1、 1 印行年月 94 年 10 月 本標準非經本局同意不得翻印 中華民國國家標準 CNS 總號 類號 ICS 11.040.70 T5013-11 14393-11 經濟部標準檢驗局印行 公布日期 修訂公布日期 94 年 3 月 25 日 年月日 (共 11 頁 )醫療器材生物評估 第 11 部：全身毒性測試 Biological evaluation of medical devices Part 11: Tests for systemic toxicity 1. 適用範圍 本標準適用於醫療器材的組成成分釋放到人體中可能造成的全身毒性的評估方法。此標準亦包含熱原性測試。 備考： 本標準主要
2、針對實際產品以及其溶出物。本標準之測試是採用合適的萃取溶媒以得到最大量的溶出材料萃取液，來進行生物試驗。 2. 用語釋義 本標準之用語除依據 CNS 14393-1醫療器材生物性評估第 1 部：評估與試驗之規定外，另作下述之定義。 2.1 萃取溶媒 (extraction vehicle)：用以萃取器材可溶出物的液體。 2.2 萃取液 (extract liquid)：器材經萃取後之液體用以測試生物反應。 2.3 樣本 (specimen)：置於萃取溶媒中的器材。 2.4 空白組 (blank)：不含樣本的萃取溶媒，測試中用來與萃取液進行比較。 2.5 全身毒性 (systemic toxic
3、ity)：對整個生物體的毒性。 2.6 急性毒性 (acute toxicity)：在 24 h 內施予單一劑量或多重劑量的測試樣品，所發的不良作用。 2.7 亞急性毒性 (subacute toxicity)：在 14 28 天內每天施予單一劑量或多重劑量的測試樣品，所發生的不良作用。 2.8 亞慢性毒性 (subchronic toxicity)：在生命期限內的一段時間中 (通常為 90 天，但不超過生命期的 10%)每天施予單一劑量或多 重劑量的測試樣品，所發生的不良作用。 2.9 試樣 (test sample)：器材或其萃取液，用以進行全身毒性測試。 3. 測試樣品需求與建議 3.1
4、 通則 患者可能會曝露在器材的各種條件或狀態下。試樣須首先選擇器材在正常使用下之條件，若需偏離正常使用條件，則須記錄在測試報告上且加以說明。 測試應以最終產品與 (或 )最終產品的代表性元件與 (或 )材料來進行。在某些情況下，也可分別測試各別的零件或將最終產品組裝後立即進行測試。 3.2 鑄模的使用 製備樣品的鑄模不可與樣品的材料互相 反應或產生負面的影響。如果適當的話，應該使用合適的隔絕材料。 2 CNS 14393-11, T 5013-11 3.3 拋光的材料 若最終的器材會進行拋光處理，則樣品的表面也須經過類似的處理。拋光研磨的材料須仔細地完全移除。尖銳的邊緣應使其圓滑以適合應用。
5、3.4 生產條件 用於樣品製備的器材或其零件須曝露在 與生產時相同的條件及物質上，如洗滌、包裝或滅菌。 3.5 滅菌 欲進行滅菌的器材，須在完成既定的滅菌程序後才能使用。 3.6 樣品的物理狀態： 3.6.1 有助於直接使用的材料 (如液體、膏狀物或膠狀物 )可以不經修改在皮膚或口腔中進行測試。 3.6.2 粉狀物 (如歸類為高 吸收劑的產品 )可以直接沈積的方式進行測試或以合適的溶劑或液體分散劑製成膏狀物再行使用。 3.6.3 液體可直接沈積或稀釋後進行測試。 對於液體物質如噴霧或墨水會 以乾燥的形式用在最終使用者，可以在玻片上製備薄層待其乾燥後再進行萃取。 3.6.4 固體材料可直接使用在
6、皮膚上 ，若需要，可將其磨成粉末或以水或以合適的非刺激性溶媒將其充分潤濕 ，確保與組織有良好的接觸。適合的溶劑列於第 4.4 節。 4. 醫療器材之萃取方法： 4.1 原由 4.1.1 下列的步驟說明自醫療器材取 得萃取液以進行測試的基礎。此步驟可做為補充資料，並不能取代特定研究方案中的方法。 4.1.2 萃取條件可能會誇大臨床使用 的條件，以便能確定潛在的毒性危害而不會造成材料顯著的改變，萃取的 條件將不會在實際的施用上出現，如固化或熔化。另外，由於定義明確的 臨床曝露條件與實際商業產品製造的參數，產品的測試以模擬使用的曝露時間及溫度更為恰當。 4.2 樣本製備 樣本可以細分為幾個部分製備，
