1、第15章 强心药 (Cardiotonic Drugs),强心药主要用于充血性心力衰竭（Congestive Heart Failure, CHF）的治疗 心力衰竭分为充血性心力衰竭(CHF)和缺血性心力衰竭 CHF又称为慢性心功能不全，是一种临床综合征，是各种病因所致心脏疾病的终末阶段 强心药是增加心肌收缩力的药物，又称正性肌力药,第15章 强心药(Cardiotonic Drugs),强心药按作用机制分为两大类: (1)增加心肌细胞的Ca2+浓度；(2)提高心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性 产生正性肌力作用有以下几种途径： (1) 抑制心肌细胞膜的Na+、K+-ATP酶的活性，保存ATP；
2、(2) -受体激动作用，特别是对心脏1-受体有选择性作用； (3) 激活腺苷环化酶，使环腺苷酸(cAMP)水平增高，从而促进钙离子进入心肌细胞，增强心肌收缩力（磷酸二酯酶抑制剂）； (4) 增强心肌细胞对Ca2+的敏感性（钙敏化药）,第15章 强心药(Cardiotonic Drugs)？,对强心药物所应追求的活性谱是：(1)具有正性肌力作用，但不引起明显的心肌钙超负荷；(2)有较强的血管松弛作用，明显减轻心脏的前后负荷；(3)不加快心率；(4)口服有效；(5)作用持久，没有耐药现象；(6)治疗宽度大；(7)有良好的心肌正性松弛作用；(8)有神经激素作用,CHF的药物治疗进展,20世纪50年代
3、以前，采用洋地黄类强心苷； 50年代，采用强心苷合用利尿剂； 70年代，采用血管扩张药，受体阻滞剂治疗CHF取得重大进展； 80年代以来，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂是目前心衰的标准治疗药 本章主要介绍强心苷、非苷类强心药和其它用于治疗充血性心力衰竭的药物,第一节 强心苷类 (Cardiac Glycosides),洋地黄毒苷(Digitoxin, 1) 地高辛(Digoxin, 2) 甲基地高辛(Medigoxin, 3),第一节 强心苷类,强心苷对心脏的主要作用是增强心肌收缩力,是治疗充血性心力衰竭的主要药物 安全范围小，治疗剂量和中毒量仅两倍差距，用量掌握不好容易引起中毒,第二节 非
4、苷类正性肌力作用药 (Non-glycosidic positive inotropic acting drugs),一、1受体激动剂 二、磷酸二酯酶抑制剂 三、钙增敏剂,一、1受体激动剂,去甲肾上腺素(4)多巴胺(5)多巴酚丁胺( 6)地诺帕明 (7)异波帕胺(8)扎莫特罗(9),一、1受体激动剂,1受体激动剂主要兴奋心脏的1受体，从而增强心肌收缩力和增加心排血量， 去甲肾上腺素（NE）有兴奋1受体的作用，但具有很强的外周血管收缩作用（增加心肌的后负荷），所以不能用于治疗充血性心力衰竭，临床只限于抢救急性心跳停止和心源性休克的患者 多巴酚丁胺为选择性兴奋心脏的1受体激动剂，具有较强的正性肌力
5、作用，但它扩张外周血管及冠状动脉的作用很弱，易产生耐药性，药效一般只能持续十几个小时，本品并不能降低心衰患者的死亡率，仅有暂时减缓心衰症状的效应,盐酸多巴酚丁胺(Dobutamine Hydrochloride, 6),化学名：4-2-3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基氨基乙基-1,2-苯二酚盐酸盐； 4-2-3-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylpropylaminoethyl-1,2-benzenediol hydrochloride,二、磷酸二酯酶抑制剂,氨力农(Amrinone, 10) 米力农(Milrinone, 11) 依洛昔酮(Enoximone, 12) 维
6、司力农(Vesnarinone, 13),二、磷酸二酯酶抑制剂,目前已从心肌中分离出三种磷酸二酯酶(Phosphodiesterase, PDE)，即磷酸二酯酶-、等。 多年来主要从磷酸二酯酶-(PDE-)抑制剂中寻找强心药。 米力农的强心活性是氨力农的1020倍，仅保留注射剂，用于严重CHF和心脏手术并发的急性心衰的短期治疗。 维司力农属新型强心药，除抑制磷酸二酯酶外，还有其它新的作用机理，本品口服有效，毒性较低。,维司力农(Vesnarinone, 13),化学名：1-(3,4-二甲氧苯甲酰基)-4-(1,2,3,4-四氢-2-氧代-6-喹啉基)哌嗪； 1-(3,4-Dimethoxybe
7、nzoyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-quinolineyl) piperazine,三、钙增敏剂,匹莫苯（Pimobendan, 14） 左西孟旦（Levosimendan, 15）,三、钙增敏剂,钙增敏剂(Calcium Sensitizers)是一类能增强心肌细胞对Ca2+敏感性的药物，减少因Ca2+浓度增高而引起心律失常和心肌细胞损害的副作用 左西孟旦为左旋光学异构体，其注射剂已获准短期应用于治疗代偿失调型心力衰竭,左西孟旦(Levosimendan, 15),化学名：R-(-)-2-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)苯亚肼
