1、FrhereAusgabe: 06.09 Entwurf,deutschFormeredition:06/09 Draft,in GermanonlyVEREIN DEUTSCHERINGENIEUREReinraumtechnikQualitt, Erzeugung und Verteilung von ReinstwasserPharmazie und andere Life-Science-AnwendungenCleanroom technologyQuality, production, and distribution of ultrapure waterPharmacy and
2、other life-science applicationsVDI 2083Blatt 13.3 / Part 13.3Ausg. deutsch/englischIssue German/EnglishVDI-Handbuch ReinraumtechnikVDI-RICHTLINIENZubeziehen durch /Available atBeuth VerlagGmbH,10772Berlin AlleRechte vorbehalten /Allrights reservedVereinDeutscherIngenieuree.V., Dsseldorf 2010Vervielf
3、ltigung auchfr innerbetriebliche Zwecke nicht gestattet/ Reproduction even for internal use not permittedDie deutsche Version dieser Richtlinie ist verbindlich.ICS 13.040.35Oktober 2010 October 2010The German version of this guideline shall be taken as authorita-tive. No guarantee can be given with
4、respect to the English trans-lation.VDI-Gesellschaft Bauen und Gebudetechnik (GBG)Fachbereich Technische GebudeausrstungInhalt SeiteVorbemerkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Anwendungsbereich . . . . . . . . . . . . . . 42 Begriffe
5、. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Abkrzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Wasserqualitten in der pharmazeutischen Industrie . . . . . . . . . . 55 Herstellung von Wasser fr die pharmazeutische Produktion . . . . . . . . . 95.1 Ziel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95.2 Ge
6、eignete Herstellverfahren. . . . . . . . 105.3 Anlagenkonzepte . . . . . . . . . . . . . 115.4 Vorbehandlung . . . . . . . . . . . . . . 125.5 Erzeugung . . . . . . . . . . . . . . . . . 165.6 Verfahrenskombinationen . . . . . . . . . 215.7 Kontrolle des mikrobiologischen Wachstums (Sanitisierung) .
7、 . . . . . . . 235.8 Anlagenverfgbarkeit . . . . . . . . . . . 245.9 Instrumentierung und Monitoring. . . . . 256 Lagerung und Verteilung. . . . . . . . . . . . 286.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . 286.2 Kaltlagerung. . . . . . . . . . . . . . . . 296.3 UV-Bestrahlung . . . . . . . . .
8、 . . . . . 296.4 Heilagerung . . . . . . . . . . . . . . . 296.5 Verteilungskonzepte . . . . . . . . . . . . 296.6 Auslegung . . . . . . . . . . . . . . . . . 356.7 berwachung von GMP-relevanten Parametern. . . . . . . . . . . . . . . . . 406.8 Regelung von Parametern . . . . . . . . . 436.9 Anbindu
9、ng der Verbraucher (Systemtrennung) . . . . . . . . . . . . . 436.10 Manahmen zur Keimreduktion . . . . . 46Contents PagePreliminary note . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31Scope . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Terms and definit
10、ions . . . . . . . . . . . . . 43 Abbreviations. . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Water qualities for pharmaceutical use . . . . . . . . . . . . . . 55 Production of water for pharmaceutical use . . . . . . . . . . . . . . 95.1 Objective . . . . . . . . . . . . . . . . . 95.2 Suitable production
11、 methods . . . . . . . 105.3 System concepts . . . . . . . . . . . . . 115.4 Pretreatment. . . . . . . . . . . . . . . . 125.5 Production . . . . . . . . . . . . . . . . 165.6 Combined techniques . . . . . . . . . . . 215.7 Control of microbial growth (sanitisation) . . . . . . . . . . . . . . . 235
12、.8 System availability . . . . . . . . . . . . 245.9 Instrumentation and monitoring . . . . . 256 Storage and distribution . . . . . . . . . . . . 286.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . 286.2 Cold storage. . . . . . . . . . . . . . . . 296.3 UV exposure . . . . . . . . . . . . . . . 296.