7、如果適當的話也可對整體進行測試。 針對因會喪失樣本的特性、特徵與完整性而不能細分的材料，以及經過計算後的萃取溶劑體積無法 覆蓋整個樣本 (即複雜的器材、金屬物體、袋子內部等 )的狀況，則使用能夠覆蓋測試面積的萃取溶媒的最小值。若個別器材很小，有可能需要萃取多個單位才能夠取得足夠的 樣品以供必須的測試。根據樣品的類型，指定以質量 (量到最接近的 0.1g)或曝露面積 (量到最接近的 1 cm2)來進行萃取。記錄萃取液的體積。 4.3 樣本要求 4.3.1 樣品表面積與萃取溶媒的體積比例建議值如表 1 所示。然而，在許多情況下，其他的比例亦合適。 3 CNS 14393-11, T 5013-11
8、 備考： 額外的解釋，請參考 CNS 14393-12醫療器材生物性評估第 12部：樣品製備及參考材料。 表 1 樣品表面積與萃取溶媒的體積比例建議值 材料形狀 厚度 mm 比值： 表面積 /萃取溶媒之體積(1) 薄膜或平板 (獨立或貼附於玻片上 ) (2) 管柱 (3) 厚片、管柱及鑄件 (4) 不規則形狀 (粉末、顆粒物等 ) 1 6 cm2/ mL(1) 3 cm2/mL(1) 6 cm2/mL(2) 3 cm2/mL(2) 3 cm2/mL(3) 0.2 g 樣品 /mL 註 (1)包含兩側之面積。 (2) 內外兩面之總合。 (3) 包含所有曝露之表面。 4.3.2 樣本大小須能夠容易
9、放到萃取 容器內，而且要使萃取溶媒完全覆蓋樣本所有表面。 4.3.3 多數的器材是以無菌和（或） 清潔包裝的形式存在。額外的操作和曝露在乾燥的溫度下通常不被認可，甚至也許會對一些測試的結果帶來不良的影響。 4.3.4 樣本進行萃取前若表面仍有污 染物或需要時，可進行沖洗或乾燥步驟。使用純水或注射用水沖洗材料。 若需要，可重複沖洗，並視萃取溶媒相容性需求，在進行萃取前進行乾燥 。對明顯清潔的樣本建議省略沖洗步驟，因可能有助於更真實的評估其製造程序及材料。 4.3.5 確定萃取容器中未攙雜測試材料的萃取物。 4.4 萃取溶媒 使用對萃取物具有最大溶解度的萃取溶媒。 (建議參見第 4.4.1 節至第
10、 4.4.3 節之說明 ) 備考：需特別注意萃取溶媒的生物相容性。 4.4.1 極性萃取溶媒：生理食鹽水。 4.4.2 非極性萃取溶媒：中性油脂 (如 DAC、分餾椰子油、 BP73)或蔬菜油 (如棉籽油或胡麻子油， EP 或 USP 級 )都可在下述的步驟中使用。 若可能，棉籽油或胡麻子油應使用新鮮的精製油。 4.4.3 其他萃取溶媒：如乙醇 /水、乙醇 /生理食鹽水、聚乙烯乙二醇 400、二甲亞 4 CNS 14393-11, T 5013-11 碸 (DMSO)、含 5% 10%小牛血清的最小培養基、稀 釋的介面活性劑、水、分散劑等。 4.5 萃取物之製備 將經適當處理的樣本裝入萃取容器
11、中， 然後加入適當的萃取溶媒。依測試所需，以每一萃取溶媒重複此一步驟。同時對每一溶媒備製空白組以便平行進行測試與比較。 4.6 萃取條件 4.6.1 使用校正過的高壓滅菌釜、烘 箱、水浴槽或培養箱。對大部分的器材可在37 2 下萃取達 72 h。也可以考慮在較高的溫度下，採用較短的萃取時間。萃取條件如下所示： (1) 在 37 2 下萃取 72 2 h； (2) 在 50 2 下萃取 72 2 h； (3) 在 70 2 下萃取 24 2 h； (4) 在 121 2 下萃取 1 0.2 h； 若進行攪拌則須註明。 4.6.2 評估材料的理想萃取條件所使 用的時間與溫度應模擬器材使用的情形。前
12、述的時間與溫度不應影響器材的特性 (不應有顯著的物理變化產生 )。 一旦從熱原上移開，需將容器 冷卻到室溫。冷卻到室溫時，劇烈搖晃容器約 30 s，然後將萃取液倒入另一個乾燥之無菌容器。 警告： 基於安全考量，在 121C 的溫度下密封、未排氣的容器，只能在其內部溫度、壓力達到周遭條件 (室溫 )時，才能進行操作。 5. 全身毒性測試步驟之選擇 5.1 測試步驟之選擇 在考量與患者接觸的模式及時間後，依據 CNS 14393-1 決定器材的適當測試數目與步驟。 5.2 製備 選擇最適當的方法製備測試樣品。 5.3 測試之選擇 下列毒性測試的步驟均已明確定義，以利不同國家用類似的方式進行測試。建
