1、ER+HER2-晚期乳腺癌应用内分泌治疗和靶向治疗的策略,西安交大二附院肿瘤科刁岩,目前现有的策略,NCCN 2017.2 2016 ESO-ESMO（ABC3） ASCO 2016 中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016,内分泌耐药的定义,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016,NCCN 2017.2,NCCN 2017.2,2016 ESO-ESMO（ABC3）,ASCO 2016,2016ASCO：绝经后HR+MBC治疗,既往未接受辅助内分泌治疗,既往接受辅助内分泌治疗,接受他莫昔芬,接受AI,早复发（距辅
2、助治疗12月）,一线治疗,AI(首选非甾体类）AI + 氟维司群AI + PAL,晚复发（距辅 助治疗12月）,早复发（距辅 助治疗12月）,晚复发（距辅 助治疗12月）,非甾体类AI氟维司群AI + PAL,非甾体类AIAI + 氟维司群AI + PAL他莫昔芬,氟维司群 +-PALAI + 依维莫司甾体类AI他莫昔芬,非甾体类AI氟维司群AI + PAL他莫昔芬,一线治疗,氟维司群 + -PALAI + 依维莫司非甾体类AI他莫昔芬,氟维司群 + -PALAI + 依维莫司非甾体类AI他莫昔芬（晚复发）,取决于既往治疗情况： 氟维司群 + -PALAI + 依维莫司非甾体类AI他莫昔芬,基
3、于既往对内分泌治疗的暴露及反应程度：雌二醇（2mg,3/日）甲地孕酮氟甲睾酮再次介入先前治疗,二线治疗,三线治疗,选择依据 既往治疗 内分泌治疗敏感性,治疗方案 内分泌单药 内分泌联合 内分泌+靶向药物,常见内分泌治疗药物,TAM，TOR AI（LET，ANA，EXE） FULVESTRANT LHRH CDK4/6 mTOR,抗雌激素药物的化学结构,氟维司群研究,一线： FIRST FALCON 晚期： CONFIRM China CONFIRM,FIRST（II期）,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗 71.6%和77.6%的患者未进行内分泌治疗，28.4%和24.3%的患者接受过辅助化
4、疗 （未证实有明确的内分泌耐药，内脏转移47% ） 氟维司群500mg VS 阿那曲唑1mg mPFS 23.4m VS 13.1m p0.05主要终点阳性绝经后乳腺癌一线治疗,FALCON（III期）,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗，内脏转移58.7%,51.3%。 氟维司群500mg VS 阿那曲唑1mg mPFS 16.6m VS 13.8m p0.05 mOS 31%的成熟度50%,CONFIRM（III期）,晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后） 250mg VS 500mg mPFS 5.5m VS 6.5m p0.05 mOS 22.3m V
5、S 26.4m p0.05 Nominal value, cannot be claimed as statistically significant,China CONFIRM（III期）,内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌 250mg VS 500mg mPFS 2.9m VS 5.8m HR为0.65,耐药是乳腺癌内分泌治疗目前面临的最大难题,Image from Osborne CK, et al. Annu Rev Med. 2011;62:233-247. Bianco S and Gvry N. Transcription. 2012;3(4):165-70; Zill M,
6、 et al. Biochim Biophys Acta. 2009;1795:62-81.,常见的热门联合用药,1、CDK4/6抑制剂PalbociclibRibociclibAbemaciclib 2、mTOR抑制剂依维莫司,CDK4/6抑制剂,Palbociclib（ PALOMA-1,2 ,3 TREnd ） Ribociclib（MONALEESA-2,3, 7） Abemaciclib（ MONARCH -1,2,3）,CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点,周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(
