1、1 印月9510月 本標準非經本局同意得翻印 中華民國國家標準 CNS 總號 號 ICS 13.300 Z1051-2515030-25經濟部標準檢驗局印 公布日期 修訂公布日期 9510月12日 月日 (共9頁)化學品分類及標示特定標的器官系統毒性物質重複暴露 Classification and labelling of chemicals Specific target organ systemic toxicity Repeated exposure 1. 適用範圍：本標準適用於化學品重複暴露引起特定標的器官系統毒性之分類及標示。 2. 用語釋義 2.1 本標準之目的是提供一種方法，用
2、以劃分因重複暴露而產生特定標的器官 /系統毒性之物質。所有可能損害機能的，可逆和不可逆的，即時和 /或延遲之健康顯著影響都包括在內。 2.2 分類可將化學品歸類為特定標的器官 /系統有毒物，這些化學品可能對接觸者之健康產生潛在有害影響。 2.3 分類取決於是否擁有可靠證據，表明 單一暴露該物質對人類或實驗動物產生了一致的、可識別之毒性效應，影響組織 /器官之機能或形態的毒理學顯著變化，或者使生物體之生物化學或血液學數 據發生嚴重變化，而且這些變化與人類健康有關。人類資料是這種危害分類之主要證據來源。 2.4 評估不僅要考慮單一器官或生物系統 中之顯著變化，而且還要考慮涉及嚴重性較多器官之普遍變
3、化。 2.5 特定標的器官 /系統毒性可能以與人類有關之任何途徑發生，例如主要以吞食、皮膚接觸或吸入途徑發生。 2.6 全球調和制度對單一暴露後觀察到之非致命性毒性效應的分類，在 CNS 15030 24特定標的器官系統毒性物質 單一暴露中規範，因此排除在本標準之外。其他特定毒性效應，例如急毒性物質、嚴重損傷 /刺激眼睛物質和腐蝕 /刺激皮膚物質、皮膚和呼吸道過敏物質、 致癌物質、致突變性物質和生殖毒性物質在全球調和制度中單獨評估，因此亦未包括在本標準中。 3. 分類 3.1 物質之分類原則 3.1.1 以所有現存證據之權重為基礎， 利用專家判斷，包括使用考慮到暴露時間和產生效應之劑量 /濃度
4、的推薦指導值 (參考第 3.1.9 節 )，將物質歸類為特定標的器官 /系統毒性物質，並根 據觀察所得效應之本質和嚴重性，將物質歸類為兩種級別之一，見表 1。 2 CNS 15030-25, Z 1051-25 表 1 特定標的器官系統毒性 /重複暴露級別 第 1級：對人類產生 顯著毒性之物質，或者根據實驗動物研究得到之證據，可假定在重複暴露之後，有可能對人類產生顯著毒性之物質 根據下面各項將物質歸類第 1級 人類病例或流行病學研究得到之可靠和品質良好的證據；或者 適當實驗動物研究之觀察結果。在測試中，在一般較低之接觸濃度 下，產生與人類健康相關之顯著和 /或嚴重毒性效應。下面提供之指導劑量
5、/濃度值 (參考第 3.1.9節 )可作為證據權重評估之一部分使用。 第 2級：根據實驗動 物研究之證據，可假定在重複暴露之後，有可能對人類健康危害之物質 可根據適當實驗動物研究之觀察結果，將物質歸第 2級。在測試中，適度之接觸濃度下，產生了與人類健康相關之顯著和 /或嚴重毒性效應。下面提供了指導劑量 /濃度值 (參考第 3.1.9節 )，以幫助進行分類。 在特殊情況下，也可使用人類證據將物質歸類為第 2級 (參考第 3.1.6節 )。 備考：對這兩種級別來說，可以確定主 要受已分類物質影響之特定標的器官 /系統，也可將物質歸類為一般之系統毒性物質 。必須盡力確定主要之毒性特定標的器官並據此進
