1、,前列腺癌化疗,全球发病率数据,Western Europe,94.2,Cen&East Europe,28.5,Russia,26.1,Japan,22.7,China,4.3,Australia,105.0,Northern Africa,8.1,Southern Africa,53.9,Southern America,50.2,Northern America,85.7,中国发病率数据（来源：文献报道及预期）,（/10万人）,* 以40%的增长率进行预期,前列腺癌的治疗,高分级 PIN,转移性PC,雄激素非依赖性PC,N1, M1,AIPC,T2N0M0,T3-4N0M0,局部晚期PC
2、,早期PC,激素难治性PC,HRPC,放疗+内分泌 根治性手术 内分泌,化疗 新疗法,内分泌,中、美前列腺癌现状差异,对京、沪、穗三个中心525例前列腺癌患者的分析显示1： 68.0%的患者确诊时已属于晚期前列腺癌，80.2%的患者以内分泌治疗为主要治疗手段 晚期前列腺癌患者从一线内分泌治疗发展到激素抵抗性前列腺癌（HRPC）的中位时间为20个月（673个月）美国和欧洲2 无症状前列腺癌占60.0% 95.0%的患者在确诊时肿瘤局限,马春光 等，中华外科杂志 2008, 46(12): 921-5 Murphy AM et al. J Urol 2004, 25: 95-9,AIPC、HRPC
3、与CRPC,雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC） 阶段：激素非依赖发生的早期，有些患者对二线内分泌治疗仍有效 定义：间隔2周连续23次血清PSA升高；血清睾酮保持去势水平 治疗：二线内分泌治疗，化疗等 激素难治性前列腺癌（HRPC） 阶段：二线内分泌治疗无效或二线内分泌治疗后病变仍继续发展 定义：应至少同时具备以下血清睾酮达去势水平（50 ng/dl）；间隔2周连续3次血清PSA升高；抗雄激素撤退治疗4周以上；二线内分泌治疗期间PSA进展；骨或软组织转移病变有进展。 治疗：化疗等 去势抵抗前列腺癌（CRPC）：一种更准确的提法 定义：睾酮维持在去势水平，但疾病出现进展（PSA升高，病灶增大，新病
4、灶）,HRPC患者的生存期,单纯PSA升高 52周 PSA升高，有小转移灶，无症状 41-52周 PSA升高，较大转移灶，无症状 10-28周 PSA升高，有小转移灶，有症状 32-41周 PSA升高，较大转移灶，有症状 10-28周,Eur Urol 2001; 39:121-130,mCRPC化疗的指南推荐,分层因素：基线疼痛水平：中位PPI评分 2或平均镇痛评分（AS）10 vs. PPI 2或AS 10KPS评分: 70 vs. 80,TAX 327：研究设计,R,多西他赛 30 mg/m2, d1, q w 强的松 10 mg/d 每周方案，给5周歇1周为1个周期，共5周期,米托蒽醌
5、 12 mg/m2, d1, q 3w 强的松 10 mg/d 3周方案，共10个周期,MP组,n=337,n=334,多西他赛 75 mg/m2, d1, q 3w 强的松 10 mg/d 3周方案，共10个周期,n=335,D1P组*,D3P组,mHRPC 未化疗过 n=1006,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212,主要终点：OS 次要终点：疼痛缓解QoL改善PSA缓解肿瘤缓解,* 每周方案未获批准,TAX 327：患者基线特征（1）,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:15021
6、2,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212,*疼痛定义为PPI评分 2或AS10 #患者可能存在一个以上的疾病进展指征,TAX 327：主要终点OS（2008年）,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1,2,3,4,5,6,7,时间（年）,OS（%）,D3P组 D1P组 MP组,Berthold DR, et al. JCO 2008; 26:2425,TAX 327：次要终点疼痛和PSA缓解率,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212,*疼痛缓解定义为PPI评分下降2分且
7、AS无升高，或者AS下降50%且PPI无评分升高，且都持续3周,TAX 327 ：次要终点肿瘤缓解和QoL改善,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212,*QoL改善定义为至少相隔3周的2次评估显示FACT-P评分比基线时改善16点,TAX 327：结论,与米托蒽醌联合强的松3周方案相比，多西他赛联合强的松3周方案所致总生存期更长，并有助于提高疼痛缓解率和，提高血清PSA缓解率，以及改善患者的生活质量 OS延长（19.2 vs. 16.5个月，HR=0.79，P=0.004） 提高PSA缓解率（45% vs. 32%，P0.001） 提高
