1、惰性淋巴瘤的化疗进展,恶性淋巴瘤的分类,淋巴瘤分类 1893年Dreschfeld和Kundrat分类； 1942年Gall和Mallory分类； 1949年Jackson和Parker分类； 1966年Rappaport分类； 1974年Dorfman分类； 1974年英国Bennet分类； 19741992年Kiel分类； 1975、1976年Lukes和Collins分类； 1976年WHO分类； 1978年英国淋巴瘤分类； 1979年日本淋巴瘤分类； 1982年工作方案（WF）； 1994年修订的欧美分类（REAL） 1998年、2001年WHO分类,我国的淋巴瘤分类： 1977年郑州
2、分类 1979年洛阳分类 1982年上海分类 1983年北京分类 1985年成都分类 1999年遵义分类,WHO 2001分类,2001年WHO淋巴瘤分类具有以下特点： 1、独立疾病，每一个独立的淋巴瘤都有其独自的定义，具有独特的病理、免疫、遗传和临床特征。 2、病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床特点的综合 3、包括NHL、HL和淋巴细胞性白血病。 4、细胞起源: B细胞,T细胞和NK（自然杀伤）细胞。 5、分化阶段：发生于前驱细胞的淋巴瘤和发生于成熟(周围)细胞的淋巴瘤。 6、发病机制和相关因素,NHL各型的细胞来源,骨髓,B细胞,T细胞,前B细胞,SLL,边缘区/套区,生发中心,淋巴结,
3、MZL,MCL,FL,DLBCL,前T细胞,胸腺,结外组织,外周T细胞淋巴瘤,淋巴结,ALCL,生发中心,SLL：小淋巴细胞淋巴瘤 MZL：边缘区（MALT）淋巴瘤（后生发中心） MCL：套细胞淋巴瘤（前生发中心） FL：滤泡型淋巴瘤 DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤 ALCL：间变性大细胞淋巴瘤,2001年WHO淋巴瘤分类,B细胞淋巴瘤 1、前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL） 2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL) 3、B-前淋巴细胞白血病（B-PLL） 4、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL） 5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/- 绒毛状淋巴细胞（SMZL） 6、毛细
4、胞白血病（HCL） 7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL） 8、MALT型节外边缘区B 细胞淋巴瘤（MALT-MZL） 9、淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤，+/- 单核细胞样B 细胞（MZL） 10、滤泡淋巴瘤（FL） 11、套细胞淋巴瘤（MCL） 12、弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL） 13、伯基特淋巴瘤（BL）,T/NK细胞淋巴瘤 1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL） 2、母细胞性NK细胞淋巴瘤 3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL） 4、颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL） 5、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL） 6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（A
5、TCL/L） 7、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 8、肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL） 9、肝脾T细胞淋巴瘤 10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS) 12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞, 原发性皮肤型 13、周围T细胞淋巴瘤(PTL) 14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL) 15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL), T和非T非B细胞, 原发性全身型,NHL的各亚型比例,弥漫大细胞型 31% 滤泡性淋巴瘤 22% 边缘带，结外（MALT） 8% 周围性T细胞型 7% 小细胞（B）型 7% 外套细胞型 6%
