1、2015年肺癌治疗进展大盘点 内容 EGFR-TKI联合化疗： ISCAN， JMIT 吉非替尼 vs. 厄洛替尼： C-TONG0901 吉非替尼 vs. 阿法替尼： LUX-Lung7 三代 TKI治疗 T790M耐药： AURA2 免疫治疗进展： Check Met 17 内容 EGFR-TKI联合化疗： ISCAN， JMIT 吉非替尼 vs. 厄洛替尼： C-TONG0901 吉非替尼 vs. 阿法替尼： LUX-Lung7 三代 TKI治疗 T790M耐药： AURA2 免疫治疗进展： Check Met 17， KEYNOTE-010 EGFR突变晚期 NSCLC，一线 EGFR
2、-TKI相比化疗可显著改善患者 ORR和 PFS。 以往研究显示，与 EGFR-TKI单药相比， TKI联合化疗对于 EGFR状态未知人群或临床特征选择人群，未能带来进一步的临床获益。 TKI联合化疗治疗模式的探索 TKI联合化疗治疗模式的探索 2013年 FASTACT-2研究的亚组分析显示，一线厄洛替尼联合化疗可明显 改善 EGFR突变患者的 PFS和 OS。 无进展生存 (PFS) 总生存 (OS) GC+厄洛替尼组：中位 PFS 16.8月 GC+安慰剂组：中位 PFS 6.9月 , P0.0001 GC+厄洛替尼组：中位 OS 31.4月 GC+安慰剂组：中位 OS 20.6月 ,P
3、=0.0092 Wu YL , et al. Lancet Oncology 2013. 在选定的晚期 NSCLC患者中插入和维持使用吉非替尼联合化疗与单独化疗比较的一项多中心、随机 期临床研究 (ISCAN,CTONG-1102) Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06 在晚期 NSCLC的一线治疗中， EGFR突变阳性 的患者接受 EGFR-TKI治疗疗效优于含铂两药化疗 1-4 。 但是在临床实践中，由于无法获得足够的组织样本进行监测，许多患者的 EGFR基因状态仍不明。 EGFR突变的 选定人群（女性、不吸烟、肺腺癌） 接受吉非替尼作为一线治疗，可能会得到更
4、多的生存获益 5-7 。 在 FAST-ACT研究中 , 插入和维持使用厄洛替尼能提高非选择的亚裔晚期患者的疗效 8 。但是，试验入组的患者近乎同时接受 EGFR-TKI和化疗，所以我们很难判定患者是从 EGFR-TKI治疗中获益 ,还是从化疗中获益了。 对于 EGFR突变状态不明 的患者 ,如果两个周期的化疗后 , 疾病获得部分或完全缓解 (PR或 CR) ，一线化疗可能就可以了。如果， 两个周期 的 化疗 疗效疾病稳定(SD), 这些患者可能会从 吉非替尼插入或维持治疗 中获益。如果，两个周期的化疗后疾病进展 (PD) ，患者将不适合加入本研究。 7 研究背景 1.Tony S.K. Mo
5、k, et al. N Engl J Med 2009;361:947957. 2. Mitsudomi T, et al; Lancet Oncol 2010;11:121128. 3. Rosell R, et al; Lancet Oncol 2012;13:239246. 4. Wu YL, et al. Lancet Oncol 2014;15:213222. 5.Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010;28:744-752 6. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2013;14:777-786 7. Yuankai Shi
6、, et alJ Thorac Oncol. 2014; 9: 154162 8. Tony S.K. Mok, et al. J Clin Oncol 2009,27:5080-5087 Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06 治疗 维持 筛选 *: 吉西他滨 (1,250 mg/m2 第 1 和 8 天 ) + 卡铂 (AUC=5, 第 1天 ) 2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu 主要研究终点 : PFS 次要研究终点 : OS, ORR, 安全性 IIIB/IV 期 NSCLC 腺癌
7、 EGFR 基因状态不明 (无法获得足够组织 ) 不吸烟 两周期化疗 (GC*)后，疾病稳定（ SD） ECOG 评分 0-1 N =219 A 组 (N=109) GC IV Q4W 4 周期 + 吉非替尼 250mg/d, d15-25 B 组 (N=110) GC IV Q4W 4 周期 吉非替尼 250mg/d 观察 PD PD 开放 , 随机 , III 期临床试验，中国 14家临床中心参加 入组 : 首例患者 - 28th Jun,2011, 最后一例患者 -30th Sept,2014 Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06 R 研究设计 (优势人群
8、) 进展换方案 RR继续用 A 组 (N=109) B 组 (N=110)* P 值 年龄 0.7266 平均值 标准差 56.318.76 56.749.69 性别 n(%) 男性 21(19.27) 27(24.55) 0.345 女性 88(80.73) 83(75.45) 病理 腺癌 105(96.33%) 107(99.07%) 0.3692 腺鳞癌 4(3.67%) 1(0.93%) PS 0 35(32.11%) 31(28.70%) 0.5855 1 74(67.89%) 77(71.30%) 期别 IIIB 6(5.5%) 10(9.35%) 0.2811 IV 103(94
9、.5%) 97(90.65%) 脑转移 有 16(14.68%) 24(21.82%) 0.1716 无 93(85.32%) 86(78.18%) A 组：吉西他滨 +卡铂 +吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨 +卡铂 *: 数据库未锁定 Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06 基线特征 10 主要研究终点 : 无疾病进展生存期（ PFS） 2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu 组别 患者例数 事件数 中位 PFS(月 ) HR(95 CI) P 值 A组 109 84 10 0.475(0.
