1、第二十一章 中药制剂的稳定性,第一节 概述 第二节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法 第三节中药制剂的稳定性考察方法 第四节中药固体制剂的稳定性 第五节包装材料对制剂稳定性的影响,大纲要求,1、掌握：中药制剂稳定性的考察方法及有效期的求解。 2、熟悉：影响化学反应速度及影响中药制剂稳定性的主要因素，常用的稳定化措施，湿度加速实验与光加速实验。 3、了解：研究药剂稳定性的意义，包装材料与药剂稳定性的关系。,第一节 概述,一、中药制剂稳定性研究的意义 1.含义指药物制剂在生产、运输、贮藏、周转、直至临床应用前的一系列过程中质量变化的速度和程度。 2.意义、目的 （1）保证用药安全和疗效可靠； （
2、2）保证质量恒定；掌握质量随时间变化规律，为生产、包装、贮存与有效期确定提供依据； （3）减少经济损失。,二、中药制剂不稳定性的类型(研究范畴)与引起的后果 1.化学不稳定性指药物水解、氧化、聚合等化学反应。后果：含量(或效价)下降，色泽变深，产气或新的物质，导致制剂变质。 2.物理学不稳定性指制剂的物理性能发生变化。后果：挥发油逸散，混悬液微粒粗化、沉淀结块，乳浊液乳析和破裂，浸出制剂浑浊、沉淀，散剂吸湿，片剂崩解时限延长等。,3.生物学不稳定性 内在：活性酶作用，成分酶解。 外部：受微生物污染，引起发霉、腐败和分解。 三、 研究现状80年代初，液体药剂影响因素实验、有效期预测、加速实验与长
3、期稳定性实验；复方制剂稳定性；药物降解机理研究。,第二节 影响中药制剂稳定性的因素 及稳定化方法 一、影响中药制剂稳定性的因素 （一）内在因素-成分化学结构的不稳定性药物的化学降解与结构密切相关。 1.水解 水解反应： 离子型水解：强酸弱碱盐和强碱弱酸盐的水解，不引起分子结构改变。 分子型水解：引起分子结构改变。,（1）酯类药物水解 酯类结构较易水解，其水解难易程度极不一致。结构表达式：R-COOR1 水解H2O RCOOH+HOR1 a.极易水解：低分子量的脂肪酸酯类；如亚硝酸乙酯；氯化乙酰胆碱 b.比较稳定：阿托品，可制成水溶液制剂(如注射剂),盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙
4、醇。 酯类水解pH下降，故酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。如硝酸毛果芸香碱有内酯结构，可以产生水解。,水解难易与R基的大小与空间位阻有关， R大则不易水解 水溶液注意PH值的调节：偏碱性易水解，碱性愈强，水解愈快 如硫酸阿托品：PH2.86，4个月内稳定；PH7，3周降解90% 其最稳定的PH即PHm 3.53.7 穿心莲内酯： PH7时水解极其缓慢，PH近10时，内酯开环，且二萜双环可能发生双健移位、脱水、异构化、树脂化等反应。,（2）酰胺类药物:较酯类难水解，但少数也易水解。多数也在碱中更易水解 结构表达式：R-CONR 1R 2 水解H2
5、O RCOOH+HNR 1R 2 举例：麦角新碱，易水解与氧化 青霉素（-内酰胺）也属此类宜调PH3.04.0且通N2 （3）苷类水解在酶或稀酸的作用下水解生成苷元和糖。如：苦杏仁苷野樱皮苷+glu杏仁腈+gluHCN。（酶解）,2.氧化 通常在大气中氧的影响下缓慢进行。 后果：含量降低，颜色加深，沉淀，产生有毒的物质，严重影响制剂的内在和外观质量。在碱中更不稳定。 （1）自氧化反应：不需其它氧化剂的参与，在室温时能自发引起的氧化反应。需少量的氧就可以引起，光和热能加速反应，微量金属离子或过氧化物催化反应。 （2）易氧化类型 a.酚羟基或潜在酚羟基：如吗啡、毒扁豆碱、黄芩苷等。,吗啡：水溶液氧
6、化后变色并沉淀，在碱或中性中，室温下很快变质；在酸中相当稳定，其(pH)m为4.0。通入情性气体驱氧，可有效地提高吗啡溶液的稳定性。毒扁豆碱：具有酯类结构，干燥不易氧化，但遇到水分或在水溶液中酯键水解，潜在的酚基暴露，则易氧化，使无色溶液变成红色，在碱性中氧化更迅速。黄芩苷：在一定的温度和湿度下，酶解成苷元。黄芩苷元是5、6、7邻位三羟基结构，呈黄色，在空气中易氧化而变绿。,b.不饱和碳链：油脂、挥发油等，在光线、氧气、水分、金属离子以及微生物等影响下，都能产生氧化反应而变质。如挥发油中所含的成分萜烯、蒎烯，氧化后会产生醛、酮类物质，有特殊臭味，并可聚合生成树脂状物，影响制剂质量。又如Vit
