1、Chapter 3. 药代动力学PKPD( DMPK),1991年前40%的受试化合物因为不适宜的药代性质（吸收不完全、代谢太快或广泛、分布不合理等）而终止.,药物作用的三个重要相,给药剂量,剂型崩解药物溶出,产生药理药性的作用部位,药剂相,药代动力相,药效相,吸收,可供吸收药物,生物利用度,与蛋白结合药物,游离药物,代谢失活,代谢活化,失活产物,失活产物,转运形式,组织结合,排泄,治疗效果,刺激,引起不良反应的作用部位,毒副反应,刺激,药物的ADME,吸收：药物从给药部位进入循环系统的过程,（f=100%）,f 取决于药物理化性质,常用参数,生物利用度（bioavailability)：制剂
2、中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后，进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶性和pKa相关,3.1 结构与吸收(Absorption),被动扩散：大多数药物，logP主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶易化扩散：葡萄糖、B12, methotrexate内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体模孔扩散：100Da离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散,消化道的吸收： 口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环 胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸 小肠：大多数药
3、物 大肠和直肠,Digoxin (进入肝肠循环）,促进胆汁分泌，解毒,口服可吸收的Lipinski类药5原则(RO5),口服药物： MW = 500 clogP = 5 H donors = 5 H acceptors = 10 90%的药最多违背一项Extension: 5. Rotable Bonds = 10 6. PSA = 140 Eg. PSA = 120 (被动扩散）； PSA = 6070 for CNS (to cross BBB,解离度的影响,Bronsted-Lowry理论：产生H+酸，接受H+为碱药物大多为弱酸或弱碱性，在人体pH 7.4环境中可部分解离，解离度由化合物
4、的解离常数pKa和介质的pH决定 非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收，解离度小的药物易透过细胞膜被吸收,生理pH,弱酸性药物在胃液（pH=1)中解离度小，容易被吸收，如Aspirin (pKa=3.5)在胃中99%呈分子型 弱碱性药物在肠道（pH=78）中解离度小，如quinine (pKa=8.4)，在胃中几乎100%呈离子型，无法吸收，进入肠中吸收良好 完全离子化的化合物如季铵盐，在胃肠道均不易吸收，不能进入神经系统，引入季铵可降低中枢副作用 一般具有最适度解离度的药物，具有最佳的活性 根据pKa和解离度，合理设计药物,3.2 结构与分布(Distribution),Ecothiopate
5、iodide 抑制胆碱酯酶，作用于中枢外,硫磷脂 抑制中枢与外围的胆碱酯酶,季铵化合物难以穿过BBB,离子型化合物肠内吸收慢，肾脏较快,Butter yellow, 强致癌 偶氮？,Methyl orange: 无致癌作用 hard to penetrate cell membrane,药物经吸收进入血液，通过血液和各组织间的屏障，转运至各组织。应使药物分布至靶器官，并停留必要的时间。 影响因素： 靶位的亲脂性和药物的亲脂性；药物解离度；与血清和组织成分的结合程度，肝脏的首过作用,亲脂性大和解离度小的易在CNS分布,3.3 结构与消除(Excretion),1. 药物经肾排出（尿）肾小球过滤（
6、游离态药物），无特异性近端小管的主动分泌（和logP相关）弱酸性药物的主动分泌由特定蛋白运载，结构：远端小管的重吸收（不带电荷的药物，重回血液），取决于脂溶性，pKa和尿液pH ，药物浓度差2. 药物经胆汁排出（粪便） 具有极性基团，较高的分子量（300Da）,R1=H，CH3，n=15 R3=COOH,SO3H, SO2NH2,3.4 结构与代谢(Metabolism),药物在体内酶作用下，结构发生变化的过程：药物代谢（生物转化） Phase I: functionalization reaction，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水 解而引入或暴露出极性基团，生成羟基、羧基、氨基、