6、 原发纵隔大细胞 2% 间变性大细胞淋巴瘤 2% Burkitt-like B细胞 2% 边缘带Nodal 2% T细胞淋巴母细胞型 2% 淋巴浆细胞型 1% Buikitt型 1%,ILSG建议的临床分组,1、惰性淋巴瘤B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL）淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）滤泡淋巴瘤（FL）（小细胞和混合性）边缘带白血病毛细胞白血病（HCL）浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL）颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）（闷燃型）菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS),ILSG:国际淋巴瘤研究组,ILSG建议的临床
7、分组,2、中度侵袭性淋巴瘤B-前淋巴细胞白血病（B-PLL）套细胞淋巴瘤（MCL）滤泡淋巴瘤（FL）（大细胞）慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）（慢性）血管中心型淋巴瘤血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL) 3、侵袭性淋巴瘤弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL）周围T细胞淋巴瘤(PTL)间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),ILSG建议的临床分组,4、高度侵袭性淋巴瘤前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）伯基特淋巴瘤（BL）高度恶性B细胞淋巴瘤，伯基特样前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）成人T细胞淋巴瘤/白血病（
8、ATCL/L）（急性和淋巴瘤）,惰性淋巴瘤的发病情况,流行病学： FL占低度恶性淋巴瘤的比例可高达70%，占美国成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占全世界的22%。 FL的发病率在欧洲、亚洲及不发达国家要低一些 FL主要影响到成人，平均年龄59岁，男：女为1：1.7，20岁以下的人罕见。 台湾：FL占NHL的6-13% 中国大陆：FL占NHL的5.5-11%,FL四种分型比较,惰性淋巴瘤的治疗,I-II期的治疗,占10-20%的病例 17个临床试验（1066例）表明： 放射治疗是首选治疗，可能治愈 加用化疗可提高无病生存率，但对总生存期无影响。,Lars Brandt, et al: A Syste
9、matic Overview of Chemotherapy Effects in Indolent Non-Hodgkins Lymphoma. Acta Oncologica V. 40 No. 2/3 pp.213-223, 2001,III期的治疗,占10-15%的惰性淋巴瘤 多数患者用IV期患者的化疗方法 放射治疗的5年的FFS约60% 是否能治愈有争论,IV期的治疗,根据： 随机试验 24/3664 前瞻性试验 24/1314 回顾性试验 6 /1016 文献综述 6共： 60/5994,IV期的治疗,结论： 1. 多数患者烷化剂是姑息治疗的首选药物，经常复发，但再用仍有效。 2.
10、 无证据表明，开始治疗用联合化疗相对于单药治疗能延长生存期。 3. 无本病引起的相关症状，治疗可以推迟。 4. 加用干扰素于初始化疗，可增加有效率和延长缓解期，但仍无足够的证据证明能延长生存期。 5. 烷化剂治疗后复发或对其耐药用其他药物仍有效，特别是蒽环类或嘌呤类。Fludarabin/mitoxantrone/corticosteroids有效率非常高（有效率70%-90%）。 6. 单克隆抗体（Rituximab）对复发患者约50%的患者有效。,超大剂量化疗,19个临床试验（1639例） 结果：复发的患者，自体和异体骨髓移植可以取得较长期缓解，但延长生存期的证据仍不足；用于初治阶段或复发