13、4 Hot storage . . . . . . . . . . . . . . . . 296.5 Distribution concepts . . . . . . . . . . . 296.6 Dimensioning . . . . . . . . . . . . . . . 356.7 Monitoring of GMP-relevant parameters. . . . . . . . . . . . . . . . . 406.8 Control of parameters. . . . . . . . . . . 436.9 Consumer connection (Sy
14、stem separation) . . . . . . . . . . . . 436.10 Measures for microbial control . . . . . . 46B974908A824A6748CAAAA99BAB349F63B2C88DD9B0D2BF8368C461B1CCB65CD15BE74F0686BD19CFC1FA2DEF1929BEST BeuthStandardsCollection - Stand 2016-11Alle Rechte vorbehalten Verein Deutscher Ingenieure e.V., Dsseldorf 20
15、10 2 VDI 2083 Blatt 13.3 / Part 13.3Seite7 Technische Anforderungen . . . . . . . . . 487.1 Grundlegende Anforderungen . . . . . . 517.2 Werkstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . 537.3 Materialzertifikate . . . . . . . . . . . . 587.4 Ersatzteile. . . . . . . . . . . . . . . . . 597.5 Dokumentation
16、 . . . . . . . . . . . . . . 607.6 Apparatetechnik . . . . . . . . . . . . . 607.7 Rohrleitungstechnik . . . . . . . . . . . 677.8 EMSR-Technik und Automation . . . . . 708 Projektabwicklung und Qualifizierung . . . 798.1 Vorbemerkung . . . . . . . . . . . . . . 798.2 Projektabwicklung . . . . . . .
17、 . . . . . 798.3 Qualifizierung. . . . . . . . . . . . . . . 869 Betrieb . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 949.1 Allgemeine Vorbemerkungen. . . . . . . 949.2 Anlagenberwachung. . . . . . . . . . . 959.3 Monitoring . . . . . . . . . . . . . . . . 969.4 Instandhaltung . . . . . . . . . . . . . .
18、 979.5 nderungen . . . . . . . . . . . . . . . . 1019.6 Betriebsanweisungen (SOP) . . . . . . . 1029.7 Requalifizierung . . . . . . . . . . . . . 103Schrifttum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103VorbemerkungDer Inhalt dieser Richtlinie ist entstanden unter Be-achtung der Vorgaben und Empfehl
19、ungen der Richt-linie VDI 1000.Alle Rechte, insbesondere die des Nachdrucks, der Fotokopie, der elektronischen Verwendung und der bersetzung, jeweils auszugsweise oder vollstndig, sind vorbehalten.Die Nutzung dieser VDI-Richtlinie ist unter Wahrung des Urheberrechts und unter Beachtung der Lizenz-be
20、dingungen (www.vdi-richtlinien.de), die in den VDI-Merkblttern geregelt sind, mglich.Allen, die ehrenamtlich an der Erarbeitung dieser VDI-Richtlinie mitgewirkt haben, sei gedankt.In diesem Zusammenhang wird insbesondere auf die Zusammenarbeit mit der Schweizerischen Gesell-schaft fr Reinraumtechnik
21、 (SRRT) hingewiesen.Eine Liste der aktuell verfgbaren Bltter dieser Richtlinienreihe ist im Internet abrufbar unter www.vdi.de/2083.Page7 Technical requirements . . . . . . . . . . . 487.1 Basic requirements . . . . . . . . . . . . 517.2 Materials . . . . . . . . . . . . . . . . . 537.3 Material cer
22、tificates . . . . . . . . . . . 587.4 Spare parts . . . . . . . . . . . . . . . . 597.5 Documentation . . . . . . . . . . . . . . 607.6 Apparatus. . . . . . . . . . . . . . . . . 607.7 Piping. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 677.8 E/I wird in nichtparenteralen Formulierungen und anderen Anwendun
23、gen (z. B. Reinigung) eingesetzt. Es wird definitionsgem aus Trinkwasser ber meh-rere Reinigungsschritte (nach einem geeigneten Prozess“) hergestellt. Die Grenzwerte fr Leit-fhigkeit, TOC und Anzahl koloniebildender Ein-heiten (KBE) sind den Pharmakopen zu entneh-men. Die entsprechenden Grenzwerte s
24、ind in Ta-belle 1 zusammengestellt. hochgereinigtes Wasser (Highly-Purified-Water, HPW, nur in der Europischen Pharmakope defi-niert); wird berall dort eingesetzt, wo Wasser von hoher mikrobiologischer Qualitt erforderlich ist, aber noch kein WFI eingesetzt werden muss. Es TOC total organic carbonUF
