1、恶性淋巴瘤,第三军医大学大坪医院肿瘤血液科 孙贵银,概念,淋巴瘤 ( lymphoma ): 是一种起源于淋巴结或其它淋巴组织的恶性肿瘤，可分为何杰金氏病（Hodgkin disease，HD）和非何杰金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma， NHL）两大类。,肿瘤血液科,发病率:我国 A.男1.39/10万, 女0.84/10万B.城市高于农村, 上海 4.52/10万欧美 男16.6/10万,女11.2/10万 死亡率:1.5/10万，A.占所有恶性肿瘤死亡 数的第11-13位. B.男第9位,女第11位 好发年龄: 20-40岁(50%), 3m-82y,HD / NHL构成
2、比,我国HD(8%-11% )/NHL (89%-91%),国外 HD 25%-40%/NHL 60%-75%,我国淋巴瘤发生率与日本西方的比较,类型 所占比例 我国(%) 日本(%) 西方(%)何杰金氏病 在淋巴瘤总数中 10.6 7.6 45 滤泡性淋巴瘤 5.5 8.3-12.8 40-45 T细胞淋巴瘤 在NHL中 28.5 29.5-38.5 7-21 首发在结外淋巴瘤 26-49.7 45.9-62 10-25,病因和发病机制,不清楚 病毒学说Epstein-Barr, EB 1976年从Burkitt淋巴瘤分离出。EB B淋巴细胞 Burkitt淋巴瘤。 逆转录病毒HTLV I/
3、II 70年代后期美国和日本学者发现逆转录病毒与淋巴瘤有关。,病因和发病机制,免疫功能宿主的免疫功能决定对淋巴瘤的易感性免疫缺陷 器官移植（免疫抑制剂）干燥综合征系统性红斑狼疮等,病因和发病机制,遗传HD与遗传的关系较NHL更为密切,在同父/同母的兄弟姐妹中，如有人患HD,则其他同胞患本病的机会至少为无同样家族史的59倍。,病理与分类,淋巴瘤的典型淋巴结病理学特征:正常滤泡性结构被大量异常淋巴细胞或组织细胞所破坏;被膜周围组织同样有上述大量细胞浸润;被膜及被膜下窦被破坏,何杰金氏病,表 何杰金氏病组织学分型(1965年Rye会议)里-斯细胞 病理组织学特点 临床特点 1.淋巴细胞 极少见,淋巴
4、和组 结节性浸润,主要为中小淋巴 诊断时病变常局限为主型 织细胞性变异型 细胞 预后好 2.结节硬化 明显可见,呈腔隙 交织的胶原纤维索,将浸润细 年轻发病,诊断时多型 型 胞分割成明显结节 I/II期,预后较好 3.混合细胞 大量存在,较为典 纤维化伴局限坏死,浸润细胞 有播散倾向,预后差型 型 明显多形性,伴血管增生和纤维化 4.淋巴细胞 数量不等,多形性 主要为组织细胞浸润,弥漫性 多为老年,诊断时病耗竭型 纤维化及坏死 变已III/IV期,预后极差,非何杰金淋巴瘤,1966年Rappaport将NHL分为结节型(或滤泡型)和弥漫型两大类.我国,弥漫型95%, 结节型5%.NHL常用的分
5、类方法(见下表),NHL的国际工作分类(国际专家组,1982),低度恶性 1.小淋巴细胞型2.滤泡性小裂细胞型3.滤泡性小裂与大细胞混合型 中度恶性 4.滤泡性大细胞型5.弥漫性小裂细胞型6.弥漫性大小细胞混合型7.弥漫型大细胞型 高度恶性 8.免疫母细胞型9. 淋巴母细胞型（曲折核与非曲折核）10.小无裂细胞型(Burkitt或非Burkitt淋巴瘤) 其 它 毛细胞型、皮肤T细胞型、组织细胞型、髓外浆细胞瘤、不能分类及其它,国际分类未列入的淋巴瘤类型,边缘带淋巴瘤（marginal zone lymphoma）B细胞来源，属惰性淋巴瘤范畴黏膜相关淋巴瘤（mucosa-associated