11、阶段，是否能提高无病长期生存率，仍需进一步研究。,惰性淋巴瘤化疗进展,嘌呤类药物 氟达拉滨 克拉曲滨 (Clodribine, 2-chlorodeoxyodenosine) 喷司他丁(Pentostatin (2-deoxycoformycin) 新的联合化疗方案,M.D. Anderson一线治疗惰性淋巴瘤（IV期）的25年回顾,IFN: interferon; ATT: alternating triple therapy with CHOD-B/ESHAP/NOPP; FND: fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone,2003 ASH,
12、 Abstract 1446,SWOG一线治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾,S7204: CHOP S7426、S7713: CHOP S8809: ProMACE-MOPP S9501: FN (FludarabineNovantrone (Mitoxantrone),William S. Velasquez, Danika Lew, et al. Combination of Fludarabine and Mitoxantrone in Untreated Stages III and IV Low Grade Lymphoma: S9501. Journal of Clinical Onc
13、ology, V21:10:pp1996-2003,SWOG治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾,CHOP(1974) 150 111 73%,CHOP(1977) 206 148 62%,FM(1995) 78 19 88%,ProMACE- 501 176 77% MOPP(1988),0,5,10,15,年,0%,20%,40%,60%,80%,100%,病例数 死亡 4年生存率,惰性NHL化疗方案比较,bcl2 易 位,原癌基因 在肿瘤发生中发挥作用 见于约85 % 的滤泡性淋巴瘤患者 未见于正常B细胞 基因敲除伴有疾病无进展生存延长 PCR 分析精度可达100,000 到1,000,000分
14、之一,各化疗方案的分子缓解率,Peter McLaughlin, Progress and promise in the treatment of indolent lymphomas. The oncologist 2002;7:217-225,分子缓解率对预后的影响,5年疾病无进展率: 治疗3个月后获得分子生物学缓解者78%治疗3个月后未获分子生物学缓解者 35%,Ref.: Cabanillas F; VII Int. Conference on Malignant Lymphome; Lugano; 1999,FM与CHOP联合Rituximab治疗初治FL的随机对照研究,159病例入
15、组 入组标准： CD20+ 滤泡型(I-II级) Ann Arbor II-IV期 ECOG 0-2,随 机 分 组,FM 28天重复，6疗程,CHOP 28天重复，6疗程,随 机 分 组,观察,Rituximab 375mg/m2/weekX4,CR/PR,稳定或进展,退出研究,FM与CHOP联合Rituximab治疗初治FL：疗效,CHOP FM p值 化疗后cCR 38% 67% .0013mCR 20% 36% 未报 Rituximab后cCR 70% 88% 未报 mCR 42% 58% .049,cCR: 临床完全缓解 mCR: 分子学完全缓解,氟达拉滨方案治疗难治复发的惰性淋巴瘤
16、,FMD方案治疗惰性淋巴瘤的II期临床研究（上海）,19例复发难治的低度恶性淋巴瘤入组 平均年龄45岁（16-59岁） ECOG评分：0分:4；1分；7；2分:8 Ann Arbor分期：均IV期 13例有结外病灶，其中6例有骨髓侵润 病理类型： SLL：6 滤泡型：6 皮肤T细胞淋巴瘤：3 T细胞淋巴瘤：2 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤：1 弥漫大B细胞淋巴瘤：1,FMD方案,氟达拉滨 25 mg/m/d i.v. d 1-3 米妥蒽醌 10 mg/m i.v. d1 地塞米松 20 mg/d p.o. d1-5每4周重复1次 平均接受的化疗疗程：2.5个,结果,完全缓解：10例/19例 （52
17、%） 部分缓解：5例（26%） 总有效率：78% 稳定和进展：4例,毒性,骨髓抑制： 白细胞最低点：2.45x109/l III-VI级粒细胞下降：4例（21%） III级贫血：1例 III级发热：1例 II级出血：2例 其它毒性： 恶心呕吐： II级 3例，I级 8例 肝毒性：II级 1例，I级 2例 心脏毒性：I级 1例,结论,FMD是有效的治疗复发难治性低度恶性淋巴瘤的方案，尤其完全缓解率较高。 FMD方案的耐受性较好，主要毒性为骨髓抑制。,含氟达拉滨方案的初步结论,作为一线治疗可使约 60 -80%的患者获得完全缓解 大多数缓解均可持续 对经治患者的完全缓解率约为50-60 % 具有高