8、疼痛缓解率（35% vs. 22%，P=0.01） 改善生活质量（22% vs. 13%，P=0.009） 多西他赛3周方案的安全性和可耐受性与既往的报告一致,Berthold DR, et al. JCO 2008;26:2425,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212,分层因素：进展类型：可测量或评估的转移性疾病 vs. 仅有PSA升高疼痛分级：1级 vs. 2级 vs. 3级 vs. 4级SWOG PS评分：0-1 vs. 2 vs. 3,SWOG 9916：研究设计,Petrylak DP, et al. NEJM 2004;
9、351:1513-1520.,R,米托蒽醌 12 mg/m2, d1, q 3w 强的松 10 mg/d 3周方案,MP组,n=384,多西他赛 60 mg/m2, d1, q 3w 雌二醇氮芥 280 mg/d , d1-5, q 3w 地塞米松 20 mg3, 多西他赛前使用 3周方案,n=386,DED组*,mAIPC n=770,主要终点: OS次要终点:PFSORRPSA缓解率,SWOG 9916：患者基线特征,Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.,SWOG 9916：主要终点OS,100,80,60,40,20,0,0,12,2
10、4,36,48,时间 (月),OS率(%),米托蒽醌+强的松 (235例死亡；中位15.6个月),多西他赛+雌二醇氮芥 (217例死亡；中位17.5个月),P = 0.02,Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.,SWOG 9916：次要终点PFS,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,时间 (月),PFS率 (%),多西他赛+雌二醇氮芥 (311例事件；中位6.3个月),米托蒽醌+强的松 (312例事件；中位3.2个月),P 0.001,Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513
11、-1520.,SWOG 9916：次要终点PSA缓解率*,PSA缓解率 (%),P0.001,* 血清PSA降低50%的患者比例,Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.,SWOG 9916：研究结论,与米托蒽醌联合强的松方案相比，多西他赛联合雌二醇氮芥使中位总生存期延长了近2个月，这就支持该方案在mAIPC患者中的使用 OS延长（17.5 vs. 15.6个月，HR=0.80，P=0.02） 提高PSA缓解率（50% vs. 27%，P0.001）多西他赛的安全性和可耐受性与既往的报告一致,Petrylak DP, et al. NEJM 2
12、004; 351:1513-1520.,更多临床问题,HRPC患者开始化疗的时机、停药指征 多西他赛在无症状HRPC患者中的应用 间歇性化疗（停药后再次使用） 多西他赛的更多用法 二线化疗的选择,何时开始化疗？,只有下列未来进展危险较高的无症状患者才考虑给予化疗： 二线内分泌治疗失败后出现疼痛和PSA迅速升高 PSA动力学参数：高PSA-DT 和/或高基线PSA 预测nomograms: TAX 327 nomogram 影像学表现: 骨扫描进展和/或内脏转移进展 下列进展速度较慢者需等待有症状出现时才考虑给予化疗: 低基线PSA和高PSA-DT者仅出现PSA进展 碱性磷酸酶正常或仅有轻度升高
13、 血红蛋白正常或仅有轻度升高,Hamberg P, et al. Euro J of cancer 2008; 44:1193-97,TAX327接受10周期化疗，除非不可接受的毒副作用或疾病进展 OS的替代指标：PSA、疼痛、PFS、QoL、ECST,治疗周期,PSA及其预后价值,在TAX 327（SWOG9916）研究中，在化疗开始后3个月之内PSA下降30% 是总生存的最佳替代指标,Armstrong AJ, et al. J Clin Oncol 2007； 25:3965-70,TAX 327：PSA正常化与总生存的关系,Armstrong AJ, et al. J Clin Onc
14、ol 2007； 25:3965-70,PSA “flare”现象的临床意义,44例接受含多西他赛治疗者根据化疗后PSA变化分为3组,Peter Jochen Olberta, et al. Anti-Cancer Drugs 2006; 17(8): 993-6.,化疗后早期的PSA反弹不代表治疗失败，在没有疾病进展的临床证据下不应过早停药,*化疗第17周PSA升高至基线水平的107180%，第714周回落至基线水平的2167%,Armstrong AJ, et al. JCO 2007；25（18S）: 5009,TAX 327： 短暂性PSA “flare”之后的PSA下降,新的前列腺癌
15、临床试验工作组2（PCWG2）指南建议，在判断治疗效果之前，患者应持续治疗至少 12周（4周期）以确保充分的药物暴露,Scher HI, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 1148-59,PCWG2指南： 如何评估治疗反应,ASCENT研究： 转移性AIPC患者的间歇性化疗,较大规模II期安慰剂对照RCT的亚研究 在ASCENT研究中，某些经过选择的患者接受了间歇性多西他赛为主化疗 18%的患者（n=45）接受了间歇性化疗 第一次化疗后的中位“holiday”为18周 在化疗继续后，45.5%的患者PSA下降 50%，且PSA稳定至少12周，9.1%的患者发生了疾病进