7、C的氧化 c.芳胺类：如对氨基水杨酸,3.其它 （1）聚合：两个或多个分子结合形成复杂分子原白头翁素 双聚合白头翁素。原白头翁素有杀虫、抗菌活性，是威灵仙的主要成分之一，室温下为淡黄色油状液体，加热或久置易发生双聚合，生成白头翁素(针晶或棱晶)。又如：鱼腥草中挥发性有效成分癸酰乙醛（黄色油状液体）在空气中易聚合生成不溶性固体（无抗菌活性）。,（2）异构化：分子结构中有不对称碳原子，如莨菪碱（左旋体）在热、PH影响下生成右旋体，散瞳作用仅为左旋体的0.040.05。其混合物(外消旋体)即阿托品，散瞳作用约为左旋体的12，其他药理作用也减弱。因此药典规定颠茄流浸膏的浓缩温度不得超过60。（3） 脱
8、羧：普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。 （4）变性：酶类、蛋白质类。,（二）制剂工艺的影响不同剂型，稳定性不同；制备工艺不同，稳定性也有的差异。 1.浸提：1）煎药器：金属离子的影响。2）溶剂：水质硬度较大（钙、镁离子），与银花、大黄等药材中的成分呈色并产生沉淀反应。3）温度：高温提取无效物质较多，稳定性（澄明度）较差。 还可能导致某些成分的分解。如大黄蒽醌苷、柴胡皂苷等 2. 后续工艺：浓缩、干燥等的温度、压力控制不当，也引起有效成分的破坏。,（三）水分水是化学反应的媒介 药物暴露于空气中，吸附水蒸形成液膜
9、，化学反应即在液膜中进行。 故空气相对湿度（RH）与药物的吸湿性（CRH）十分重要d=K0V式中，d为一日的降解量；K0为表观零级速度常数；V是固体药物中水的体积。,有关名词： （1）绝对湿度：每单位重量干空气中的水蒸汽重量。 （2）相对湿度：空气中水蒸汽的相对饱的程度，其定义为：相对湿度%=空气中绝对湿度/同温度下饱和湿度100=空气中水蒸汽分压/同温度下自由水的蒸汽压100 （3）CRH（临界相对湿度）：提高相对湿度到某一值时，吸湿量迅速增加时的相对湿度。,（三）空气中的氧分子失电子 称氧化氧化是常见药物降解反应。常在大气中氧的影响下缓慢进行，称自动氧化。常为游离基的链反应，分为3步，如药
10、物分子RH 、链引发：RH 光、热激发 R +H 、链传播： R +O2 ROO （过氧化根）ROO +RH ROOH+R 金属离子催化此过程 、链终止：ROO 无活性产物 ：游离基抑制剂，终止链反应 或二个游离基结合为非游离基而终止光、热、氧或金属离子加速游离基生成,（四）温度 Vant Hoff经验规则：温度每升高10反应速度增加24倍。 Arrhenius指数定律定量描述温度与反应速度关系。（实验）（五）pH液体制剂在某一特定的pH范围比较稳定。酸或碱使某些反应的速度增大。专属酸、碱催化反应中，pH影响反应速度常数k而影响制剂稳定性。,以H+或OH-为催化剂的反应，称为专属酸碱催化反应。
11、 其水解速度主要由pH值决定，pH值对速度常数K的影响可用下式表示：KK0+KH+H+ KOH-OH 上式中，K0表示水分子的催化速度常数，KH+和KOH分别表示H+或OH离子的催化速度常数。 在pH很低时，主要是酸性化，上式可表示为 KKH+H+ ，同时取对数：lgKlgKH+-pH (pH=-lg H+ )以lgK对pH作图得一直线，斜率为-1。,(2) 在pH较高时，主要由碱催化，则上式表示为KKOH-OH ， 同时取对数：lgK=lgKOH+ lg OH lgK=lgKOH+lgKw+pH以lgK对pH作图得一直线，斜率为1。根据上述动力学方程可以得到反应速度常数的对数与pH关系的图形
