1、原发性肝癌放疗进展 -门脉癌栓（PVTT）的放疗,青岛市中心医院 青岛市肿瘤医院 青岛大学第二临床学院 马学真,内容提要,肝癌放疗的历史和现状 PHC放疗的疗效PHC的放射物理和放射生物PHC放射治疗的进展 PHC伴门脉癌栓 （PVTT）的放疗指南的演变门脉癌栓的现实对于治疗的思考,内容提要,肝癌放疗的历史和现状 PHC放疗的疗效PHC的放射物理和放射生物PHC放射治疗的进展 PHC伴门脉癌栓 （PVTT）的放疗指南的演变门脉癌栓的现实对于治疗的思考,肝癌放疗联合介入治疗介入治疗失败肝癌的放疗 小肝癌的放疗原发性肝癌伴门静脉/下腔静脉癌 栓或腹腔淋巴结转移的放疗晚期肝癌的放疗,放疗在原发性肝癌
2、治疗中的作用,历史回顾,常规全肝放疗仅是一种姑息性治疗手段肝脏为放疗较敏感的器官(全肝耐受剂 量 30Gy) 限制了全肝放疗的剂量我国的肝癌多有肝炎肝硬化的背景肝癌为放疗欠敏感的肿瘤?,研究现状,原发性肝癌/10(相当于低分化鳞癌):放疗敏感 部分肝脏可以接受较高的放疗剂量 放疗新技术:IMRT、IGRT、TOMO、EAGE 优点: 肿瘤获得更高的放疗剂量肿瘤周围的正常组织得到更好保护,红色实线-60Gy,常规放疗剂量分布图,适形放疗剂量分布图,红色实线-60Gy,内容提要,肝癌放疗的历史和现状 PHC放疗的疗效PHC的放射物理和放射生物PHC放射治疗的进展 PHC伴门脉癌栓 （PVTT）的放
3、疗指南的演变门脉癌栓的现实对于治疗的思考,肝癌的放射治疗放射生物学问题放射物理学基础 适应症及禁忌症 3D- - CRT 、IMRT 、IGRT、TOMO、EAGE 放射性损伤THREE DIMENSIONAL CONFORMED RADIOTHER,放射生物学问题,肝细胞的放射敏感性正常肝脏是放射敏感器官，放射敏感性仅次于骨髓、淋巴组织和肾 肝脏放射耐受性全肝， 1/ 3 肝， 1/ 3- - 2/ 3 肝的放射耐受量分别为 30Gy/33- - 4 4 周， 66Gy- - 72.6Gy/4- - 5 5 周和 48Gy- - 52.8Gy/3- - 4 4周 全肝照射 40Gy 时有 7
4、5% 的患者会出现肝功能不全,放射生物学问题,肝癌细胞的放射敏感性肝癌细胞的放射致死剂量与分化差的上皮细胞 相近，为 60Gy/ 6周 ，即肝脏的放射耐受量低 于肝癌组织的放疗根治量 肝病背景（乙肝、丙肝、肝硬化）80% 以上PHC合并肝硬化，肝脏耐受性明显降低 肝脏耐受性与未受照射的“ 正常肝”组织体积呈正相关 当受照“ 正常”肝组织体积小于肝脏体积的33% 及占肝脏体积的 34%- - 67% 时，靶区剂量分别为 66Gy- - 72.6Gy 及 及 48Gy- - 53.Gy 是安全的,放射物理学基础,3D- - CRT 实现了对剂量分布的立体控制 3D- - DVH 可观察到照射剂量与
5、靶区及正常 组织的关系 进一步修正放疗计划，使得高剂量分布区与病变区形状在三维方向上高度一致，而病变区之外放射线剂量迅速跌落,单纯 3D- - CRT,医科院肿瘤医院1000余名原发性肝癌精确放疗 32 例肿瘤直径 5cm 的原发性小肝癌患者，治疗后1 年生存率 100% ，3 年后1 例死亡，死亡原因为脑出血；59 例 III 期治疗后1 、 2 、3 年生存率分别为 68% 、41% 和35% ； 139 例 期患者治疗后中位生存 13 个月，最长达 25 个月（ 48- -63Gy/6- - 9F） ）,肝门区原发性肝癌(放疗后),肝门区原发性肝癌(放疗前),靶区的确定,GTV: 大体肿
6、瘤CT表现: 平扫主要呈低密度,往往不能清楚地显示病灶的大小, 数目和分布情况增强扫描不可缺少,强化形式有“快进快出”的特点, 以动脉期显示最佳,呈明显强化,肝癌MRI和CT肿瘤表现的差异,CT,MRI,靶区的确定,GTV:大体肿瘤介入治疗后肝癌中央缺血坏死,而肿瘤周 边门脉供血区仍有肿瘤残留PET或增强CT,MRI可以显示该区域,靶区的确定,CT和MRI的作用原发肿瘤位置,大小,数目和周围血管关系有无癌栓和腹部淋巴结转移肝硬化,门脉高压及侧枝血管形成,腹水和脾肿大等测定肝脏体积和血液灌注状况,间接了解肝脏的功能等,靶区的确定,CTV的确定文献报道的范围:0.5-1.5cm, 多数为1.0cm