25、 ultrafiltrationURS user requirements specification USDA United States Department of AgricultureDI deionisedWCF water conversion factorWFI water for injectionBCF bead and crevice free4 Water qualities for pharmaceutical useWater is one of the major commodities used by the pharmaceutical industry. It
26、 is used as an excipient (carrier for the active ingredients of a medication), to reconstitute products, during synthesis of active in-gredients, during production of the finished product or for cleaning items of equipment.Different water qualities are required depending on the respective use. The q
27、ualities are defined in the monographs of the pharmacopoeias. The production of water for pharmaceutical use is based on the idea of ruling out any contamination of the pharmaceutical by the water. Particular consider-ation is given to applications where microbiological quality is important. The spe
28、cification of the required water quality de-pends on the risk of contamination in the manufactur-ing process in question. Furthermore, specific regula-tory requirements must be taken into account. In any case, only pharmacopoeial water qualities are al-lowed in formulations of pharmaceuticals. The p
29、rincipal water qualities defined in pharmaco-poeias are: purified water (PW); used in non-parenteral for-mulations and for other applications (such as clea-ning). By definition, it is produced from drinking water via several purification steps (using a “sui-table method”). The limits for conductivit
30、y, TOC and the number of colony-forming units (cfu) can be found in the pharmacopoeias. The pertinent li-mits are compiled in Table 1. highly purified water (HPW), defined exclusi-vely in the European pharmacopoeia) used in all applications where water of a high microbiologi-cal quality is needed, t
31、hough not yet requiring WFI. In terms of the limits defined in the pharma-B974908A824A6748CAAAA99BAB349F63B2C88DD9B0D2BF8368C461B1CCB65CD15BE74F0686BD19CFC1FA2DEF1929BEST BeuthStandardsCollection - Stand 2016-11Alle Rechte vorbehalten Verein Deutscher Ingenieure e.V., Dsseldorf 2010 6 VDI 2083 Blatt
32、 13.3 / Part 13.3erfllt hinsichtlich der in der Pharmakope aufge-fhrten Grenzwerte dieselben Anforderungen wie das unten beschriebene Wasser fr Injektionsze-copoeia, HPW meets the same standards as de-scribed below for water for injection (see Table 2). The limits are achieved using special Tabelle
33、1. Grenzwerte fr gereinigtes Wasser nach amerikanischem (USP), europischem (Ph.Eur.) und japani-schem (JP) RegelwerkAnmerkung: Die Formulierung entspricht Prfverfahren“ bedeutet, dass das Analyseergebnis nicht quantitativ mit einem Wert verglichen wird, sondern mit einem Qualittsmerkmal, z. B. einer
34、 Farbe.Table 1. Limits for purified water as specified in the American (USP), European (Ph.Eur.) and Japanese (JP) regula-tionsNote: The wording “compliant with test procedure” means that rather than being compared numerically with a given value, the result of the analysis is compared to a quality c
35、haracteristic such as colour.Prfparameter USP Ph.Eur. JPAussehen klare, farblose FlssigkeitLeitfhigkeit 1,1 S/cm(20 C) oder Tabellenwert 4,3 S/cm(20 C) oder TabellenwertGesamtwert organischer Kohlenstoff (TOC) 0,50 mg/l 0,5 mg/l oderOxidierbare SubstanzenPrfung in Guidance-Dokumenten empfohlenentspr
36、icht Prfverfahren entspricht PrfverfahrenNitrat, Nitrit 0,2 ppm entspricht PrfverfahrenSchwermetall 0,1 ppm entspricht PrfverfahrenAmmonium 0,5 mg/lChlorid entspricht PrfverfahrenSauer oder alkalisch reagierende Substanzenentspricht PrfverfahrenSulfat entspricht PrfverfahrenVerdampfungsrckstand 10 p
37、pmKeimzahl 100 KBE/mlIndikatorkeime im TrinkwasserEndotoxine 0,25 IE/m bei Verwendung fr DialyseTest parameter USP Ph.Eur. JPAppearance clear, colourless liquidConductivity 1,1 S/cm(20 C) or tabulated value 4,3 S/cm(20 C) or tabulated valueTotal organic carbon (TOC) 0,50 mg/l 0,5 mg/l orOxidisable s