12、，称为pH-速度图。pH-速度图有各种形状. 如v形图，pH-速度曲线最低点所对应的横坐标，即为最稳定pH，以pHm表示。,Kw为水的离子积，即Kw=H+OH-,OH- = Kw/H+,pH速度图,lgk,pHm,药物的氧化作用通常也受H+或OH-的催化，这是由于一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值可用醌与氢醌的例子说明：根据Nermst方程,式中以Q代表醌，为氧化型；HQ代表氢醌，为还原型；E为实际氧化-还原电位；E0为标准氧化-还原电位；n为氧化型变为还原型获得的电子数目。 由上式可以看出，氢离子浓度增加，还原型不易变为氧化型，故还原型药物在pH较低时(如pH值34)比较稳定。如丹参酮A在
13、水中极易转化为醌式结构，可接受来自水中的氢而还原为氢醒，然后再将氢传递与反应分解产物，而本身又被氧化成醌、分解产物被还原成烷烃类。醌类化合物的氧化-还原电化受H+的直接影响，故推测，控制pH可提高丹参酮A的稳定性。,（六）光线 光可提供发生化学反应所必须的活化能(光化反应):酚类氧化、变色酯类水解、挥发油的聚合。不同波长的光线具不同的辐射能量，单位是光子，与波长成反比。,光照稳定性试验方法： 1普通贮存条件的光照（留样观察） 2. 人工强光源照射的加速试验光源要求：1）光谱能量分布近日光：290450nm2）光照强度大； 3）热效应低。如25盏40W日光灯，照度1104lx；镝（di)灯最理想
14、，照度1105lx。指标：液体制剂测含量变化，或以吸收度的变比反映其变色程度；固体制剂表面变化，可用漫反射光谱法测定反射率的改变。,二、稳定化措施 （一）延缓水解的方法1.调节PH：找出药物最稳定的pHm，然后用酸、碱或适当的缓冲剂调节。实验法求最稳定pHm：（1）保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下进行加速实验。,（2）测定各个pH下药物在不同时间t的含量C，以logC对t进行线性回归，从斜率求出该pH时的速度常数(k)。（3）用不同pH时的lgK对pH作图，从曲线的最低点(转折点)求出该药物最稳定的pHm。,例：求硫酸阿托品溶液pHm(1)分
15、别测定不同pH水解速度常数K表观在pH2.59.0范围内， 配制11个不同pH组的1 硫酸阿托品溶液。分别装于安瓿中在恒温水浴中加速反应，于不同时间分别取出，以冰水浴终止反应，取出溶液，测定含量。数据得回归方程，求出水解反应速度常数。,（2）作图法求（pH）m：分别根据专属酸、碱催化公式以logK表观对pH作图，得二条呈V形的直线，图中二条直线的交点K表观最小，对应的pH即硫酸阿托品溶液最稳定的pH为3.60。( pH )m 3.60。以上为在50进行的加速实验，所得(pH)m与室温条件下得到的( pH )m差异甚小。,pH速度图,各pH下lgk-t图,lgk,药物的pHm随温度变化 可用简便
16、方法求pHm 配制不同pH样品各1份。在高温下加热（95，100）一定 时间，取出，放冷后测定各样品中药物含量，变化最小的pH值即为该药pHm,2.降低温度温度增高，反应速度加快。注意以下环节： 易水解药物灭菌制剂(如注射剂)：在保证完全灭菌条件下，降低灭菌温度或缩短时间，以减少水解。 中药制剂加工过程中(例如提取、浓缩、干燥等)，对热敏感的药物降低受热温度和时间很有必要。喷雾干燥法，有效成分最为稳定。 成品低温贮存，也是稳定化的重要措施。,3. 改变溶剂 水溶液中很不稳定的药物，可采用乙醇、丙二醇、甘油等极性较小即介电常数较低的溶剂，部分或全部代替水，以减少水解。如穿心莲内酯，95%醇提比水
17、提得率高6倍4. 制成干燥固体 对于极易水解的药物，无法制成稳定的、可长期贮存的水性液体时，应该制成干燥的固体制剂。如灭菌的粉末安额、干糖浆等。 (二) 防止氧化的方法1降低温度 注射液适当降低灭菌温度或缩短灭菌时间。成品贮藏于低温处。,2. 避光 对光敏感的药物，避免日光照射，成品用棕色玻璃容器包装，避光贮藏。环糊精包合、胶囊。 3. 驱氧 驱逐溶液中和容器上部空气中氧。综合措施：1）加热煮沸驱逐氧气，少用。2) 通入惰性气体，N2，CO2 。如：莪术油 4调节pH 药物的氧化与药液的pH值有密切关系，应调节使药液保持在最稳定的pH范围。,5. 添加抗氧剂 驱氧无法彻底除去氧。只要有少量氧存