7、cyclin D)结合,调节细胞由G1期向S期转换。 在很多肿瘤中,都存在“cyclinDCDK4/6INK4Rb通路“异常。这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。,CDK4/6和ER信号通路,CDK4/6和ER信号通路,Palbociclib,PALOMA-1：II期，未治疗52%，46%，内脏转移44%，53% Palbociclib+来曲唑 VS 来曲唑 mPFS: 20.2m VS 10.2m p0.05 PALOMA-2：III期,未治疗，内脏转移48% Palbociclib+来
8、曲唑 VS 来曲唑 mPFS: 24.8m VS 14.5m p0.05 OS未成熟PALOMA-3：III期,内分泌治疗进展后转移性乳腺癌 Palbociclib+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS: 9.5m VS 4.6m p0.05 提前结束OS?,Palbociclib,PALOMA-3：血清学样本库研究 无ESR1突变者（mPFS期为9.5个月对3.8个月；HR = 0.44， P 0.0001） 存在ESR1突变者（mPFS期为9.4个月对4.1个月；HR = 0.52，P= 0.0052） PALOMA-3 ：亚洲亚组 Palbociclib+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS
9、: 9.2m-未达到VS 3.5m-9.5m（ 5.8m ）p0.05 PriorET0.05 PriorET6m 11.5m VS 6.5m p0.05,研究结果显示， Palbociclib联合治疗的耐受性良好,这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。,Neha S, et al. Annals of Pharmacotherapy.2015;1-9.,Ribociclib,MONALEESA-2：III期, 晚期乳腺癌,一线治疗 Ribociclib+来曲唑 VS 来曲唑 mPFS: 25.3m VS 16m p0.05 OS未成熟MONAL
10、EESA-3：III期,未治疗或只有一线内分泌治疗,晚期乳腺癌，男或绝经后女。 Ribociclib +氟维司群VS氟维司群 2015.6.9-2020.2.19 试验中MONALEESA-7： III期,未行内分泌治疗,晚期乳腺癌,绝经前女性 Ribociclib +戈舍瑞林+TAM/ANA/LET VS 戈舍瑞林+TAM/ANA/LET 2014.11.20-2018.2.26 试验中,Abemaciclib,MONARCH-1：II期, 晚期乳腺癌,治疗后进展,90%内脏转移. Abemaciclib单药 mPFS:5.7m/mOS:16m MONARCH-2：III期，未化疗！晚期乳腺
11、癌,一线内分泌耐药,（原发性：24.9%、26% 继发性：均为73.1%），无论绝经与否，内脏转移（54.9%、57.4%）。 Abemaciclib +氟维司群VS氟维司群 mPFS 16.4m VS 9.3m，p0.05MONARCH-3： III期,局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经前女性 Abemaciclib +ANA/LET VS ANA/LET 试验中，年底出结果。,PALOMA-3和MONARCH 2研究对比,MONARCH 2,PALOMA-3,ClinicalTrials.gov注册号：NCT01942135,ClinicalTrials.gov注册号：NCT02107703
12、5,George W. Sledge, et al. ASCO 2017. Abstract 1000.,依维莫司,TAMRAD：II期, AI治疗后进展 依维莫司+TAM VS TAM mPFS 8.6m VS 4.5m p0.05,依维莫司,PrECOG 0102:II期, AI耐药的转移性乳腺癌。 依维莫司+氟维司群 VS 氟维司群 mPFS 10.4m VS 5.1m p0.05 mOS 无差异 副作用：口腔炎，用地塞米松漱口 ：12级口腔炎风险从65%降至20%,一线选FUL还是AI+CDK4/6-I?,疗效: PFS长短与人群状态密切相关,&TTP *FALCON无内脏转移组的中位
13、PFS长达22.3个月,联合治疗是未来的一种治疗方向,Sini V, et al. Critical Reviews in Oncology Hematology.2016;100:57-58.,联合治疗,总结,一线晚期乳腺癌 mPFS FIRST： ANA 13.1m，FUL 23.4mmOS：ANA 48.4m，FUL 54.1m p0.05 （II期，入组人群未证实有明确的内分泌耐药，内脏转移患者少） FALCON： ANA 13.8m，FUL 16.6m无内脏转移：ANA 13.8m，FUL 22.3m有内脏转移：ANA 15.9m，FUL 13.8mPALOMA-1： LET 10.