38、ubstancestest recommended inguidance documentscompliant with test procedure compliant with test procedureNitrate, nitrite 0,2 ppm compliant with test procedureHeavy metals 0,1 ppm compliant with test procedureAmmonium 0,5 mg/lChloride compliant with test procedureAcid or alkaline substances complian
39、t with test procedureSulphate compliant with test procedureResidue after evaporation 10 ppmGerm count 100 cfu/mlObjectionable organisms in the drinking waterEndotoxins 0,25 IU/m if used for dialysisB974908A824A6748CAAAA99BAB349F63B2C88DD9B0D2BF8368C461B1CCB65CD15BE74F0686BD19CFC1FA2DEF1929BEST Beuth
40、StandardsCollection - Stand 2016-11All rights reserved Verein Deutscher Ingenieure e.V., Dsseldorf 2010 VDI 2083 Blatt 13.3 / Part 13.3 7 cke (siehe Tabelle 2). Die Grenzwerte werden durch spezielle Aufbereitungsstufen, deren letzter Schritt ein Membranverfahren sein muss, erreicht. Wasser fr Injekt
41、ionszwecke (WFI, Water-for-Injection); wird grundstzlich in parenteralen For-mulierungen sowohl als Bestandteil des fertigen Arzneimittels als auch als Hilfs- und Reinigungs-mittel in den Fertigungsstufen hierfr eingesetzt. Darber hinaus wird es auch in der Wirkstoffher-stellung eingesetzt, wenn ein
42、 Kontaminationsri-siko durch Endotoxine gegeben ist. Dies kann z. B. in biotechnologischen Prozessen der Fall sein.WFI hat gegenber PW niedrigere Grenzwerte in der Leitfhigkeit und insbesondere bei der Anzahl der Keime zu erfllen, siehe Tabelle 3. Hinzu kommt ein Grenzwert fr Endotoxine. Die euro-pi
43、sche Pharmakope fordert grundstzlich die Destillation als letzten Verfahrensschritt bei der Herstellung dieser Wasserqualitt.Jede Pharmakope (Ph.Eur., USP und JP) fordert die Einhaltung der nationalen Vorschriften fr Trinkwas-ser in Bezug auf das Rohwasser zur Herstellung der oben beschriebenen Wass
44、erqualitten. Die Qualitts-anforderungen fr Trinkwasser sind in nationalen oder regionalen Verordnungen geregelt. Die Einhal-tung der Anforderungen kann entweder ber Analy-senzertifikate des Versorgers oder ber ein geeignetes eigenes Monitoring der Hersteller dokumentiert wer-treatment stages the las
45、t step of which must be a membrane technique. water for injection (WFI); used in parenteral for-mulations as a matter of principle, either as a con-stituent of the final pharmaceutical or as a me-dium and cleaning agent in the production stages. Furthermore, it is used in the production of active in
46、gredients where there is a risk of endotoxin con-tamination. This may be the case, e. g., in biotech-nological processes. The limits regarding conductivity and, in particu-lar, the number of organisms allowed in WFI are lower than those for PW, see Table 3. In addi-tion, there is an endotoxin limit.
47、 The European pharmacopoeia stipulates that the last step in the production of this water quality must always be a distillation.Every pharmacopoeia (Ph.Eur., USP and JP) stipu-lates that the raw water for the production of the above water qualities shall comply with the national regulations regardin
48、g drinking water. Quality re-quirements for drinking water are laid down in na-tional or regional ordinances. Compliance with these requirements can be demonstrated either by certifi-cates of analyses issued by the water provider or by a suitable monitoring of the pharmaceutical manufac-Tabelle 2. G
49、renzwerte fr hochgereinigtes Wasser nach europischem Regelwerk (Ph.Eur.)Table 2. Limits for highly purified water as specified in the European regulations (Ph.Eur.)Prfparameter Ph.Eur.Aussehen klare, farblose FlssigkeitLeitfhigkeit 1,1 S/cm(20 C) oder TabellenwertGesamtwert organischer Kohlenstoff (TOC) 0,5 mg/l oderOxidierbare SubstanzenNitrat, Nitrit 0,2 ppmSchwermetall 0,1 ppmAmmoniumChloridSauer oder al