6、lymphoid tissue lymphoma，MALT lymphoma） 皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma）,国际分类未列入的淋巴瘤类型,外套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma） 周围性T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell） 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 血管中心性淋巴瘤 小肠T细胞性淋巴瘤 间变性大细胞型淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤,NHL工作分类方案（成都，1985）,低度恶性 中度恶性 高度恶性1.小淋巴细胞性 2.淋巴浆细胞性 3.滤泡型裂细胞性 4.弥漫型裂细胞性 5.滤泡型裂-无裂细胞性 6.弥漫型裂-无裂
7、细胞性7.滤泡型无裂细胞性 8.弥漫型无裂细胞性9.Burkitt淋巴瘤10.原免疫细胞性 11.髓外浆细胞瘤(分化好) 12.髓外浆细胞瘤(分化差) 13. 样肉芽肿-Sezary综合征 14.透明细胞性15.多形细胞性16.原淋巴细胞性曲核非曲核 18.不能分类 17.组织细胞性,新诊断分型方法,许良中（上海医科大学）在1995年3月全国第八届淋巴瘤学术会议上提出“非何杰金淋巴瘤分类的建议” 1994年4月修订的欧洲-美国淋巴瘤分类( Harris分类 ) 美、英、法等9个国家和地区的19位病理学家,临床表现,霍奇金病青年首见症状: 无痛性颈部或锁骨上淋巴结肿大 (60%-80%),左多于
8、右. 其次,腋下淋巴结肿大.压迫症状:疼痛、纵隔压迫 咳嗽、胸闷、 气急、上腔静脉压迫症等全身症状:发热、乏力、全身瘙痒等浸润症状:肺、胸腔集液、胸腰椎骨质破坏,非霍杰金淋巴瘤,局部表现 淋巴结肿大：特点 咽淋巴环 纵隔 肝与脾 肺及其它胸部器官：肺、胸膜、心脏、 胸壁 消化道：食管、胃、小肠、大肠 骨骼系统 皮肤 神经系统 泌尿生殖系统 其它：骨髓、甲状腺、乳腺、胸腺、肾上腺,非霍杰金淋巴瘤,全身表现 全身症状：发热、盗汗、体重下降 皮肤病变 神经系统 贫血 合并白血病：低分化NHL易合并白血病， 大多为急淋 血液异常 免疫反应,非霍杰金淋巴瘤,可见于各年龄组，男女 发展迅速,易于播散；节外
9、倾向 首见表现: 颈和锁骨上淋巴结肿大(无痛性) 咽淋巴环(10%-15%): 咽困难、鼻塞等 全身表现 节外器官受累胃肠道骨髓（1/32/3）中枢神经系统: 10% , 脑膜脊髓骨(溶骨性): 胸腰椎最多,次股骨、肋骨、骨盆、颅骨肾脏 33.5%皮肤: 肿块皮下结节溃疡肺门纵隔,辅助检查,霍奇金病 血液 骨髓：多为非特异性；里-斯细胞因ML侵犯骨髓的局灶性，重复或多部位检查能提高阳性率。活检优于骨穿。骨髓侵犯与否直接关系到ML的临床分期，故骨髓检查属必做的分期检查。 其它：血清乳酸脱氢酶、血沉等,血清碱性磷酸酶升高或血钙增加，提示累及骨髓 乳酸脱氢酶升高提示预后不良,非霍奇金淋巴瘤 血液和骨
10、髓：肿瘤细胞侵犯骨髓和外周血，称NHL白血病（NHL白血病4/5为ALL，1/5为慢淋），约20%NHL患者在晚期并发ALL。 病理学检查（淋巴结穿刺与活检）、免疫组化,以下情况下应高度重视恶性淋巴瘤的可能性，及早淋巴结活检：,无明原因的进行性淋巴结肿大，尤其是在部位、硬度、活动度方面符合淋巴瘤特点； “淋巴结结核”、“慢性淋巴结炎”经正规疗程的抗结核或一般抗炎治疗无效时； 淋巴结肿大及发热虽有反复，总的趋向为进展性； 不明原因的长期低热或周期性发热应考虑恶性淋巴瘤的可能性，特别是伴有皮痒、多汗、消瘦、及发现表浅淋巴结肿大，尤其是双侧滑车上淋巴结肿大。,取淋巴结应注意的事项：,应选择增大较快的