18、在，就有可能引起自氧化反应，常需加入抗氧剂。类型： （1）强还原剂，它首先被氧化，从而保护主药不被氧化。如NaHSO3， Na2S2O3等。注意酸、碱液中选择。（2）链反应阻断剂，能与游离基结合，使自氧化的链反应中断，抗氧剂本身不被消耗(如油溶性抗氧剂)。（3）协同剂：能增强抗氧剂的效果。枸橼酸、洒石酸、磷酸等6控制微量金属离子 络合剂“依地酸”盐（EDTA-2Na）。常与抗氧剂合用。,（三）制备稳定的衍生物对不稳定成分进行结构改造，如制成盐类、酯类、酰胺类高熔点衍生物，可以提高制剂的稳定性。“前体药物”可提高稳定性。前体药物：是将具有药理活性的母体药物，导入另一种载体基团(或与另一母体药物结
19、合)形成一种新的化合物，这种化合物在人体经过生物转化(酶或其他生物机能的作用)，释放出母体药物呈现疗效 。,如：为提高鱼腥草制剂的化学稳定性，可制成癸酰乙酸亚硫酸氢钠加成物(加成鱼腥草素)。此前体药物不会聚合，而保持其原有的抗菌活性，体内经过生物转化，释放出鱼腥草素，发挥疗效。（四)改进制剂工艺与工艺条件1、微型包囊2、环糊精包合3、剂型固体化4、固体制剂包衣5、改进工艺条件：避湿热、干法压片、冷冻干燥,第三节 中药制剂的稳定性考察方法一、化学动力学简介 1反应速度 指单位时间、单位体积中反应物下降的量。-dc/dt=kcn dc/dt：反应速度； k：反应速度常数； c：反应物浓度； n：反
20、应级数,2反应级数-dc/dt=kcn零级反应：n=0，反应速度与反应物浓度无关。一级反应：n=1，反应速度与反应物浓度一次方成正比。对数形式为logC=-kt/2.303+logC0t：时间；C0：起始浓度；C：经t时间后反应物浓度；k：反应速度常数。级数确定方法：图解法，线性回归法。要点： （1）以logC 对t作图为一直线，斜率为b=-k/2.303，可求k=-2.303b，单位是时间-1,logClogC0 b=-k/2.303tlogC=-kt/2.303+logC0,（2）由logC=- kt/2.303+logC0 得k=2.303 ( logC0-logC) /tk=2.303
21、 log(C0/C ) /t 或t= 2.303 log(C0/C ) /k 有效期：药物含量降低10%所需的时间。即C=0.9C0 代入t=2.303log(C0/C) /kt0.9=0.1054/k 半衰期：药物含量降低50%所需的时间。即C=0.5C0 时 ， t1/2=0.693/k,反应级数的测定:直线关系,“稳定性考核” 三个技术关键：1确定稳定性考核内容 按新药注册管理办法。对不稳定有效成分、部位或其它质量要求项目进行考察。2建立反映制剂稳定性的方法 灵敏、准确地反映指标成分的含量变化，选择灵敏度高、专属性好的分析测定方法。3. 选择有效的试验指标 中药制剂有效成分复杂，应选择有
22、代表性、能反映疗效、不稳定的成分作为考核指标。否则仅能做参考。,二、中药制剂稳定性考核项目药品注册管理办法要求： 1、中药新药在申请临床试验时需报送初步稳定性试验资料，包括 临床试验用包装条件下的长期试验加速试验样品3批，时间不少于6个月 2、中药新药申请生产时需报送长期稳定性试验资料，以市售包装室温考察，按稳定性项目考察表进行。样品3批，12个月以上。按稳定性试验剂型要求定期检查。,三、中药制剂稳定性考察方法 据中药、天然药物稳定性研究技术指导原则 （国家食品药品监督管理局，二六年十二月三十日） 新药稳定性试验，至少应对3批以上的样品进行考察。 若用新的包装材料，应注意观察直接与药物接触的包