16、展* 备注：ASCENT研究因为安全性问题已于2007年年中中止,Beer TM, et al. Cancer 2008; 112 (2): 326-30,接受间歇性多西他赛为主化疗的 mCRPC患者的PSA变化,Beer TM, et al. Cancer 2008; 112 (2): 326-30,结论 研究因骨化三醇/多西他赛组与多西他赛组相比，死亡率增加而提前中止 该研究显示，间歇性化疗用于HRPC是可行的，但其作用仍需进一步确定 间歇性化疗对生存时间和生活质量的整体影响还需要进一步确定（通过对连续性化疗和间歇性化疗的直接对比） 需要更多的研究来确定最合适接受间歇性化疗的患者以及最佳方
17、案,ASCENT研究： 转移性AIPC患者的间歇性化疗,Beer TM, et al. Cancer 2008; 112 (2): 326-30,TAX327试验显示D1P与MP相比无生存优势，一线治疗仅用于骨髓功能差的患者，可作为MP方案化疗进展后的二线治疗。 一系列II期临床试验探讨DOC周疗的可能性。,多西他赛的周疗方案,未来方向：多西他赛新辅助/辅助化疗,ADT:抗雄治疗; ET:内分泌治疗; HT:激素治疗; RT:放射治疗; bPFS:生物学无进展生存,1.http:/clinicaltrials.gov/show/NCT00514917 2.http:/clinicaltrial
18、s.gov/ct2/show/NCT00430183 3.http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00288080 4.http:/ 12 mg/m2 iv, q 3w 10 强的松或强的松龙 10 mg/d n=377,Cabazitaxel 25 mg/m2 iv, q 3w 10 强的松或强的松龙 10 mg/d n=378,分层因素： ECOG PS (0, 1 vs. 2); 可测量 vs. 不可测量病变,CBZP组,MP组,在入组59例患者后，该方案更改为入组病人此前多西他赛治疗总剂量必须225 mg/m,多西他赛为主方案治疗期间或治疗后进展的mC
19、RPCn=755,de Bono J S et al. ASCO 2010. Abstract 4508,主要终点:OS 次要终点:PFSRR毒性,TROPIC：主要终点OS（截至2010年3月10日）,OS (%),80,60,40,20,0,100,0,6,12,18,24,30,中位随访时间：13.7个月 死亡危险降低28%,月,N at risk,de Bono J S et al. ASCO 2010. Abstract 4508,TROPIC：研究结论,对于多西他赛为主方案治疗期间或治疗后进展的mCRPC患者，cabazitaxel组的OS显著优于米托蒽醌组 15.1个月 vs.
20、12.7个月 死亡危险降低28% (HR=0.72, P 0.0001) OS获益在各亚组是一致的 次要终点PFS、RR和TTP也有显著获益 安全性可控 推荐积极处理不良反应（中性粒细胞减少和腹泻）,对于多西他赛为主方案治疗失败后的mCRPC患者，cabazitaxel是第一个显示有生存获益的治疗方法,de Bono J S et al. ASCO 2010. Abstract 4508,Agents used off-label in the second-line setting include mitotic spindle agents (vinorelbine,estramustin
21、e, others), etoposide, cyclophosphamide,mitoxantrone, and these therapies have been reviewed extensively elsewhere. Referral for clinical trials remains a priority in this second-line setting, given the lack of a proven standard (http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/CT00417079).,Armstrong AJ, George DJ
22、. Optimizing the use of docetaxel in men with castration-resistant metastatic prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2010 Jun;13(2):108-16.,前列腺癌治疗新模式,抗血管生成： 贝伐珠单抗 Aflibercept 来那度胺 舒尼替尼 ZD 4054 达沙替尼内分泌治疗： Abiraterone MDV3100,免疫治疗： Sipuleucel-T PROSTVAC Ipilimumab细胞毒药物 Cabazitaxel 沙铂 EpothilonesRANKL抑制剂 Denosumab,Thanks,
