NO160X肝脏合成的初级胆汁酸有
17、A胆酸 B鹅脱氧胆酸 C甘氨胆酸 D牛磺胆酸,胆汁酸的种类,按结构分类：游离型胆汁酸： 胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸 结合型胆汁酸： 胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸及石胆酸与甘氨酸和牛磺酸的结合产物 按来源分类：初级胆汁酸： 胆酸、鹅脱氧胆酸，及其与甘氨酸和牛磺酸的结合产物次级胆汁酸： 脱氧胆酸、石胆酸，及其与甘氨酸和牛磺酸的结合产物,7,3,12,7,3,12,7,7,17,3,3,12,24,图17-2,（一）促进脂类的消化与吸收立体构型亲水面-疏水面（较强的乳化剂）,三、胆汁酸的功能 P241,（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 10
18、1,四、胆汁酸代谢及胆汁酸的肠肝循环,（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇 为原料生成 部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇,体内清除胆固醇的主要去路 限速酶：7-羟化酶,初级胆汁酸的生成胆固醇(27C) 7-羟胆固醇初级胆汁酸 0.4 0.6g/日 (24C),肝细胞,7-羟化酶,胆酸,鹅脱氧胆酸,甘氨酸 牛磺酸,初级游离胆汁酸初级结合胆汁酸 （甘氨酸/牛磺酸）,胆酸鹅脱氧胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸,（二）次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成,部位：小肠下段和大肠 过程,初级胆汁酸,次级胆汁酸,肠菌,水解脱羟基,次级胆汁酸的生成,初级结合胆汁酸,肠道,胆汁,细菌,甘氨酸 牛磺
19、酸,初级游离 胆汁酸,胆酸,鹅脱氧胆酸,7脱羟,脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,次级游离胆汁酸次级结合胆汁酸 （甘氨酸/牛磺酸）,脱氧胆酸 石胆酸 甘氨脱氧胆酸 牛磺脱氧胆酸 甘氨石胆酸 牛磺石胆酸,（三）胆汁酸的肠肝循环,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) 。,概念:,胆汁酸肠肝循环,回肠,结合型胆汁酸,游离型胆汁酸,胆汁酸肠肝循环的生理意义,使有限的胆汁酸重复利用，弥补肝合成胆汁酸的不足，促进脂类
20、的消化与吸收。 肝脏每天合成胆汁酸0.4 - 0.6克 正常人体肝脏内胆汁酸池：3 - 5克 维持脂类物质消化吸收需要16 - 32克胆汁酸 每天约进行6 - 12次肠肝循环,单 选 题1胆固醇转变为胆汁酸的限速酶是 A1-羟化酶 B25-羟化酶 C7-羟化酶 DHMGCoA还原酶 EHMGCoA裂解酶,2初级胆汁酸不包括 A胆酸 B鹅脱氧胆酸 C甘氨胆酸 D牛磺胆酸 E石胆酸,3次级胆汁酸不包括 A脱氧胆酸 B石胆酸 C牛磺脱氧胆酸 D甘氨脱氧胆酸 E胆酸,4胆红素主要来源于 A血红蛋白分解 B肌红蛋白分解 C过氧化物酶分解 D过氧化氢酶分解 E细胞色素分解,5未结合胆红素为 A直接胆红素
21、B肝胆红素 C重氮试剂反应直接阳性 D能随尿排出 E能通透细胞膜对脑有毒性作用,6对游离胆红素的错误描述为 A是与葡萄糖醛酸结合的胆红素 B可与清蛋白结合 C与重氮试剂反应缓慢 D间接反应胆红素 E不能经肾随尿排出,7对血浆胆红素的描述不正确的是 A血浆中的胆红素多为游离胆红素 B胆红素为有毒的脂溶性物质 C正常情况下，血浆中胆红素含量甚微 D血浆中胆红素多为结合性胆红素 E肝清除胆红素能力远远大于机体产生胆红素的能力,8合成胆色素的原料是 A胆红素 B血红素 C胆绿素 D胆素原 E胆素,9胆红素在血中运输，主要和哪种蛋白结合 A清蛋白 B球蛋白 CY蛋白 DZ蛋白 E环蛋白,10 生物转化中第一相反应最主要的是 A水解反应 B还原反应 C氧化反应 D脱羧反应 E加成反应,多选题,1初级胆汁酸包括 A脱氧胆酸 B胆酸 C石胆酸 D鹅脱氧胆酸 E甘氨胆酸,2 肝脏进行第二相生物转化反应常见的结合物质的活性供体是 AUDPGA BSAM CPAPS DUDPG E乙酰CoA,