14、2m， PAL+LET 20.2m PALOMA-2： LET 14.5m， PAL+LET 24.8m MONALEESA-2： LET 16m， RIB+LET 25.3m,总结,二线或内分泌耐药的晚期 mPFS TAM、AI互换： 大约 3-4m CONFIRM：FUL 500mg 6.5m China CONFIRM: FUL 500mg 5.8m PALOMA-3: FUL 4.6m，PAL+FUL 9.5m MONARCH-1：ABE单药5.7m（mOS:16m） MONARCH-2： FUL 9.3m，FUL+ABE 16.4m TAMRAD：TAM 4.5m，TAM+EVE 8
15、.6m BOLERO-2：EXE 3.2m，EXE+EVE 7.8m PrECOG 0102：FUL 5.1m，FUL+EVE 10.4m TREnd：PriorET6m亚组 PAL +ET 11.5m VS ET 6.5m p0.05,反思&问题,TAMAIFUL+RIBEXE+EVEPIK3CA抑制剂？ 时间更长？期待更多的药物进入中国，更多的研究公布结果，期待OS获益。何时、否能穿插化疗？CDK4/6、依维莫司联合化疗？,2017ASCO乳腺癌研究进展-HER2,目 录,早期乳腺癌APHINITY： HER2阳性早期乳腺癌化疗联合曲妥珠单抗和安慰剂对比化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗辅助治
16、疗的随机研究紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助治疗淋巴节阴性HER2+乳腺癌（APT研究） 7年随访抗HER2双靶向联合或不联合蒽环新辅助化疗治疗HER2阳性乳腺癌III期临床研究： TRAIN-2研究(BOOG 2012-03)9周曲妥珠单抗对比1年联合化疗用于HER2阳性乳腺癌辅助治疗：意大利III期多中心临床研究ShortHer的结果晚期乳腺癌T-DM1帕妥珠单抗(P)对比曲妥珠单抗+紫杉醇(HT)一线治疗HER2阳性MBC III期随机临床研究:MARIANNE 研究最终总生存和安全性结果,The APHINITY Study Adjuvant Pertuzumab and Herceptin
17、in Initial Therapy APHINITY：HER2阳性早期乳腺癌化疗联合曲妥珠单抗和安慰剂对比化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗辅助治疗的随机研究,G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017. Abstract LBA500.,G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017. Abstract LBA500,APHINITY：研究背景,帕妥珠单抗与曲妥珠单抗机制互补 曲妥珠单抗紧密结合在跨膜区域，抑制HER2二聚化 帕妥珠单抗结合在二聚化区域，抑制HER2与其他HER家族受体的异源二聚化,在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，在曲妥珠单抗和
18、多西他赛基础上增加帕妥珠单抗显著改善PFS和OS,在新辅助治疗中，曲妥珠单抗和多西他赛联合帕妥珠单抗显著提高pCR率,相当大一部分HER2阳性早期乳腺癌在长期随访中出现复发,G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500,APHINITY：研究设计,手术,R,10年随访,随机化和治疗在手术后8周内,抗HER2治疗1年（52周） （与紫杉类治疗开始时间同时） 放疗和/或内分泌治疗可以在辅助化疗结束后开始,*允许一些标准的蒽环-紫杉序贯疗法或非蒽环类(TCH)治疗,G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA5
19、00,APHINITY：关键入排标准,入组标准： 中心评估确认的HER2阳性状态(IHC 3+或FISH/CISH阳性) 淋巴结阳性，除T0的任何肿瘤大小 淋巴结阴性 肿瘤1cm 或肿瘤0.5且1cm，则至少符合以下1个标准 病理分级3级 或ER/PR阴性 或年龄35 基线LVEF55%,排除标准： 浸润性乳腺癌史 不可手术乳腺癌 转移性疾病（IV期） 既往非乳腺恶性肿瘤史(以下除外：宫颈原位癌，结肠原位癌，皮肤基底细胞癌和鳞癌） 曾经或现在针对任何恶性肿瘤正在抗癌治疗，或曾经放疗 心功能不全或有严重的疾病,G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA
20、500,APHINITY：ITT人群主要终点分析 iDFS,原假设: 89.2%,G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500,APHINITY：结论,APHINITY研究达到了主要终点 与安慰剂相比，帕妥珠单抗降低19%的iDFS事件风险（HR 0.81; 95% CI 0.66,1.00; p=0.045)，中位随访时间45.4月（帕妥珠单抗组和安慰剂组3年iDFS分别为94.1%和93.2%) 各亚组治疗效应一致，然而淋巴结阳性和激素受体阴性患者在目前时间截点上从治疗中获益最多 相对风险降低23%和24% 3年iDFS绝对值提高1.8%和1