13、議以明確規範的國家或國際的指引、標準與法規做為測試步驟之基準。 5.4 測試的設計與詮釋 測試步驟多不如標準操作步驟或類似相關文件中所載的詳細，這是由於毒理學是一種發展中的實驗科學，在研究時過於僵化或是過於詳細的特定方法會壓抑科學的創新性和產生反效果。具備毒理學的技能與判斷在研究過程中相當重要。即使這已成為規定的測試要求，步驟上任何改變的原由都須要科學的根據與解釋。 5.5 急性全身毒性 基於動物福利法（參考 CNS 14393-2）及加上已發展出新的急性全身毒性的測試方法，現在已經不需要進行 LD50的測試。固定劑量的步驟可提供足夠的急 5 CNS 14393-11, T 5013-11 性
14、毒性資料以供具有潛在危險的物質與製備方法的分級、標示與危險評估。 5.5.1 急性口服投予 建議使用下列文件中的測試： 5.5.1.1 OECD Guideline No. 401: Acute Toxicity(Oral). 5.5.1.2 US FDA, Bureau of Foods: Toxicological Principles for the Safety Assessment of Direct Food Additives, 1982, Appendix II, p.1 ff. 5.5.1.3 Official Journal of the European Communit
15、ies (EC), 19 September 1984, 84/449/B.1, Acute Toxicity (Oral) 5.5.1.4 Official Journal of the European Communities (EC), Acute Toxicity (Oral) Fixed Dose Method, EC: 79/831/EEC, Annex V, Updating Feb. 1990. 5.5.2 急性皮膚投予 建議使用下列文件中的測試： 5.5.2.1 OECD Guideline No. 402: Acute Dermal Toxicity. 5.5.2.2 US
16、 Code of Federal Regulations (CFR) 1500.40: Method of Testing Toxic Substances Acute Dermal Toxicity (Single Exposure). 5.5.2.3 US EPA: Acute Exposure Dermal Toxicity, EPA, Washington DC, Nov.84, PB 86-108958, p.39 ff. 5.5.2.4 Official Journal of the European Communities (EC), 19 September 1984, Acu
17、te Toxicity (Dermal). 5.5.3 急性吸入投予 建議使用下列文件中的測試： 5.5.3.1 OECD Guideline No. 403: Acute Inhalation Toxicity. 5.5.3.2 US EPA: Acute and Subchronic Inhalation Toxicity Testing, EPA, Washington DC, Oct. 88, PB 89-124077. 5.5.3.3 Official Journal of the European Communities (EC), 19 September 1984, 84/44
18、9/EEC/B2, Acute Toxicity (Inhalation). 5.5.4 急性靜脈注射投予 建議使用下列文件中的測試： 5.5.4.1 ASTM F750: 1987, Practice for Evaluating Material Extracts by Systemic Injection in the Mouse; (Method A), Intravenous. 5.5.4.2 USP XXII NF XVII (88), Biological Reactivity Tests; In-Vivo. 5.5.5 急性腹膜穿刺投予 建議使用下列文件中的測試： 5.5.5.