10、349,0.646) 0.01 B组 110 93 4.4 A 组：吉西他滨 +卡铂 +吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨 +卡铂 Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06 11 患者例数 (%) * A 组 (N=109) B 组 (N=110) P 值 部分缓解 (PR) 15 (15.96%) 1 (0.98%) 完全缓解 (CR) 0 0 疾病稳定 (SD) 61 (64.89%) 73 (71.57%) 疾病进展 (PD) 18 (19.15%) 22 (21.57%) 无法评价 0 6 (5.88%) 客观缓解率 (ORR) 15 (15.96%) 1 (0
11、.98%) 0.0056 A 组：吉西他滨 +卡铂 +吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨 +卡铂 Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06 *: 数据库未锁定 缓解率 12 2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu A 组：吉西他滨 +卡铂 +吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨 +卡铂 中位随访期 29个月，总生存期成熟度 44.7% 组别 患者例数 事件数 中位 OS(月 ) HR(95%CI) P 值 A 组 109 51 26.7 1.03(0.69,1.53) 0.89 B 组 110 47 2
12、7.4 Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06 总生存期 (OS) 13 A 组 (N=109) B 组 (N=110) 任何级别 任何级别 n % n % P 值 白细胞计数下降 88 80.7 88 80.0 0.8848 粒细胞下降 74 67.9 75 68.2 0.8023 血小板下降 63 57.8 54 49.1 0.2469 贫血 81 74.3 74 67.3 0.3397 ALT升高 16 14.7 19 17.3 0.5590 血肌酐升高 19 17.4 10 9.1 0.0767 恶心 23 21.1 13 11.8 0.0725 呕吐 14
13、 12.9 9 8.2 0.2803 腹泻 9 8.3 1 0.9 0.0187 皮疹 9 8.3 1 0.9 0.0187 A 组：吉西他滨 +卡铂 +吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨 +卡铂 Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06 不良事件 (任何级别 ) 14 A 组 (N=109) B 组 (N=110) n % n % P value 粒细胞下降 28 25.7 25 22.7 0.7621 白细胞计数下降 17 15.6 26 23.6 0.0510 贫血 15 13.8 9 8.2 0.2174 ALT升高 0 0 2 1.8 0.2349 恶心 2
14、1.8 0 0 0.4960 呕吐 2 1.8 1 0.9 1.0000 乏力 0 0 2 1.8 0.2349 A 组：吉西他滨 +卡铂 +吉非替尼 ; B 组 :吉西他滨 +卡铂 Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06 不良事件 ( 3级 ) 15 对于 EGFR基因突变状态不明的晚期 选定人群 的 NSCLC患者，若两周期化疗（吉西他滨 /卡铂）疗效稳定 (SD) ，与继续单独化疗（吉西他滨 /卡铂）比较 , 吉非替尼插入和维持治疗联合化疗，能显著延长患者的PFS。 OS尚不成熟，目前无统计学差异。 吉非替尼联合化疗的安全性良好，血液学毒性和治疗相关的间质性肺
15、炎均无显著差异 。 2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu . Lu S, et al. 2015 WCLC ORAL 32.06 研究结论 吉非替尼联合 /不联合培美曲塞一线治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC的 II期随机开放研究 （ JMIT研究） Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02 背景 以吉非替尼为代表的 EGFR-TKI是 EGFR突变的晚期非鳞 NSCLC一线标准治疗方案 1 - EGFR-TKI与化疗相比具有更长的 PFS,(9.2-13.7月 )vs.含铂标准
16、化疗 (4.6-5.4个月 )2 培美曲塞作为一种多靶点抗叶酸制剂，对于晚期 NS NSCLC也显示出生存获益 3 临床 4和临床前 5研究证实了 EGFR-TKI和 培美曲塞 具有 协同作用 研究目的： 在吉非替尼基础上加入培美曲塞能否延长初治的 EGFR突变晚期 NS NSCLC患者的 PFS？ 1, Paz-Ares L et al. J Cell Mol Med 2014;18:1519-39 2, Yano T et al. World J Clin Oncol 2014;5:1048-54 3, Daddario G et al. Ann Oncol 2010;21(Supp5):