7、巯基等 Phase II: Conjugation reaction，在酶催化下， phase I产物和体系内源性小分子 （葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）经共价结合，形成极性大， 易溶于水和易排出体外的轭合物。 相关的酶 氧化酶（脱氢酶）：氧化烷烃类、芳香化合物；环氧化烯烃、卤代苯；N-氧化胺类；脱氢氧醚硫醚；细胞色素P450双功能氧化酶（氧化-还原） 还原酶：加氢、脱氧、得电子；醛酮还原酶 水解酶：酯、酰胺的水解 其他： 芳构化酶、酯酶、胆碱酯酶、脱羧酶、结合酶,3.4.1 芳环和烯烃的氧化羟化,CYP450,符合芳环亲电取代反应的原理（给电子邻对位；吸电子间位） 立体位阻较小的部位
8、 两个苯环相同只氧化一个，不同则氧化电子云丰富的芳环,与烯烃相同,致突变,diethylstilbestrol,亲电试剂,Aflatoxin B1 黄曲霉毒素,致肝癌,3.4.2 饱和烃的羟基化,1、烷基末端碳（w氧化）；次末端碳（ w-1氧化）同时发生,ibuprofen,与sp2碳原子(C=C，C=O）相邻的C,地西泮 diazepam,替马西泮 temazepam 安眠，抗焦虑等,+,喷他左辛pentazocine 阿片类镇痛药,鼠代谢产物,人代谢产物,动物种属有立体选择性差异,3.4.3 胺的氧化,N脱烃、脱胺,Propranolol 普萘洛尔 non-selective b bloc
9、ker Treat hypertension, anxiety and panic Banned in Olympics,Guanethidine胍乙啶,3.4.4 含O化合物的氧化,phenacetin,Paracetamol 解热镇痛作用更强 已完全代替phenacetin,Codeine 镇痛药,吗啡morphine，成瘾性的原因,醇和醛的氧化,生成相应的羰基化合物（醛、羧酸） CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH 乙醛大量积聚和体内大分子生成加成物，引起细胞毒性、肝脏毒性CH3OH HCOOH 甲醇代谢速度比乙醇慢，体内滞留时间长，毒性大于乙醇,3.4.5 含S化合物的氧化,
10、脱烷基,6-methylmercaptopurine 抗肿瘤药物,活性,脱硫 （C=S C=O),S氧化亚砜、砜,thioridazine,Mesoridazine, 抗精神失常药理活性2X,3.4.6 还原反应,C=O的还原 C-OH,methadone,Methadol 活性代谢物，t1/2=19h,立体专一性还原成手性烃基，S-构型 醛氧化成酸比还原成醇反应更容易,R-NO2的还原 R-NH2,羟胺，毒性大（致癌，细胞毒）,胺,开环失活,Nitrofuanzone 抗菌药,偶氮还原N=N NH2,Sulfasalazine,Sulfapyridine,5-aminosalicylic a
11、cid,协同作用,3.4.7 水解反应,酯和酰胺，含OH、NH2、COOH药物的前药,水解酶的选择性和特异性：酯酶，酰胺酶,aspirin,水杨酸,地芬诺酯Diphenoxylate 止泻药,Diphenoxylic acid 止泻5X,3.4.8 Phase II Biotransformation,Phase I：氧化、还原、水解 极性基团 Phase II：Phase I的产物与内源性分子结合生成水溶性大、易排出体外的产物 Conjugation: 内源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等 Phase II 共同特点：1）内源性物质活化 2）与Phase I代谢产物结合（转移酶催
12、化） 可被结合的基团：羟基、羧基、氨基、巯基,1. 葡萄糖醛酸轭合（最普遍）,葡萄糖醛酸活化型,UDP-葡醛酸转移酶,1位C背面进攻，UDP离去,O-, N-, S-葡醛酸苷化,轭合物MW300 胆汁肠粪便 若被肠中水解酶水解Phase I代谢物吸收 肝肠循环，蓄积中毒 大部分轭合物水溶性增加，易排出体外，活性降低。例外：吗啡-6-葡醛酸苷镇痛活性45X,2. 硫酸酯化轭合,哺乳类缺乏硫酸源，轭合反应葡醛酸；单酯化 RN-OH, RCONOH轭合物硫酸酯离去C+ 毒性增加,eg,成人O-葡醛酸化，新生儿O-硫酸化 猫II相代谢主要硫酸化,与甘氨酸、谷氨酰胺轭合,底物为酸性药物或代谢物， 芳香酸主要与甘氨酸轭合,与谷胱甘肽Glutathione, GSH轭合,强亲核试剂（SH），与体内有害的亲电化合物结合 （亲电化合物与DNA/RNA/Protein的亲核基团结合细胞坏死、造血障碍、致癌、致突变、致畸) 亲核取代：卤化物、硫酸酯、磺酸酯、有机磷酸酯 Michael addition：芳环缺电子的化合物、环氧化合物、a,b-不饱和醛/酮,乙酰化轭合（伯胺）,药物代谢过程的复杂性和综合性,一个药物多种代谢途径Phase I & II是连续的过程,