23、装材料对药品稳定性的影响。 根据研究目的和条件的不同， 稳定性研究可分为：影响因素试验加速试验长期试验,1、影响因素试验 是在剧烈条件下探讨药物的稳定性、了解影响其稳定性的因素及所含成份的变化情况。目的是为制剂处方设计、工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定、有关物质的控制提供依据。为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供参考。主要包括：高温试验强光照射试验高湿试验,影响因素试验基本要求： 原料药置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿）， 摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚的薄层进行试验。 固体制剂产品，采用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。如试验结果
24、不明确，应加试2个批号的样品。,（1）高温试验供试品置密封洁净容器中，在60条件下放置10天，于0、5、10天取样检测。与0天比较。若供试品发生显著变化，则在40下同法进行试验。如60无显著变化，则不必进行40试验。,（2）高湿试验 供试品置恒湿设备中，于25、RH92.55条件下放置10天，在0、5、10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重等。若吸湿增重在5%以上，则应在25、RH755下同法进行试验；若吸湿增重在5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。,恒湿条件: 恒温恒湿箱或密闭容器中放置: 饱和盐溶液NaCl饱和溶液（15.5-60，RH751）KNO3饱和溶液（25，RH
25、92.5）对水性的液体制剂，可不进行此项试验。,（3）强光照射试验 光照容器:装有日光灯的光照箱或其它适宜光照容器。 照度: 4500lx500lx条件下放置10天，在0、5、10天取样检测。试验中应注意控制温度，与室温保持一致，并注意观察供试品的外观变化。 此外，根据药物的性质必要时应设计其他试验，探讨pH值、氧及其他条件（如冷冻等）对药物稳定性的影响。,恒温恒湿试验箱,2、加速试验方法是在加速条件下进行的稳定性试验。中药新药研究中稳定性试验结果是以常温稳定试验的结果为准。虽然在常温下考核试验和实际条件一致，真实无误，但费时较长，不能及时掌握药品质量变化的速度和规律，也不易及时发现和纠正影响
26、药品质量稳定性的条件和因素。加速试验目的：在较短的时间内，了解原料或制剂的化学、物理和生物学方面的变化，为制剂设计、质量评价和包装、运输、贮存条件等提供试验依据，并初步预测样品的稳定性。,新药研究加速试验要求：应以在临床研究用包装条件下，中试样品3批按市售包装，于402，相对湿度75下进行考察，实验期间按0月、1月、2月、3月、6月分别取样，按稳定性考核项目进行检测。,简化加速试验法（新药稳定性研究未认可） 加速试验法是以化学动力学为其理论基础，即认为药品内成分的含量与该成分的分解速度有关，分解的速度愈快则在一定时间内该成分的浓度降低愈多。简化加速实验法有： 经典恒温法：基于Arrhenius
27、指数定律将样品置于3种以上不同温度的恒温器中，间隔一定时间取样，测定含量，确定反应级数，然后求出室温下的反应速度常数，计算出有效期。,（2）简化法：也基于Arrhenius指数定律 t0.9法，用t0.9对1T作图，由图求出有效期。 温度指数法、温度系数法 (3) 台阶变温法：按预定的升温程序缓慢升温(开始时平均每分钟升高0.20.25，将近结束时平均每分钟升高0.05)，每隔一定时间抽取样品测定含量，然后以有关公式计算出室温下或其他温度下的反应速度常数。此法的优点是仅作一次试验(一天)就能确定贮存期，同时根据试验能否得到直线关系，来检验分解过程的反应级数是否正确。,3、长期稳定性试验 是在接
28、近药品的实际贮存条件下进行的稳定性试验。目的是为确定药物制剂的有效期提供依据。方法：一般在252、RH6010条件下，分别于0、3、6、9、12、（18）个月取样检测，也可在常温条件下进行。根据结果确定有效期。对温度特别敏感药物的长期试验可在62条件下进行试验，取样时间点同上。,4、实验结论 稳定性试验报送的资料，应包括试验方法、条件、内容、结果(数据)、结论、文献资料及相应的图表。 试验结果应有文字描述，不宜仅用简单的“+”、“”号或“符合规定”表示。 申报生产时，应继续进行稳定性考察。标准转正时，确定有效期。,参考： ,稳定性重点考察项目,稳定性重点考察项目,稳定性重点考察项目,稳定性重点
