1、嗜血细胞综合征诊治中国专家共识2018,嗜血细胞综合征，又称为嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症。 是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。 主要由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞而引起的一系列炎症反应。 临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现嗜血现象为主要特征。,一、定义,二、发病机理,由于触发因素不同，分为“原发性”和“继发性”两大类 1.原发性：一种常染色体或性染色体隐性遗传病。 2.继发性：由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统活化机制所引起的一种反应性疾病。,三、分类,根据缺陷基因特点分为以下三类： 1.
2、家族性HLH（FHL）：共有5个亚型，包括FHL-1、 FHL-2、 FHL-3、 FHL-4、 FHL-5。 2.免疫缺陷综合征相关HLH：主要包括Grisceli综合征2（GS-2）、Chediak-Higashi综合征1（GHS-1）和Hermansky-Pudlak综合征II（HPS-II）。 3.EBV驱动HLH：X连锁淋巴组织增生综合征（XLP），包括XLP-1和XLP-2.,原发性HLH分类,1.感染相关HLH：是继发性HLH最常见的形式，包括病毒、细菌、真菌以及原虫感染等。 2.恶性肿瘤相关HLH：恶性肿瘤容易罹患HLH，主要是血液系统肿瘤，少数实体肿瘤。 3.巨噬细胞活化综合
3、征（MAS）：是HLH的另一种表现形式，目前认为超过30种系统性或器官特异性自身免疫性疾病与HLH相关。 4.其他类型的嗜血细胞在综合征：妊娠、药物、器官、造血干细胞移植和罕见的代谢性疾病也可诱发HLH。,继发性HLH分类,目前诊断标准由国际组织细胞协会2004年修订： 1.分子诊断符合HLH：在目前已知的HLH相关致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、ITK、AP3 1、MAGT1、CD27等发现病理性突变。,四、HLH诊断标准,2.符合以下8条指标中的5条： 发热：体温大于38.5，持续大于7天； 脾大； 血细胞减少：Hb90g
4、/L，Plt100 109/L， N 1.0 109/L且非骨髓造血功能减低所致； 高甘油三酯血症3mmol/L或高于同年龄3个标注差；低纤维蛋白原血症1.5g/L或低于同年龄的3个标准差； 在骨髓、肝脏或淋巴结里找到嗜血细胞； 血清铁蛋白升高500ug/L； NK细胞活性降低或缺如 sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）升高,HLH诊断标准,表现为神经和（或）精神症状：如易激惹、惊厥、癫痫、脑膜刺激征、意识改变、共济失调、偏瘫等； CNS影像学异常：头颅MRI提示脑实质或脑膜异常改变； 脑脊液异常：细胞5个/ul和/或 蛋白质35g/L 当患者出现上诉一项或多项征象时，需考虑。,HLH中枢神
5、经系统受累（CNS-HLH）,1.及时发现疑是HLH患者：当患者出现持续发热、血细胞减少、肝脾肿大或不明原因的严重肝功能受损时应当怀疑；在此基础上合并铁蛋白显著升高也具有强烈的提示意义； 2.根据HLH-2004诊断标准，完善与诊断相关的检查：如NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞的功能学检查，穿孔素、颗粒酶B、SAP、XIAP等。其中sCD25 6400pg/ml可作为诊断标准之一。 3.筛查导致HLH的潜在疾病，确定HLH的类型。,HLH诊断程序,HLH的治疗分为两个方面： 1.诱导缓解治疗：控制过度炎症状态为主，达到控制HLH活化进展的目的。 2.病因治疗：就诊潜在的免疫缺陷和控制原发病为主，达
6、到防止HLH复发的目的。,五、治疗,诱导治疗（HLH-1994方案详解）初始治疗（8周）Dex ： 10mg/m2.d2周，5mg/m2.d2周， 2.5mg/m2.d2周， 1.25mg/m2.d1周，1周减停VP-16： 150mg/m2，每周2次2周，每周1次6周IT(MTX) ：第3-6周每周1次，共4周,维持治疗（9-52周）：CSA:5-6mg /kg .d（维持谷浓度200ng/L）Dex: 每2周用初治量冲击3天VP-16 :150mg/m2，每2周一次04HLH治疗方案：与94方案基本一致，但CSA从第一天就开始,诱导治疗(HLH-94方案详解续),HLH2004治疗方案,鞘
7、内注射甲氨蝶呤和地塞米松： 年龄1岁，6mg/2mg（MTX/Dex）； 1-2岁，8mg/2mg （MTX/Dex）； 2-3岁，10mg/4mg （MTX/Dex）； 3岁，12mg/5mg （MTX/Dex）。 每周鞘内注射持续到中枢神经系统（临床和CSF指数）恢复正常至少1周后。,CNS-HLH治疗,初始治疗2-3周进行疗效评估，未能达部分应答及以上疗效患者建议尽早接受挽救治疗： 1.DEP或L-DEP联合化疗方案：DEP方案是一种由脂质体多柔比星、VP-16和甲泼尼龙组成的联合化疗方案。 2.混合免疫治疗方案：该方案由抗胸腺细胞球蛋白和VP-16组成。,挽救治疗,指征： 1.持续NK
8、细胞功能障碍； 2.证实为家族性或遗传性疾病的患者； 3.复发性或难治性HLH； 4.中枢神经系统受累的HLH患者。,异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）,HLH患者常合并感染和多脏器功能受累。支持治疗包括预防卡氏肺孢子虫肺炎及真菌感染、静脉补充免疫球蛋白和防范中性粒细胞减少症，维持血小板计数在50 109/L以上，防止自发性出血，严密监测脏器储备功能，并给予对症支持治疗。,支持治疗,疗效评价主要指标包括sCD25、铁蛋白、血细胞计数、三酰甘油、嗜血现象、意识水平（有CNS-HLH患者） 1.完全应答：上诉指标均恢复正常范围。 2.部分应答：2项症状或实验室指标改善25%以上，个别指标达到以下标准： sCD25水平下降1/3以上； 铁蛋白和三酰甘油下降25%以上； 不输血情况下：中性粒细胞0.5 109/L，需上升100%并500 109/L并恢复正常； ALT400u/L者，需下降50%以上。,六、疗效评估,谢谢聆听,