18、于任何其它化疗方案的完全缓解率 有较高的分子缓解率 治疗易于耐受,研究设计,题目：氟达拉滨、米托蒽醌（FM）与 CHOP方案治疗初治滤泡型淋巴瘤的 配对对照临床研究 目的：评价FM方案与CHOP方案治疗初治 滤泡性淋巴瘤的的疗效(有效率、中位 生存期和中位疾病进展时间)和安全性 对比,治疗方案,A组： 氟达拉滨(FLU) 25 mg/m2 i.v. on days 1-3, 米托蒽醌(MTN): 10 mg/m2 i.v. on day 1, 每28天重复，共6个疗程 B组： CTX：750mg/m2 iv day1; ADM：50mg/m2 iv day1; VCR：1.4mg/m2 iv
19、day 1; Prednison： 60mg/m2 po days1-5，每28天重复，共6个疗程,入选标准,符合恶性淋巴瘤的诊断标准，本病的确诊有赖于病理组织学检查，包括免疫组化及分子遗传学检查。 年龄1665岁。 一般状况可，ECOG评分2分。 病理诊断为滤泡型淋巴瘤I-II级 Ann Arbor分期II-IV期 至少有一个可测量的病灶。 GFR或血清肌酐浓度在正常范围内。 无中枢神经系统侵犯 有随访条件。患者了解所患疾病特征，自愿加入本研究方案，接受治疗和随访。,排除标准,肾功能不全；血清胆红素升高；谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清肌酐高于正常高限2倍；心功能级以上。距离较大的手术28天以内
20、。 女性患者处于妊娠及哺乳期。 合并其他恶性肿瘤（非恶性黑色素瘤的皮肤肿瘤除外）。 合并严重感染或代谢性疾病。 非恶性淋巴瘤引起的肝功能损伤（胆红素、AST、rGT在正常1.5倍以上）。 骨髓功能损伤 (中性粒细胞 1.0 x 109/l 或血小板50 x 109/l), 骨髓受累除外。,剔除标准,入选时间可持续18个月直至达到所需病例数。患者应该坚持到试验结束，以下情况除外： 病情进展 不能接受的毒性反应 患者选择退出 伴发非肿瘤病症阻碍继续进行治疗 研究者决定终止治疗 两次给药间隔超过2周（不包括休息的1周）,配对标准,根据以下要素进行配对，分别进入A组（FM组）或B组（CHOP组） 年龄
21、 性别 ECOG一般状况评分 病理类型和分级 临床分期 结外病变（受累器官） 巨大肿块 B症状 LDH、2-MG 血色素和淋巴细胞计数 各个参加单位完成配对,评估 本研究为前瞻性多中心研究，对入选患者需进行长期随访。疗效评估分别在2个疗程后、6个疗程后、1年末进行。 1年末初步统计前期的结果，包括各组的完全缓解率(CR)、治疗有效率(OR)、无事件生存率(DFS)、毒副反应发生率。若前期的结果有一定指导治疗的意义，则根据具体情况调整研究方案。,BCL2检测： 根据参加单位实际情况决定。,疗效评估标准（NHL评价标准）,1、完全缓解（CR）： 所有临床上，影像学上可发现的疾病及疗前与疾病相关的症
22、状、生化异常（如LDH）全部消失。 所有的淋巴结及肿块必须缩小至正常（疗前最大横径1.5cm者缩小至75%. 疗前CT扫描脾增大，必须回缩并物理检查不能扪及。疗前其他器官的增大如肝、肾考虑为淋巴瘤侵犯，必须有大小的描述。 疗前骨髓侵犯，需重复同样部位的穿刺和活检。目前，流式细胞计数、分子学或细胞遗传的研究尚不常规作为疾病存在的依据。 2、CRu 包括上述a和c且具有如下1个或2个特征。 残存淋巴结肿块1.5cm但与疗前比较SPD缩小75%，单个淋巴结与疗前融合肿块相比SPD缩小75%。 不确定的骨髓侵犯。,3、部分缓解（PR） 6个最大淋巴结或淋巴结肿块SPD缩小50%。所选择的淋巴结应该是：
23、二个垂直径能准确测量：尽可能在身体的不同部位，若纵隔、腹膜后受侵，应包括这些部位。 其他部位淋巴结、肝、脾不增大脾、肝结节SPD缩小50%。 除脾、肝结节外，其他器官的侵犯考虑为可评价但不能测量的病变。 骨髓侵犯作为可评价和不能测量的病变。 无新病灶。 4、稳定（SD） 缩小未达PR但不是进展。 5、进展（PD） 任何疗前明确异常淋巴结在PR或无效时的SPD最小值基础上增加50%。 治疗期间或治疗结束出现新病灶。,注意事项：氟达拉滨不良反应,造血系统 骨髓抑制为主要的剂量限制性副反应 （中性粒细胞减少、血小板减少、贫血） 免疫系统 感染 消化系统 胃肠道反应如厌食、腹泻等通常较轻，恶心呕吐症状也较轻，通常无需止吐药,输注血液制品 使用福达华治疗只能输经过照射的血液 肾功能减退 肌酐清除率30-70ml/min：剂量减半 肌酐清除率30ml/min：禁止使用 自身免疫现象 有AIHA史或Coombs阳性者易复发或加重AIHA，因谨慎衡量风险/收益 应严密监测AIHA，溶血患者建议停药,