8、基丙二腈；R-(-)-2-4-(4-Methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-3-yl)phenylhydrazonopropanedinitrile,第三节 其他CHF的治疗药,利尿药CHF伴有水肿，故选用利尿药，因为利尿药能降低心脏负荷，缓解体液潴留和血管充血所引起的多种症状如呼吸困难等 血管扩张药 血管扩张药主要是降低心脏负荷而改善心功能,CHF的药物治疗小结,(1) 强心苷主要用于急性发作，改善症状，但因增加钙内流，触发心律失常不能降低死亡率。长期应用“病马加快鞭” (2) 受体阻滞剂能缓解症状和降低病死率。 (3) 一次剂量的受体阻滞剂可对心脏
9、产生立即的抑制效应，而小剂量递增是安全的卡维地洛是经唯一FDA批准治疗CHF的-受体阻滞剂 (4) ACE抑制剂可降低CHF的病死率，是当今研究的重点 “早预防，早治疗”！,第16章 抗心绞痛药物 (Antianginal Drugs),心肌缺血是心肌对氧的供需失去平衡，即求大于供，表现出来的主要症状是心绞痛 心绞痛发作的直接原因是由于冠状动脉供氧不足，如冠脉痉挛或冠状动脉粥样硬化引起的 供氧不足的原因可能是运动使得心肌耗氧量增加或心肌输氧量减少，或两者都有 供血不足难以满足心肌新陈代谢的耗氧需要，势必造成心肌代偿性无氧酵解，产生大量乳酸，刺激心脏发生痉挛,第一节 硝酸酯及亚硝酸酯类 第二节
10、其它抗心绞痛药,第一节 硝酸酯及亚硝酸酯类,硝酸甘油用于治疗心绞痛已有100多年历史，至今仍是治疗心绞痛的常用药物 缓解心绞痛的原因:舒张冠脉增加冠脉血流量舒张体循环，主要是减少心肌对氧的需求 硝酸酯类药物可释放NO 1980年Furchgott发现内皮舒张因子，1987年证明就是NO 。 成果荣获1998年诺贝尔医学奖,第二节 其它抗心绞痛药,硝酸甘油(1)亚硝酸异戊酯(2)、硝酸异山梨酯(3)、丁四硝酯(4)、戊四硝酯(5)、单硝酸异山梨醇(6)、硝甘露醇(7),硝酸酯及亚硝酸酯类药物的作用比较,尼可地尔(Nicorandil, 8),双重作用机制：硝基血管扩张剂和钾离子通道激活剂 200
11、4年销售额排名304位,伟哥（Viagra) - 不放过异常现象,磷酸二酯酶5(PDE5)是磷酸二酯酶家族中的一员，主要分布在哺乳类阴茎海绵体。阻断或抑制PDE5活性，可引起阴茎动脉内膜细胞中cGMP水平上升，血管舒张，促阴茎勃起。 磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂成为勃起功能障碍（ED）治疗药 UK-92480开始：抗高血压，抗心绞痛 ED治疗药 sidenafil ( 1989 Pfizer 公司),第二节 其它抗心绞痛药,受体阻滞剂通过降低心肌耗氧量与改善缺血区供血 钙通道阻滞剂（1）既能减少心肌耗氧又能舒张冠脉改善心肌供血，对各型心绞痛都有效，特别对血管收缩的受体阻滞剂无效的变异型心绞痛
12、效果良好。（2）因能舒张外周血管，降低血压并能抑制房室传导，故对兼有高血压或室上性心律失常的患者有兼治的效果。（3）因其对支气管无收缩作用反可舒张，故对受体阻滞剂忌用的兼有哮喘或支气管痉挛的患者可以选用 其他抗心绞痛药物,其他抗心绞痛药物,雷诺嗪(Ranolazine, 9) 曲美他嗪(Trimetazidine, 10),其他抗心绞痛药物,雷诺嗪作用机理为抑制部分脂肪酸氧化，使心脏脂肪酸氧化代谢改变为葡萄糖氧化代谢，从而降低心脏的耗氧量 曲美他嗪为心肌脂肪酸氧化抑制剂。能使心肌从脂肪酸氧化转移为葡萄糖氧化来改变ATP产生的途径，以改善心肌缺血，而对心脏血流动力学并无明显影响。曲美他嗪有抗氧自
13、由基作用,第17章 抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs),正常心律是心脏进行协调有规律地收缩或舒张，顺利完成泵血功能的基础。 任何由于心脏冲动和传导不正常，使心脏的活动规律发生紊乱，即称心律失常。 心律失常可分心室心律失常和室上性心律失常两种类型。又可分为心动过速型和心动过缓型二种 纤颤是指快速、共济失调的心跳,第17章 抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs),心律失常是心血管疾病导致死亡的主要和最终原因 心律失常分为心室心律失常和室上性心律失常 心律失常又分为心动过速型和心动过缓型 室上性心律失常包括窦性心律不齐、窦性心动过速、病态窦性并发症、室上性