6、行分類，例如肝毒物 、神經毒物。必須仔細評估資料，而且如果可能，不要包括二級效應， 例如肝毒物可能對神經系統或腸胃系統產生二級效應。 3.1.2 必須確定分類物質據以產生危害之相關接觸途徑。 3.1.3 分類以所有現存證據之權重 (包括以下提供之指導 )為基礎，依專家判斷進行。 3.1.4 包含人類偶發事件、流行病學和實驗動物研究在內之所 有資料的證據權重，可用來證實有助於分類之特 定標的器官 /系統毒性效應。為此，可利用多年收集之大量工業毒理學資料 。評估必須以所有現存資料、已發表且經同儕審查過之研究以及管理機構認可的其他資料為基礎。 3.1.5 評估特定標的器官 /系統毒性所 需資訊可從人
7、類重複暴露中獲得，例如在家中、工作場所或周圍環境中之接 觸，或者從實驗動物研究中獲得。提供這樣之資訊的大鼠或小鼠動物研究是 28 天、 90 天或整個生命周期研究 (最多 2年 )，此種之研究包 括血液學、臨床化學以及詳細之巨觀和微觀檢查，以便確定對標的組織 /器官之毒性效 應。在其他物種中進行之重複劑量研究獲得的資料，也可以使用。其他長期 接觸研究，例如致癌性、神經毒性或生殖毒性研究，也可提供可用於分類評估之特定標的器官 /系統毒性的證據。 3.1.6 在特殊情況下，依據專家判斷，可以將有人類特定標的器官 /系統毒性證據之某些物質劃入第 2 級： (a)當人類證據權重不足以證明可將物質劃入第
8、 1 級時，和 /或 (b)根據效應之本質和嚴重性。在分類中不應考慮人類劑量 /濃度，而且動物研究中之任何現有 證據必須級是合理的，則該化學品必須歸類為第1 級。 3.1.7 可支持分類之效應 3.1.7.1 物質在重複暴露具一致性的和可識別之 相關毒性效應的可靠證據，可對分類給予支持。 3 CNS 15030-25, Z 1051-25 3.1.7.2 人類經驗 /偶發事件中獲得之證據，通常侷限於關於有害健康後果之報告中，對於接觸情況往往並不確定，而 且可能不會提供可自優良操作之實驗動物研究中獲得之科學細節。 3.1.7.3 適當之實驗動物研究獲得的證據，藉由臨床觀察、血液學、 臨床化學、巨
9、觀和微觀病理檢查之形式提供更詳細的細節 而且這通 常可以顯示出那些可能不會威脅生命，但可能造成 機能損傷之危害。因此，在分類過程中必須考慮所有現存證據以及與 人類健康之相關性。茲舉例說明人類和 /或動物中相關毒性效應之範例： 重複或長期接觸產生之病症或死亡。病症或死亡可能是由於重複暴露，甚至發生於相對較低之劑量 /濃度接觸，由於物質或其代謝物之生物蓄積，或者由於重複暴露而擊潰解毒過程而造成的； 在中樞神經系統或周圍神經系統或其 他器官系統中之顯著機能變化，包括中樞神經系統衰弱跡象和對特殊感覺之影響 (例如視覺、聽覺和嗅覺 )； 臨床生物化學、血液學或尿分析參數中，任何具一致性的和顯著性之有害變
10、化； 可能在屍體解剖中發現到和 /或之後在微觀檢查中發現或證實之顯著器官損傷； 在具再生能力之生命器官中，所產生之多病灶或壞死、纖維化或肉芽瘤形成之擴散； 潛在可逆性，但有明確之顯著器官機能失調證據之形態變異 (如肝臟中嚴重之脂肪變性 )； 器官中無法 復原之細胞死亡的明顯證據 (包括細胞退化和細胞數量減少 )。 3.1.8 不可支持分類之效應 有可能觀察到無法證明分類合理 性之效應。茲舉例說明人類和 /或動物中之此類效應的例子。 在體重增加量、食物消耗量或 水攝取量方面之臨床觀察結果或微小變化，可能有一些毒理學意義，但其本身並未顯示 “顯著 ”毒性； 臨床生物化學、血液學或尿分析參數中之微小