29、考察项目,经典恒温法介绍（实验室常用） （1）理论依据：Arrhenius经验公式：k = Ae-E/RT 取对数形式得：logk=-E/2.303RT+logAk：反应速度常数；E：活化能； T：绝对温度；R：气体常数。R=1.987卡度-1摩尔-1 =8.319焦度-1摩尔-1 A：频率因子。,(1，2可取两个温度下的 t0.9或t0.5，或其它降解程度相同时的时间）,设在两个温度T1、T2时，反应速度常数为k1,k2.分别代入上述公式，两式相减并整理得：由于反应速度常数k与t0.9或t0.5成反比，有：,以logk对1/T作图为一直线：斜率b=-E/2.303R，截距a= logA （2
30、）试验方法（有效期预测） 前提：确定指标成分分析方法进行加速试验：确定加速实验T与取样间隔：试验温度35个，每个温度安排取样次数34次； 如 温度 60 70 80 90 时间 t1, t2,t3,t4 含量 C1, C2, C3 C4 速度常数 K1 K2 K3 K4,例：0,12,24,26 0,10,20,30 0,8,16,24 0,6,12,18,数据处理： a.确定反应级数：对每一T下以logC对t作图得一直线，或作线性回归（计算器）；相关系数r趋于1，为一级反应: logC= logC0- Kt/2.303 b.求各试验温度时K值:由logC-t直线斜率b得b=- K/2.303
31、， K=-2.303b； c.以logk对1/T作图：为直线，回归可得直线方程。斜率b=-E/2.303R，可求活化能E D.求室温K值：从logk-1/T直线图上找出T=298时logK值，或代入直线方程，求室温K e.求室温有效期t0.9：t0.9=0.1054/K,lgC lgk lgC0 lgA60 b=-E/2.303R 70 lgK25 258090t(h) 1/T*103,举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应， 问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？ 解（1）求k
32、 由logC= logC0- Kt/2.303可知：K=（2.303t）logC0/CK=（2.30330）log800/600=0.0096天1lgC= log800-（0.0096402.303）C =545(单位)（2）求半衰期：t0.50.693/0.0096 = 72.7天（3）求有效期：t0.90.1054/0.0096 = 11天,测得某药50和70分解10%所需时间分别为1161小时与128小时，该药于25下的有效期应为多少（要求用活化能估算法）？ 解： （1）求50的K1K1 9.07810-5h-1(2)70的K2K2,(3)据 0.957425348.8624269 ca
33、l/mol,(4)据,思考：用下试计算,四、稳定性试验应注意的问题1. 正确选择稳定性考核指标如测定分解后的产物量，无法说明制剂在贮存期间自行分解的程度。例如结合型蒽醌的制剂测定水解后游离蒽醌量来计算总蒽醌量等，应另行寻找反映其真实变化的指标和方法。很多性状改变程度还较难有明确而统一的判断标准，例如色泽的变化，轻微沉淀的产生等。 2.选择专属性强、灵敏度高的测定方法：UV，HPLC,3.注意适用范围以Arrhenius指数规律为基础的加速试验法，只适用于活化能在41.84125.52 kJ/mol的热分解反应；4. 加速过程中反应级数和反应机理应不变；5. 加速试验测定的有效期，与留样观察结果