11、、质地坚韧丰满、符合恶性淋巴瘤特点的，部位以颈部、腋下、滑车上较好； 操作中应尽量避免挤压； 取出后应尽快固定； 必要时可由不同部位采取几个； 如取腹股沟淋巴结，应在淋巴X线造影前，因造影剂对淋巴结可有影响；一个淋巴结区如有几个淋巴结肿大应选取较大的，但有时大的淋巴结常有中心坏死。,胸片、B超、CT和ECT等 下肢淋巴造影 剖腹探查术 染色体检查：可见染色体易位和染色体数目异常。t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;q21), t(11;14)(q13;q32)染色体7、3、12三体 基因诊断：免疫球蛋白重链（IgH）基因及T细胞受体基因（TCR）基因单克隆性重排,诊断
12、与鉴别诊断,临床分期(Ann Arbor会议,1970）I 期 一个淋巴结区或淋巴结以外单一器官局限II期 横膈同一侧2个或更多的淋巴结区，或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上淋巴结区III期 膈上下都有淋巴结病变,可同时伴有脾累 及,或淋巴结以外某一器官局限受累,加上膈两侧淋巴结受累。期 一个或多个节外器官受到广泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴结肿大。如累及肝、骨髓，即使局限性也属期 。无全身症状A组; 有全身症状B组,全身症状,体温38度以上，连续3天以上，排除感染因素 6个月内体重减轻10%以上 盗汗,诊断要点,可靠病史 临床特点（主要症状和体征） 辅助检查（特别是病理） 排除相
13、关疾病,鉴别诊断,淋巴结核 淋巴细胞白血病 淋巴结转移性肿瘤 其它肿瘤转移到淋巴结 传染性单核细胞增多症 慢性淋巴结炎：2-3cm 巨大淋巴结增生：原因不明、纵隔、良性，16cm 长期发热性疾病 其它,原则：根据全身状况、病理分类、临床分期、原发部位、支流发展趋向、有无巨块等制订一个中西医结合、局部与全身、扶正与驱邪有机配合的综合治疗计划。,治疗,制订计划应考虑下列问题：,局部与全身治疗的合理应用 驱邪与扶正相结合 诱导、巩固与加强治疗的序贯应用 个体化,治疗方法,一般治疗和支持疗法 放射治疗 化学治疗 骨髓移植 手术治疗 生物治疗,放射治疗,放疗是治疗原发于骨、鼻腔和副鼻窦、心脏等 结外恶性
14、淋巴瘤的首选治疗。 放疗在结内恶性淋巴瘤的治疗中占重要地位。 aa期HD的经典治疗就是放疗； bb 期HD主张全淋巴区照射后化疗； HD提倡在 化疗诱导后在辐以放疗。 有巨大包块者 局灶性复发病灶,放射治疗的方法,60Co、 直线加速器 4050Gy 病变在膈上 斗篷式锁骨上下、腋下、肺门、纵隔等。 病变在膈下 倒“Y”式膈下淋巴结、腹主动脉旁、盆腔、腹股沟淋巴结等。,化学治疗,化疗原则 HD的综合治疗常包括放化疗，传统多用“三明治”方式，放疗前后各用3疗程化疗。,化学治疗,霍奇金病 何杰金氏病60%80%可以治愈，非何杰金淋巴瘤50%以上可以长期缓解。MOPP方案HN2 4mg/m2 IV
15、d1、d8VCR 1-1. 4mg/m2 IV d1、d8 PCB 70mg/m2/d PO d1-14PDN 40 mg/d PO d1-14COPP方案（CTX、VCR、PCB、PDN）,ABVD方案（ mg/m2 ）：ADM 25 IV d1、d15BLM 10 IV d1、d15 VCR 6 IV d1、d15DTIC 375 IV d1、d15本方案对HD的CR率70%， 对曾经用过MOPP方案者CR率为62%。 临床上对MOPP方案治疗失败的患者首先换用ABVD，反之亦然。,非霍奇金淋巴瘤,CHOP方案(标准方案)CTX 650mg/， IV，d1ADM 40 mg/， IV，d1