21、.6% 心脏毒性很低，两组无差别 帕妥珠单抗组腹泻发生率增加，主要发生在化疗期间和TCH治疗方案中 继续随访至10年对于总生存、长期iDFS和安全性分析都很重要。下一次分析将以时间为截点，在2.5年后,G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500,紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助治疗淋巴节阴性HER2+乳腺癌（APT研究） 7年随访,Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.,Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.,研究介绍,研究背景： 回顾性研究显示，淋巴结
22、阴性的HER2阳性小肿瘤患者复发风险相对较低。 APT研究为一项单臂II期临床研究，旨在探寻PH方案是否能够使这部分经常被临床研究排除在外的患者获益。 在2013年的SABC大会上已经报道过3年DFS达到98.7%，此次ASCO更新7年随访结果。,研究目的： 在淋巴结阴性，肿瘤直径3cm的HER2阳性乳腺癌患者中，评估经PH方案治疗后，患者7年随访的无疾病生存（DFS），无复发间期（RFI），乳腺癌特异生存（BCSS）及总生存(OS).,Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.,研究设计,主要终点：无疾病生存（DFS） 次要终点： 无复发间期（R
23、FI） 乳腺癌特异生存（BCSS） 总生存(OS).,入组,HER2+ ER+或ER- 淋巴结阴性 肿瘤3cm N=406,紫杉醇 80mg/m2 +曲妥珠单抗 2mg/kg 单周方案x12周,曲妥珠单抗6mg/kg 3周方案维持治疗至满1年,Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.,对保存的279例组织样品进行PAM50分子亚型分析,患者基线特征,Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.,主要终点DFS,Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.,结
24、论,经过中位时间达6.5年的随访，进一步证实了毒性减低的PH方案用于治疗HER2阳性、肿瘤直径3cm，淋巴结阴性的早期乳腺癌患者效果良好，7年DFS为93.3%，远端复发仅4例。 7年RFI（包括局部/区域浸润+远端复发+乳腺癌引起的死亡）为97.5%。 研究提示PH方案仍然是大多数I期HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗。 现阶段正在进一步分析患者的分子亚型特点，并将与其他数据集中HER2阳性较大肿瘤中不同分子亚型的分布情况进行对比。,Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.,9周曲妥珠单抗对比1年联合化疗用于HER2阳性乳腺癌辅助治疗：意大利II
25、I期多中心临床研究ShortHer的结果,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,背景,在2005年，III期随机临床研究（HERA, B31/N9831联合分析）的中期分析证实了曲妥珠单抗联合化疗相比于化疗在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中的有效性； 曲妥珠单抗作为HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗药物获得了适应症加速批准：- AIFA (Italian Drug Agency)：2005年12月- EMA：2006年5月- FDA：2006年11月,PF Conte,
26、et al. ASCO 2017. Abstract 501,ShortHer研究原理,目前临床上推荐的辅助曲妥珠单抗应用疗程为1年 此前FinHer研究的结果显示9周辅助曲妥珠单抗可能具有一定的疗效 曲妥珠单抗与化疗联用有协同作用 在真实世界中相对低危的患者更多（肿瘤直径更小，淋巴结阴性的更多），有心脏毒性风险的患者也更多（老年患者等）,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,研究假设,短疗程的曲妥珠单抗辅助治疗与与1年的曲妥珠单抗相比有可能具有相似的疗效和更好的心脏安全性，同时花费更低。,PF Conte, et al. ASCO 2017. Ab
27、stract 501,HER2（+） 淋巴结阳性或 高风险的淋巴结阴性患者,随机,H：曲妥珠单抗首剂8mg/kg；随后6mg/kg q3w x 1年,H：曲妥珠单抗首剂4mg/kg；随后2mg/kg qw x 9周,A：阿霉素；C：环磷酰胺；E：表柔比星；P：紫杉醇；D：多西他赛；F：5-Fu,分层因素 HR状态 淋巴结状态 放疗和内分泌治疗在化疗后开始（如适用）,研究设计,注：65岁的患者给予多西他赛80mg/m2；长疗程组中11%的患者 接受紫杉醇175mg/m2的治疗,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,两组患者计划接受的药物总剂量,PF C