11、變化和 /或瞬間效應，當此種的變化或效應令人懷疑，或毒理學意義很小時； 無器官機能失調證據之情況下，器官重量之變化； 被認為沒有毒理學相關性之適應性反應； 物質引起之特定物種的毒性機制，合理的確定具與人類健康無關之毒性機制，不能證明分類之合理性。 3.1.9 在實驗動物研究得到之結果的基礎上，協助分類之指導值 3.1.9.1 在實驗動物研究中，如果僅依賴於對效 應之觀察，而不參考測試時暴露時間和劑量 /濃度，即疏忽了毒理學之一個基本概念，即所有物質都4 CNS 15030-25, Z 1051-25 有潛在毒性，而決定毒性的是劑量 /濃度和接觸時間。在大部分實驗動物研究中，測試準則使用上限劑量
12、值。 3.1.9.2 為有助於確定是否應對一種物質進行分 類，以及應在多大程度上分類(第 1 級和第 2 級 )，表 2 中提供了劑量 /濃度 “指導值 ”，以考慮產生健康顯著影響之劑量 /濃度。提出這樣指導值之主要理由是所有的化學品都有潛在毒性，而且必須有一個合理之劑量 /濃度，來確認其毒性效應程度。另外，重複劑量之實驗動物研究目的在使用最高劑量產生毒性，以優化測試目標 所以，大部分研究至少在最高劑量下， 將顯示出一些毒性效應。因此，要確定的不僅是產 生了什麼效應，而且效應是在什麼劑量 /濃度產生的，以及這些與人類之相關性如何。 3.1.9.3 因此，在動物研究中，當觀察到具可分 類之顯著毒
13、性效應時，與建議指導值相比，考慮觀察到這些效應時之測試接觸時間和劑量 /濃度，可以提供有用之資訊，幫助評估分類需要 (因為毒性效應是危害性質之結果，也是測試接觸時間和劑量 /濃度之結果 )。 3.1.9.4 參考劑量 /濃度指導值 (在這一劑量 /濃度指導值 時或低於這一劑量 /濃度指導值時已經觀察到顯著毒性效應 )，可能影響分類決定。 3.1.9.5 所建議之指導值基本上是指，標準大鼠 90 天毒性研究中觀察到之效應。可以它們為基礎，外推時間更長或更短之毒性研究 的相同指導值，為此應使用類似於 Haber 吸入規則之劑量 /接觸時間外推法，該規則之基本點是，有效劑量與接觸濃度和接觸時間成正比
14、例。評估必須以個案為基礎進行；例如，對於 28 天之研究，表 2 及表 3 之指導值可乘 3。 3.1.9.6 因此，對第 1 級分類來說，在 90 天重複劑量實驗動物研究中，觀察到顯著毒性效應和表 2 的指導值，或該值之下觀察到知顯著毒性效應，將證明分類之正確性。 5 CNS 15030-25, Z 1051-25 表 2 有助於第 1級分類之指導值 接觸途徑 單位 指導值 (劑量 /濃度 ) 吞食 (大鼠 ) mg/kg bw/d 10 皮膚接觸 (大鼠或兔子 ) mg/kg bw/d 20 吸入氣體 (大鼠 ) ppm/6h/d 50 吸入蒸氣 (大鼠 ) mg/L/6h/d 0.2 吸
15、入粉塵 /霧滴 /煙塵 (大鼠 ) mg/L/6h/d 0.02 備考： “bw”為 “體重 ”， “h”為 “小時 ”， “d”為 “天 ”。 3.1.9.7 對第 2 級分類來說，在 90 天重複劑量實驗動物研究中，觀察到之顯著毒性效應，和表 3 所示 (建議 )指導值範圍內觀察到之顯著毒性效應，將證明分類之正確性： 表 3 有助於第 2級分類之指導值 接觸途徑 單位 指導值範圍： 指導值 (劑量 /濃度 ) 吞食 (大鼠 ) mg/kg bw/d 10100 皮膚接觸 (大鼠或兔子 ) mg/kg bw/d 20200 吸入氣體 (大鼠 ) ppm/6h/d 50250 吸入蒸氣 (大鼠