16、VCR 1.4 mg/，IV，d1、d8PDN 40mg/，顿服，d1521天为一周期，2-3周期为一疗程。一般用6个周期。,COP方案（老年、体弱患者，或以米托蒽醌替代阿霉素）CTX 600 mg/，IV， d1、d8VCR 1.4 mg/，IV， d1、d8PDN 40 mg/，顿服，d11421天为一周期，2-3周期为一疗程,CEOP方案CTX 600 mg/m2，IV，d1、d8E-ADM 30 mg/m2，IV，d1、d8VCR 1mg/m2， IV，d1、d8 PDN 100 mg/m2，顿服，d15 BACOP方案BLM 15 mg/m2，IV，d1、d5ADM 50 mg/m2
17、，IV，d1CTX 750 mg/m2，IV，d1VCR 2 mg， IV，d1、d5PDN 100 mg， 顿服，d15,MACOP-B方案MTX 100 mg/m2，IV，d8、36、64CF 15 mg/m2，PO,MTX 滴注后2h开始,q6h,6次ADM 50 mg/m2，IV，d1、15、29、43、57、71CTX 200 mg/m2，IV，d1、15、29、43、57、71VCR 1.4 mg/m2, IV, d8、12、36、50、64、78PDN 75 mg, PO, d115BLM 10 mg/m2, IV, d22、50、78,大/超剂量化疗,HD HD 对50岁以下，
18、一般情况较好的诱导失败（初治耐药）或复发者（CR2后、CR1后复发且CR1期短于1年）进行自体骨髓移植移植或自体外周血干细胞移植。,大/超剂量化疗,NHL：1、常规治疗取得PR；2、复发者3、高危NHL（有不良预后因素） CR1及早ABMT 不良因素：1、瘤块10cm; 2. LDH高于正常; 3.CR2; 4.耐药 高危NHL传统治疗5年存活率金26%, 故对60岁以下的高危者,首次即行ABMT.,大/超剂量化疗,常用的方案BEAM方案（卡氮芥、足叶乙甙、阿 糖胞苷、马法兰）美国最常用CHOP方案CBV方案（环磷酰胺、卡氮芥、足叶 乙甙）TBI+CTX; TBI+Mel; VP-16,干细胞
19、移植的动员方案,标准方案 G-CSF 10ug/kg，用药5天开始采集。 干细胞数2.5106 CD34+细胞/kg。 一般说，大于60岁的老年患者不采用干细胞移植。,预后,HD是可治愈的肿瘤之一 组织类型与预后的关系 淋巴细胞为主型最好，5年生存率94.3% 淋巴细胞消减型差，5年生存率为27.4% 分期与预后的关系 I、II期5年生存率90%以上; IV期31.9%,预后,NHL 弥漫型淋巴细胞分化好者,6年生存率61% 弥漫型淋巴细胞分化差者,6年生存率42% 淋巴母细胞型, 4年生存率仅为30% 低度恶性组预后较好 III、IV期患者，放疗或化疗或两者结合均不能达到治愈目的 早期出现节外侵犯或血源性播散，预后很差 LDH500U/L,节外病变部位2处以上,预后不良,影响预后的因素,一般状况 性别: 女性好于男性 病理类型: 对NHL较为重要. 分期 首发部位 有无巨大肿块（10cm） 全身症状: 有全身症状者差 初次治疗时的年龄: 儿童老年比中青年差 首次治疗,小 结,定义 病因、病机病毒、免疫、遗传等 病理、分类 临床表现 辅助检查 诊断和鉴别诊断 治疗,复习题,1、简述恶性淋巴瘤的诊断要点。 2、熟悉恶性淋巴瘤的分期与分型。 3、试述恶性淋巴瘤的治疗方法。,肿瘤血液科,再见,