19、1 ASTM F750: 1987, Practice for Evaluating Material Extracts by Systemic Injection in the Mouse; (Method B), Intraperitoneal. 5.5.5.2 USP XXII NF XVII (88), Biological Reactivity Tests; In-Vivo. 5.5.5.3 ANSI/ADA No.41: Biological Evaluation of Dental Materials: Acute Systemic Test by IP Route. 5.6 亞
20、急性全身毒性 5.6.1 亞急性口服投予 6 CNS 14393-11, T 5013-11 建議使用下列文件中的測試： 5.6.1.1 OECD Guideline No. 407: Repeated Dose Oral Toxicity Rodent: 28-day or 14-day Study. 5.6.1.2 US FDA, Bureau of Foods: Toxicological Principles for the Safety Assessment of Direct Food Additives, 1982, Appendix II, p.8 ff. 5.6.1.3 Of
21、ficial Journal of the European Communities (EC), 19 September 1984, EC: 84/449/EEC/B7, No. L 251/118, Subacute Toxicity (Oral). 5.6.2 亞急性皮膚投予 建議使用下列文件中的測試： 5.6.2.1 OECD Guideline No. 410: Repeated Dose Dermal Toxicity: 21/28-day Study. 5.6.2.2 Official Journal of the European Communities (EC), 19 Se
22、ptember 1984, EC: 84/449/EEC/B9, No. L 251/127, Subacute Toxicity (Dermal). 5.6.2.3 US EPA: Repeated Dose Dermal Toxicity, 21 day study. EPA, Washington DC, Nov.84, PB 86-108958. 5.6.3 亞急性吸入投予 建議使用下列文件中的測試： 5.6.3.1 OECD Guideline No. 412: Repeated Dose Inhalation Toxicity: 28-day or 14-day Study. 5.
23、6.3.2 Official Journal of the European Communities (EC), 19 September 1984, EC: 84/449/EEC/B.8, Subacute Toxicity (Inhalation). 5.6.3.3 US EPA: Acute and Subchronic Inhalation Toxicity Testing, EPA, Washington DC, Oct. 88, PB 89-124077. 5.6.4 亞急性靜脈注射投予 建議使用下列文件中的測試： 採用 OECD Guideline No, 409, Subacu
24、te Toxicity.動物處理由皮膚投予改為靜脈注射，以符合第 5.5.4 節的測試方法。 5.6.5 亞急性腹腔注射投予 建議使用下列文件中的測試： 採用 OECD Guideline No, 409, Subacute Toxicity.動物處理由皮膚投予改為腹腔注射，以符合第 5.5.5 節的測試方法。 5.7 亞慢性全身毒性 5.7.1 亞慢性口服投予 建議使用下列文件中的測試： 5.7.1.1 OECD Guideline No. 408:Subchronic Oral Toxicity Rodent: 90-day Study. 5.7.1.2 OECD Guideline No
25、. 409: Subchronic Oral Toxicity Non-rodent: 90-day Study. 5.7.1.3 US FDA, Bureau of Foods: Toxicological Principles for the Safety Assessment of Direct Food Additives, 1982, Appendix II, p.19 ff. 7 CNS 14393-11, T 5013-11 5.7.1.4 Official Journal of the European Communities (EC), 19 September 1984,
26、EC: 87/302/EEC, No. L 133/8: 90-day Repeated Oral Dose Using Rodent Species. 5.7.2 亞慢性皮膚投予 建議使用下列文件中的測試： OECD Guideline No. 411: Subchronic Dermal Toxicity: 90-day Study. 5.7.3 亞慢性吸入投予 建議使用下列文件中的測試： OECD Guideline No. 413: Subchronic Inhalation Toxicity: 90-day Study. 5.7.4 亞慢性靜脈注射投予 建議使用下列文件中的測試： 採