28、onte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,入组条件,接受了乳腺癌切除手术的患者 HER2+（IHC+或FISH+） 淋巴结阳性的患者 淋巴结阴性并至少符合以下条件之一的患者：T2cm, 病理3级，淋巴管浸润，Ki-6720%，年龄35岁，HR阴性（10%） 18至75岁 器官和骨髓功能正常 LVEF在正常范围内 已签署知情同意书,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,DFS,2007年12月至2013年10月共入组1253例患者 至报道时，中位随访时间5.2年，共189例DFS事件,PF Conte, et al. A
29、SCO 2017. Abstract 501,OS,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,结论,中位随访5.2年，5年的DFS率长疗程组87.5%，短疗程组85.4%，HR=1.15（90%CI: 0.91-1.46） 研究结果未能证实短疗程相对于长疗程的非劣效性 根据统计学计划的贝叶斯分析，短疗程组达到非劣效终点的可能性为0.78 短疗程组的心脏事件明显更少（HR 0.32，95%CI: 0.21-0.50; p0.0001） 1年的曲妥珠单抗仍是标准辅助治疗疗程 更短疗程的曲妥珠单抗治疗或许是某些低复发风险或高心脏事件风险患者的选择，特别是在某些
30、低收入、曲妥珠单抗可及性低的国家地区 关于曲妥珠单抗不同短疗程研究的meta分析正在进行中,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,DFS亚组分析,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,T-DM1帕妥珠单抗(P)对比曲妥珠单抗+紫杉醇(HT)一线治疗HER2阳性MBCIII期随机临床研究:MARIANNE 研究最终总生存和安全性结果,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract
31、1003,MARIANNE研究设计理论基础,曲妥珠单抗+紫杉类 初治HER2阳性MBC的标准治疗方案 T-DM1 对既往接受过曲妥珠单抗+紫杉类治疗的HER2阳性MBC安全有效 期随机研究显示，对初治HER2阳性MBC具有鼓舞性的疗效和安全性 T-DM1+帕妥珠单抗 在细胞培养中，具有协同细胞毒作用，在异种移植物模型中抗肿瘤活性增强 b /期研究显示抗肿瘤活性和安全性可接受,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,MARIANNE研究设计,分层因素：世界地区、既往新/辅助治疗(如果接受过治疗：曲妥珠单抗/拉帕替尼)、内脏疾病 主要终点：独立
32、审查机构(IRF)评估的PFS，非劣效性和优越性评估 关键的次要终点：OS、研究者评估的PFS、ORR、安全性，患者报告结果,曲妥珠单抗+多西他赛 (8mg/kg LD 后6mg/kg+100或75mg/m2 每3周) 或曲妥珠单抗+紫杉醇 (4mg/kd LD 后2mg/kg+80mg/m2 每周),HER2阳性LABC或MBC 既往未接受化疗的LABC或MBC 距既往新/辅助长春花碱类或紫杉类化疗时间6个月,T-DM1 + 安慰剂 (3.6mg/kg+840mg LD 后420mg 每3周),T-DM1 + 帕妥珠单抗 (3.6mg/kg+840mg LD 后420mg 每3周),Edit
33、hA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,主要结果概要,中位随访时间35个月。 T-DM1为基础的治疗与HT方案比，PFS非劣效，但无优效性。 任何治疗组均未达到中位OS。 T-DM1与HT相比耐受性更好。 T-DM1治疗组健康相关的生活质量持续时间更长。 我们此次公布的结果来自于大约额外20个月随访后的最终OS分析。,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,最终OS分析,HT,T-DM1,T-DM1+P,患者风险例数,HT,T-DM1,T-DM1+P,365,367,363,303,322,30
34、9,251,264,257,197,216,217,155,176,172,28,38,47,NR：未达到,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,结论,治疗组间OS相似 中位OS，HT组是50.9个月，T-DM1组是53.7个月，T-DM1+P组是51.8个月 T-DM1安全性与初步分析和既往经验一致 T-DM1 与HT相比，较少的3级AEs和较少的AE相关的停药 T-DM1组较少的发热性中性粒细胞减少，较少的神经系统疾病，腹泻及脱发 T-DM1组较多的血小板减少和转氨酶升高 探索性分析显示，MARIANNE数据支持T-DM1作为HER2阳性MBC患者一线HT治疗的替代选择方案。,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,谢 谢！,