34、对照才有实际意义；6. 加速试验用于均相系统效果较佳。,第四节 中药固体制剂的稳定性 一、概述 1. 固体制剂稳定性特殊性 1）反应速度缓慢：药物相对固定。需要较长时间的观察和精确的分析。 2）系统不均匀：成分复杂且混合不均匀，分析结果重现性差。 3）多相系统：包括气相(空气和水气)、液相(吸附水分)和固相。研究的难度大。,2.固体制剂稳定性试验的特殊要求与方法 (1)必须测定水分：水分影响大。 (2)样品必须密封 (3)待测含量和水分的样品，须分别单包装。 (4)样品要尽量均匀固体制剂进行加速试验时，一般温度不宜过高，需要时间较长。,二、湿度加速实验 （一）高温度试验：对化学药原料药（药典2
35、部，中药制剂见指导原则） （二）引湿性试验：对化学药 引湿性：一定温度与湿度下，物质吸收水份多少的特性 极具引湿性：增重15% 有引湿性：增重15%2% 略有引湿性：增重2%0.2% 潮解：吸水成液体,（三）平衡吸湿量与CRH 1、吸湿速度公式： dW/dt=KA(PA-P) dW/dt：吸湿速度； K：吸湿速度常数； A：固体制剂表面积； PA：大气中水蒸汽压； P：制剂吸水形成的饱和溶液蒸汽压。,2、吸湿试验装置要求：恒温和恒湿。简便装置：在玻璃干燥器(或其他可以密闭的容器)底部，预先放入能保持一定湿度的物质，密闭。将干燥器置恒温箱中，经24h，即可获得特定的恒温恒湿的试验条件，于干燥器中
36、层，放置盛样品的称量瓶，一定时间后取出，称重，即可得到吸湿量。,恒湿溶液：各种盐类的饱和水溶液或不同浓度的硫酸。均在一定温度下具一定的相对湿度。或各种型号的电热恒温恒湿箱 3、吸湿速度测定 以吸湿量W对时间t作图，所得吸湿曲线，可以反映制剂的吸湿速度。 4、平衡吸湿量的测定平衡吸湿量：样品于一定相对湿度下，达到平衡状态（样品吸湿量不再变化）以后的吸湿量。,在一定温度下，变更不同的相对湿度，测定各湿度下的平衡吸湿量。以平衡吸湿量对相对湿度作图，即为吸湿平衡图。吸湿平衡曲线与CRH：由下端平缓部分及上端陡直部分组成。当提高相对湿度至某一值时，吸湿量迅速增加，此时的相对湿度即为临界相对湿度CRH。C
37、RH是亲水性药物吸湿与否的临界湿度。可作为吸湿性大小的指标，即CRH值越大，越不易吸湿值越小，越易吸湿。,CRH（临界相对湿度）：提高相对湿度到某一值时，吸湿量迅速增加时的相对湿度。吸湿量CRH RH吸湿平衡曲线,5、防湿措施 (1) 减少原料中水溶性杂质 (2) 加入适宜辅料或吸水剂，或减少表面积（散剂改制成颗粒） (3) 采用防湿包衣或包装 三、颜色变化固体制剂的颜色变化较难测定，因外表变色而内部未变。溶解后测定不能准确地反映实际变色情况。近年多来使用漫反射光谱法。,1、原理当光照射物体表面产生两种反射：光滑表面的平行光束规则反射；粗糙表面各方向的漫反射。漫反射以硫酸钡或氧化镁等作为“白”
38、的参比标准，藉此测定固体制剂相对于“白”的参比标准的相对反射率 ，有色物质浓度越高，即色泽越深，则反射率越小。,与反射率有关的Rimmision函数与有色物质浓度成线性关系： =AC 越大，色越深Rimmision函数定义式： =（1- ）2/2 2、测定方法log 对照度I与时间t的关系式：log=-KIt/2.303+log0,第五节 包装材料对制剂稳定性的影响 一、玻璃 化学性质比较稳定，不易与药物或氧气、二氧化碳等发生反应。 缺点： 释放碱性物质。 玻片脱落。制成硼硅酸盐玻璃较好。 透光棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，适宜盛装对光线敏感的制剂。,二、塑料 系聚氯乙烯、聚苯乙
39、烯、聚乙烯、聚丙烯等的总称。含有增塑剂、防老剂等附加剂。缺点： (1)透过：水分与空气(包括氧、氟、二氧化碳、水分等)可透过 (2)泄漏与吸附：所含低聚物或附加剂可泄漏到溶液，溶液中的药物也可被吸附于塑料壁或内部 (3)产生理化反应：尼龙可与多种抑菌剂结合,三、金属 锡、铝或塘锡的铅作为软膏剂、眼膏剂的包装材料。密封性好，但易腐蚀。锡化学性质较稳定，但可被氯化物或酸性物质腐蚀，涂乙烯或纤维素薄层可增加抗腐蚀性能。汞化物对铝有强烈腐蚀作用。铝管涂环氧树脂层较耐腐蚀。,四、橡胶橡胶经硫化，残余硫黄可泄漏进入药液中。填充料如碳酸钙、氧化锌等、防老剂、过氧化物都是药液中出现“小白点”的原因。溶于水中有特殊臭气。橡胶会吸附药液中的抑菌剂。,