27、用 OECD Guideline No, 408, Subchronic Oral Toxicity.動物處理由口服投予改為靜脈注射，以符合第 5.5.4 節的測試方法。 5.8 慢性毒性與致癌性 醫療器材的慢性毒性與致癌性測試似乎 與因曝露而引起的健康危險相關性極小，不過在一些案例中仍然需要回答這樣的問題，專家應決定依個案進行相稱的測試步驟 (參見 CNS 14393-3醫療器材生物性評估-第部：基因毒性、致癌性與生殖毒性之試驗 )。 在牙科材料慢性口腔接觸的特殊案例中，對於健康之危險的估算可以根據單一的沖洗測試來進行：參見 SN 119 800。 6. 熱原性測試流程之選擇 熱原可能會引起
28、患者的熱原反應。熱原性過去認為是因為器材受到細菌內毒素的污染，然而現在有新的證據指出有一些材料會含有跟材料相關的熱原。所以應考慮器材或材料的熱原性測試。 6.1 原自內毒素或非內毒素之熱原測試 USP XXII, NF XVII; (151), Pyrogen Test, p. 1515. 6.2 原自內毒素之熱原測試： 6.2.1 USP XXII, NF XVII; (85) Bacterial Endotoxin Tests, p. 1493 ff. 6.2.2 European Pharmacopoeia, Part V.2.1.9. Pyrogens, 1990. 7. 測試結果評估
29、 應以良好的科學判斷對任何器材的毒性測試結果進行評估。然而，亦應考量測試方法的極限。須針對醫療器材預定的臨床使用評估其結果。對於最適當的測試動物數目與其所曝露的時間有不同的意見，有很多種物質可能會接觸產品與產品誤用的多種可能性。一般通過 /不通過的準則在生物測試上並不適當，其原因主要有兩種。 第一，由這些實驗不可能保證器材對人體沒有有害的效應； 第二，使用器材所得的效益須與這些實驗得知有害的效應取得平衡。 因此，在大部分情況下，毒性測試之結果雖然在可能 的危害上能提供良好的指標，但是不能免除在人體上繼續小心地進行觀察的需要，也不能取消進 行判斷的需要。 8. 測試報告 8 CNS 14393-
30、11, T 5013-11 8.1 測試報告須與所使用的特定測試步驟一致。 8.2 除了第 8.1 節的規定外，測試報告須包括下列事項： (1) 器材種類； (2) 器材測試的完整鑑定資料； (3) 尺度、樣品與樣本部分的質量； (4) 製造商編號、目錄或劑型編號、批次編號或製造日期、商標名稱等。 8.3 若有使用萃取方法，報告須包括下列事項： (1) 萃取溶媒體積對樣本表面之比值或樣品部分質量與萃取溶媒體積之比值； (2) 萃取條件根據第 4.6.1 節所定； (3) 萃取溶媒之鑑定資料，包括可以重製此溶媒之充分的說明； (4) 任何樣本部分或萃取液所觀察到顯著的 物理變化，包括但不僅限於樣
31、本的顏色變化、萃取液的顏色變化與潛在的多相分離。 引用標準： CNS 14393-1 醫療器材生物性評估第 1 部：評估與試驗 CNS 14393-2 醫療器材生物性評估第 2 部：動物福利之規定 相對應國際標準： ISO 10993-11 Biological evaluation of medical devices Part 11: Tests for systemic toxicity 9 CNS 14393-11, T 5013-11 附錄 A (參考 ) 地址 以下所列為可提供本標準所提及的參考文件給使用者之地址。 European Pharmacopoeia (EP) Edito
32、r： European Pharmacopoeia Commission Council of European F-67006 Strasbourg Cedex France Printed and published by: Maisonneuve S.A. 57 Sainte-Ruffine France U.S. Pharmacopeia (USP) United States Pharmacopeial Convention, Inc. 12601 Twinbrook Parkway Rockville, MD 20852 USA OECD Guidelines for Testin
33、g of Chemicals OECD Publication Office 2, rue Andr-Pascal F-75775 Paris Cedex 16 France US/FDA Toxicological Principles for the Safety Assessment of Direct Food Additives US Food and Drug Administration Bureau of Foods 200 C Street, SW Washington, DC 20204 USA US/EPA Toxicity Testing National Techni
34、cal Information Service (NTIS) U.S. Department of Commerce Springfield, VA 22161 USA American Society for Testing and Materials (ASTM) 10 CNS 14393-11, T 5013-11 1916 Race Street Philadelphia, PA 19103-1187 USA 11 CNS 14393-11, T 5013-11 中英文名詞對照 Acute toxicity 急性毒性 Blank 空白組 Carcinogenicity 致癌性 Cottonseed oil 棉籽油 Endotoxin 毒素 Extract liquid 萃取液 Extraction vehicle 萃取溶媒 Intraperitoneal 腹腔注射的 Lifespan 生命期 Oleum neutrale 中性油脂 Pyrogenicity test 熱原性測試 Sesame oil 胡麻子油 Subacute toxicity 亞急性毒性 Subchronic toxicity 亞慢性毒性 Systemic toxicity 全身毒性 Toxicology 毒理學