17、v116-v119 4, Lee DH et al. Eur J Cancer 2013;49:3111-21 5, Giovanetti E et al. Molec Pharmacol 2008;73:1290-300 Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02 研究设计 入组标准： 18岁（日本和台湾20岁） 证实为晚期（ 期）或复发的 NS NSCLC 具有 EGFR活化突变 ECOG PS1 既往未接受过化疗，免疫治疗或生物治疗 随机分组 吉非替尼 250mg qd + 培美曲塞 500mg/m2 iv d1,Q3w (n=126) 常规补充叶酸和
18、维生素 B12 吉非替尼 250mg qd (n=65) 直到疾病进展，或不可耐受的毒性，导致研究中止 N=191 2:1 主要终点： PFS 关键次要终点： OS，缓解率，疾病控制率，缓解持续时间， 生活质量 QoL，安全性 入组时间： 2012年 2月 -2013年 8月 数据截止日期： 2015年 4月 22日 计划入组 188例患者中的 145例 PFS事件， 70%检验效能检测 HR=0.79，单侧 值设为 0.2 肿瘤样本收集用来进行生物标志物分析 研究中止后患者每 90天（ +-14天）随访一次来评估生存 Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.
19、02 基线特征 特点 吉非替尼 +培美曲塞 (n=126) 吉非替尼 (n=65) 总体 (N = 191) 性别 , n(%) 男性 女性 82 (65.1) 44( 34.9) 41 (63.1) 24 (36.9) 123 (64.4) 68 (35.6) 年龄，年 平均 (SD) 中位 62 (9.36) 62 61 (9.45) 62 62 (9.38) 62 吸烟史 , n(%) 是 否 45 (35.7) 81 (64.3) 18 (27.7) 47 (72.3) 63 (33.0) 128 (67.0) 疾病分期 , n(%) 期 其他 (复发 ) 105 (83.3) 21
20、(16.7) 57 (87.7) 8 (12.3) 162 (84.8) 29 (15.2) ECOG PS, n(%) 0 1 39 (31.0) 87 (69.0) 21 (32.3) 44 (67.7) 60 (31.4) 131 (68.6) 既往辅助 /新辅助治疗 , n(%) 是 否 10 (7.9) 116 (92.1) 3 (4.6) 62 (95.4) 13 (6.8) 178 (93.2) EGFR突变类型 , n(%) 19DEL 21L858R 其他 65 (51.6) 52 (41.3) 9 (7.1) 40 (61.5) 23 (35.4) 2 (3.1) 105
21、(55.0) 75 (39.3) 11 (5.8) 国家 /地区 , n(%) 中国 日本 韩国 台湾 33 (26.2) 42 (33.3) 23 (18.3) 28 (22.2) 19 (26.2) 15 (23.1) 18 (27.7) 13 (20.0) 52 (27.2) 57 (29.8) 41 (21.5) 41 (21.5) Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02 主要终点： PFS(ITT人群 ) 吉非替尼联合培美曲塞组显著延长中位 PFS （ 15.8个月） vs 吉非替尼组（ 10.9个月） Ying Cheng, et al. 2
22、015 WCLC, ORAL17.02 根据 EGFR突变类型的 PFS（ ITT人群） 吉非替尼联合培美曲塞组在不同 EGFR突变亚型中也观察到 PFS获益 Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02 PFS亚组分析 Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02 次要终点 吉非替尼 +培美曲塞 N=126 吉非替尼 N=65 P值 OS,n(%) 死亡的患者 删失患者 38 (30.2) 88 (69.8) 22 (33.8) 43 (66.2) - - Dor，月 中位 (95%CI) 15.4 (10.9, 16.8)
23、 11.3 (8.3, 15.4) - HR 0.74 (0.50, 1.08) 0.122 Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02 安全性分析 事件 , n(%) 吉非替尼 +培美曲塞 (n=126) 吉非替尼 (n=65) 1 TEAE 118 (93.7) 60 (92.3) 1 级 TEAE 51 (40.5) 12 (18.5) 1 SAE 11 (8.7) 1 (1.5) 导致死亡的药物相关性 AE 2 (1.6) 0 1 Transfusion 10 (7.9) 1 (1.5) 1 由于 AE导致的住院治疗 25 (19.8) 9 (13.