14、早搏收缩、室上性心动过速、心房扑动、心房纤颤和Wolff-Parkinson-White 综合症 心室心律失常包括过早心室综合征(室早)、室性心动过速(室速, Ventricular Tachycardiac, VT)和心室纤颤(室颤, Ventricular Fibrillation, VF) 其中室速(VT)和室颤(VF)是最严重的心律失常疾病,第17章 抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs),按Vaughan-Williams分类法分为四类 类，钠通道阻滞剂； 类，受体阻滞剂； 类，延长动作电位时程(APD)药； 类，钙通道阻滞剂,表1 抗心律失常药物的作用,第一节
15、钠通道阻滞剂 (Sodium Channel Blockers),a类 奎尼丁(1) 普鲁卡因胺(2) 丙吡胺(3) 吡美诺(4),盐酸普鲁卡因胺(Procainamide, 2),化学名：对-氨基-N-(2-二乙胺基乙基)苯酰胺盐酸盐 P-Amino-N-(2-diethylaminoethyl) benzamide hydrochloride,第一节 钠通道阻滞剂 (Sodium Channel Blockers),b类 利多卡因(5)、妥卡尼(6)和美西律(7),盐酸美西律(Mexiletine hydrochloride, 7),化学名：1-(2,6-二甲氧苯氧基)-2-丙胺盐酸盐；
16、1-(2,6-dimethylphenoxy)-2-propanamine hydrochloride,第一节 钠通道阻滞剂 (Sodium Channel Blockers),C类 恩卡尼(8)、氟卡尼(9)和普罗帕酮(10),盐酸普罗帕酮(Propafenone hydrochloride, 10),化学名：1-2-2-羟基-3-(丙胺基)丙氧基苯基-3-苯基-1-丙酮盐酸盐； 1-2-2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxyphenyl-3-phenyl-1-propanone hydrochloride,第二节 延长动作电位时程药物,溴苄铵(11)、胺碘酮(12
17、)、索他洛尔(13)、伊布利特(14)和多非利特(15),胺碘酮(Aminodarone, 12),七十年代上市的类抗心律失常药物，曾因不良反应受到冷落 重新评价：尽管它具有诸多不良反应，但在治疗危及生命的VT和VF方面仍为少数几个有效药物之一 深入药理研究结果表明，胺碘酮具有钾通道阻滞活性外，还兼有组织INa，ICa和-受体的作用，为一典型的多离子通道阻滞剂,盐酸索他洛尔(Sotalol hydrochloride, 11),索他洛尔为1965年合成的受体阻滞剂 后发现它具有阻滞钾通道作用，进一步研究发现它能有效地控制VT和VF，经美国FDA批准，用于心律失常的治疗。 索他洛尔为一消旋体，其
18、R构型具有受体阻滞作用，S构型具有钾通道阻滞作用。 1994年SWORD(Survival With Oral D-Sotalol) 仅有钾通道阻滞活性的S-(+)索他洛尔不降低死亡率，反而使死亡率升高，而兼有钾通道阻滞活性和受体阻滞活性的消旋索他洛尔却使死亡率降低。,盐酸索他洛尔(Sotalol hydrochloride, 11),化学名： 4-(1-羟基-2异丙胺乙基)甲磺酸苯胺盐酸盐 4-1-hydroxy-2-(isopropylamino) ethyl methanesulfonanilide hydrochloride,伊布利特(Ibutilide, 14) 多非利特(Dofet
19、ilide, 15),伊布利特（1995年）多非利特（2000年）获FDA批准，用于治疗急性心房纤颤与心房扑动 伊布利特与钙通道阻滞剂或-受体阻滞剂合用，已是美国治疗房颤和房扑使之迅速转复为窦性心律的最佳药物疗法。 多非利特使病人有效维持正常的窦性心律，逐渐转为正常心律，对于充血性心衰患者的心律失常能减少严重心衰的风险，对于在心房纤颤病人能提高自然转化成窦性节律的比例，并能预防这一症状的发展,多非利特(Dofetilide, 15),阿齐利特(Azimilide, 16),研究用于治疗心房扑动、心房颤动 对Ik(外向延迟整流钾电流)通道的快部分(Ikr)和慢部分(Iks)均有均衡的阻滞作用，据此推测较低的致心律失常发生率 与其他单纯的Ikr阻滞剂相比，此药在心律较快时仍有较好的作用 与多非利特和索他洛尔不同，此药对心房和心室的不应期作用相同 对室性心律失常的作用尚在研究中,抗心律失常药物研究的方向,一、多种离子通道阻滞剂。如胺碘酮及衍生物 二、K/Na复合型。伊布利特(Ibutilide, 14) 三、K/Ca复合型 四、K/-受体阻滞复合型 五、Kr/Ks复合型。阿齐利特(Azimilide, 16),总结,从硝酸甘油 到血管内皮舒张因子与NO 从洋地黄 到肾上腺素受体阻滞剂治疗CHF 从蛇毒 到ACE抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂 从钙离子通道 到钙拮抗剂,