16、 ) mg/L/6h/d 0.21.0 吸入粉塵 /霧滴 /煙塵 (大鼠 ) mg/L/6h/d 0.020.2 備考： “bw”為 “體重 ”， “h”為 “小時 ”， “d”為 “天 ”。 3.1.9.8 第 3.1.9.6 節和第 3.1.9.7 節提及之指導值和範圍僅用於指導目的，即用作證據權重方法之一部分，幫助做出 分類決定。它們不用作嚴格之界限值。 3.1.9.9 因此，在重複劑量動物研究中，在低於指導 值之劑量 /濃度下 (例如，100 mg/kg 體重 /天，吞食途徑 )觀察到特定毒性特徵， 此外，來自其他來源 (例如其他長期服用研究，或者人類病例經驗 )之補充資訊也支援這樣的
17、結論，即鑑於證6 CNS 15030-25, Z 1051-25 據權重，應謹慎進行分類。 3.1.10 其他考慮事項 3.1.10.1 當只使用動物資料來確定化學品之性質時 (對新化學品來說是典型做法，對許多現有化學品來說也是如此 )，分類過程應參考劑量 /濃度指導值，將其視為有助於證據權重方法之要素之一。 3.1.10.2 如果經過充分證實之人類資料顯示，確 認因重複暴露或長期接觸化學品而造成之特定標的器官 /系統毒性效應，則該物質可以分類。無論可能之劑量如何，能夠引起人類毒性效應 之資料要優先於動物數據。因此，如果一種化學品因為在動物測試之建議劑量 /濃度指導值，或低於該值時，未觀察到特
18、定標的器官 /系統毒性， 而隨後之人類 偶發事件資料卻顯示出特定標的器官 /系統毒性效應，則必須對該物質進行分類。 3.1.10.3 在適當之情況下，尚未進行特定標的器官 /系統毒性測試之化學品，可在某些情況下進行分類，分類要以經證 明有效之結構活性關係的資料和基於專家判斷，對先前已經分類之 結構類似物的外推法為基礎，同時作為實質性支持，也要考慮其他重 要因素，如普通重要代謝物之形成。 3.1.10.4 有些管理制度可能將飽和蒸氣濃度作為附加要素，規定特別之健康和安全保護。 3.2 混合物分類標準 3.2.1 混合物可使用與物質相同之標準 分類，也可依以下所述進行分類。與物質一樣，混合物可歸類
19、為一次接觸 特定標的器官 /系統毒物、重複暴露特定標的器官 /系統毒物，或者兩者都是。 3.2.2 擁有混合物整體性資料時之混合物分類 如果如物質標準所述，混合物也 有來自人類經驗或適當之實驗動物研究所提供的可靠和品質良好之證據， 則就可通過對這樣之資料，進行證據權重評估來劃分混合物。評估混合物 資料時，必須謹慎小心劑量、期限、觀察或分析不應使結果變得不具有結論性。 3.2.3 不擁有混合物整體性資料時之混合物分類：銜接原則 3.2.3.1 如果混合物本身並未進行過確定其特定標的器官 /系統毒性之測試，但其之各個成分和類似之混合物做過測試 的並有充分資料，足以確定該混合物之危害特性，則可以依據
20、以下銜 接原則使用此等資料。此可確保分類過程中，最大程度地使用現有資料，來確定混合物之危害特性，而無需進行附加動物測試。 3.2.3.2 稀釋 如果混合物用與毒性分類中最低之原始成分相同或比其更低之稀釋劑稀釋，而且該稀釋劑不會影響其他成分之毒性，則新混合物可歸類為與原始混合物相同之級別。 3.2.3.3 批次 7 CNS 15030-25, Z 1051-25 通常，同一個生產之同一種複雜混合物，其毒性可認為與同一製造商生產或管制下之另一批相同產品之毒性相同，除非有理由相信其有顯著之變化，致使該批次之毒性改變，則需要進行新的分類。 3.2.3.4 高毒性混合物之濃度 如果在第 1 級之混合物中
21、，其中一種毒性成分之濃度增加，則濃縮後之混合物必須歸類為第 1 級，而無需進行附加測試。 3.2.3.5 一種毒性級別範圍內之內插法 三種有同樣成分之混合物， A 和 B 屬於相同之毒性級別，而混合物 C有同樣之毒理學活性成分，其濃度在混合物 A 和 B 之活性成分濃度之間，則可認為混合物 C 與 A、 B 屬於相同之毒性級別。 3.2.3.6 實質上類似之混合物 鑑於下列情況： (1) 兩種混合物： (i) A + B (ii) C + B； (2) 成分 B 之濃度在兩種混合物中基本相同； (3) 混合物 (i)中成分 A 之濃度等於混合物 (ii)中成分 C 之濃度； (4) 已有 A