24、8) 由于 AE导致的治疗中断 19 (15.1) 5 (7.7) 由于 AE导致的吉非替尼中断 42 (33.3) 10 (15.4) 由于 AE导致的培美曲塞治疗延迟 54 (42.9) NA Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02 TEAE相关事件 不良事件 , n(%) 吉非替尼 +培美曲塞 (n=126) 吉非替尼 (n=65) 所有级别 级 所有级别 级 任何 TEAE(1) 腹泻 皮疹 AST增高 ALT增高 瘙痒 口腔炎 间质性肺病 乏力 恶心 贫血 呕吐 中性粒细胞下降 118 (93.7) 56 (44.4) 48 (38.1) 52
25、 (41.3) 48 (38.1) 44 (34.9) 45 (35.7) 2 (1.6) 35 (27.8) 35 (27.8) 23 (18.3) 16 (12.7) 3 (2.4) 51 (40.5) 1 (0.8) 2 (1.6) 7 (5.6) 20 (15.9) 0 5 (4.0) 0 7 (5.6) 1 (0.8) 4 (3.2) 1 (0.8) 1 (0.8) 60 (92.3) 31 (47.7) 28 (43.1) 19 (29.2) 20 (30.8) 21 (32.3) 15 (23.1) 1 (1.5) 6 (9.2) 3 (4.6) 0 1 (1.5) 0 12 (
26、18.5) 1 (1.5) 1 (1.5) 2 (3.1) 5 (7.7) 1 (1.5) 0 1 (1.5) 0 0 0 0 0 Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02 研究结论 这项研究达到了主要终点，证实了 一线吉非替尼联合培美曲塞 比较单药吉非替尼能够 延长 亚裔 EGFR突变 NS NSCLC患者的 PFS 总生存数据 还不成熟，将在研究结束报道 一线应用吉非替尼联合培美曲塞的 安全性可耐受 - 两组药物相关性不良事件主要为 1或 2级 - 3/4级药物相关不良事件中联合组的发生率要高于单药组 Ying Cheng, et al. 2015 W
27、CLC, ORAL17.02 内容 EGFR-TKI联合化疗： ISCAN， JMIT 吉非替尼 vs. 厄洛替尼： C-TONG0901 吉非替尼 vs. 阿法替尼： LUX-Lung7 三代 TKI治疗 T790M耐药： AURA2 免疫治疗进展： Check Met 17， KEYNOTE-010 EGFR exon19/21突变晚期 NSCLC 厄洛替尼对比吉非替尼的随机对照研究 (CTONG0901) Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI 16.13 Yang JJ, et al. 2013WCLC 厄洛替尼 150 mg/d qd 吉非替尼 250mg /d
28、 qd R 1:1 之前接受或未接受过化疗的晚期NSCLC患者 EGFR Exon21 突变 患者 (测序法 ) N=70 PD PD 主要研究终点： ORR 次要研究终点 PFS OS safety CTONG 0901: 2013 WCLC首次报道 Wu YL, et al. 2013 WCLC Abstract 2311 Yang JJ, et al. 2013WCLC CTONG 0901: 2013 WCLC研究结果 (主要终点 RR) 厄洛替尼 吉非替尼 HR 值 ORR（ %） 50.5 68.8 0.133 mPFS（ 月 ） 11.2 7.6 0.85 (95% CI 0.511.41) 0.52 mOS（ 月 ） 18.6 18.2 0.89（ 95% CI 0.491.64) 0.72 AE发生率 （ %） 85.3 88.9 3-4级 AE发生率 （ %） 未 见报道 研究结论： 厄洛替尼和吉非替尼两种 TKI药物在 EGFR21外显子突变人群中疗效及安全性均相近。 值得关注：主要终点 ORR吉非替尼绝对值高于厄洛替尼，安全性 3-4级 AE未见报道 。 Wu YL, et al. 2013 WCLC Abstract 2311