22、和 C 之毒性資料，並且此等資料實質上相同，即其屬於相同之危害級別，而且可能不會影響 B 之毒性。 如果混合物 (i)已經根據測試資料分類，則混合物 (ii)可以歸類為相同之危害級別。 3.2.3.7 氣膠 如果加入之氣霧發生劑並不影響混合物噴射時之毒性，則氣膠形式之混合物在測試時，可歸類為與經過吞食和皮膚毒性測試之非霧化形式混合物相同的危害級別。霧化混合物之吸入毒性分類必須單獨考慮。 3.2.4 擁有混合物之所有成分數據或只有部分成分數據時之混合物分類 3.2.4.1 當特定混合物本身未可靠之證據或測試 資料，而且銜接原則不能用來分類，則該混合物之分類可以成分物質的分類為基礎。在此種情況下，
23、當至少一種成分已經歸類為第 1 級或第 2 級特定標的器官 /系統毒物，而且其含量等於或高於表 4 中提及之第 1 級和第 2 級各自的適當臨界值 /濃度限值時，該混合物可歸類為單一暴露特定標的器官 /系統毒物 (規定之特定器官 )、重複暴露特定標的器官 /系統毒物 (規定之特定器官 )，或者二者都是。 8 CNS 15030-25, Z 1051-25 表 4 引起混合物分類之歸類為特定標的器官 /系統毒物的混合物成分臨界值 /濃度限值 引起混合物分類之臨界值 /濃度限值： 成分歸類為： 第 1級 第 2級 1.0 %(1) 1.0 成分 10%，通常既需要物質安全資料表也需要標示。 (3)
24、 如果第 1 級之一種特定標的器官 /系統毒物作為成分存在於混合物中，而且其濃度在 1.0%到 10%之間，部分主管單位會將該混合物歸類為第 2 級標之器官 /系統毒物，而其他主管單位將不會此樣劃分。 (4) 如果第 2 級之一種特定標的器官 /系統毒物作為成分存在於混合物中，而且其濃度在 1.0%到 10%之間，則每一個主管單位都會要求在產品之物質安全資料表上提供資訊。但是，標示警告則不一定需要。當該成分在混合物中之濃度在 1.0%和 10%之間時，部分主管單位會選擇貼標示，而其他主管單位在這種情況下通常不要求貼標籤。 (5) 如果第 2 級之一種特定標的器官 /系統毒物作為成分存在於混合物
25、中，而且其濃度 10%，通常既需要安全數據單也需要標示。 3.2.4.2 此等臨界值和之後之分類必須同等地且 適當地應用於單次劑量和重複劑量特定標的器官系統毒物。 3.2.4.3 混合物必須獨立歸類為單次劑量毒性或重複劑量毒性，或者二者都是。 3.2.4.4 當毒物影響到一個以上之器官系統時， 必須謹慎考慮增毒作用或協同作用，因為在混合物中之其他成分已知 可增加其之毒性效應時，某些物質在濃度 1%時可能產生特定標的器官系統毒性。 4. 標示：特定標的器官系統毒性物質 重複暴露之標示要項如表 5。 9 CNS 15030-25, Z 1051-25 表 5 特定標的器官系統毒性物質重複暴露之標示要項 第 1級 第 2級 象徵符號 健康危害 健康危害 警示語 危險 警告 危害警告訊息 長期或重複暴露 (如果最終證明無其他接觸途徑會產生此危害，則說明會產生此危害的接觸途徑 )會對器官造成傷害 (如果已知，則說明所有受影響器官 ) 長期或重複暴露 (如果最終證明無其他接觸途徑會產生此危害，則說明會產生此危害的接觸途徑 )可能對器官造成傷害 (如果已知，則說明所有受影響器官 )