7、临床应用中可能根据治疗的目的,肿瘤的大小,位置和肝功能情况适当调整,靶区的确定,PTV的确定系统误差:多为0.5cm器官上下移动:0.5-2.5cm, 通常为1.0-1.5cm可由透视下肿瘤或膈肌活动确定,肿瘤的放疗剂量,正常肝照射剂量 肝体积 (等剂量曲线) 肿瘤照射剂量50% 59.4 Gy 25-50% 50% 45-54 Gy50-75% 50% 30.6-41.4 Gy 75% 50% 不治疗,注: 肝体积指非肿瘤的肝体积,放疗的技术,推荐采用适形或调强放疗剂量学优势3D计划可以获得DVH图 了解靶区和危及器官受照射的剂量和体积 便于总结疗效和治疗的并发症,预后因素,P=0.007,
8、内容提要,肝癌放疗的历史和现状 PHC放疗的疗效PHC的放射物理和放射生物PHC放射治疗的进展 PHC伴门脉癌栓 （PVTT）的放疗指南的演变门脉癌栓的现实对于治疗的思考,肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓的放疗,曾等分析158例原发性肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓的患者 外照射组:44例未接受外照射组:114例 中位放疗剂量:50Gy 外照射组: CR34.1% PR11.4%,Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(2)432-443,肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓的放疗,肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓的放疗,1年生存率:外照射组34.8% 未接受外照射组11.4%,Int
9、J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(2)432-443,肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓的放疗,肝癌腹腔淋巴结转移的放疗,曾等回顾分析了125例原发性肝癌腹腔淋巴结转移的患者 外照射组:62例未接受外照射组:63例 中位放疗剂量:50Gy 外照射组: CR59.7% PR37.1%,Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63(4)1067-1076,肝癌腹腔淋巴结转移的放疗,肝癌腹腔淋巴结转移的放疗,中位生存时间 外照射组:9.4月未接受外照射组:3.3月(P0.001),Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;
10、63(4)1067-1076,肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓或 腹腔淋巴结转移的放疗,放疗可使肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓或腹腔淋巴结转移的患者生存期延长,With a median follow-up of 12.0 months, the median survival time of all patients was 12 months and the overall survival at year 2 was 27.9%.,放射治疗在肝癌治疗中的地位得到肯定,加拿大多伦多大学学者2006年在CANCER上发表的综述：肝癌放疗-从姑息到根治,Radiation therapy for hep
11、atocellular carcinoma -from palliation to cure,Cancer 2006,106(8);1653-1663,小 结,放疗尤其是适形调强放疗联合介入治疗可以有效地提高不能手术肝癌患者的生存率放疗可以适当延长肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓或腹腔淋巴结转移患者的生存期放疗对于晚期肝癌患者也可以获得良好的姑息治疗目的,内容提要,肝癌放疗的历史和现状 PHC放疗的疗效PHC的放射物理和放射生物PHC放射治疗的进展 PHC伴门脉癌栓 （PVTT）的放疗指南的演变门脉癌栓的现实对于治疗的思考,肝癌放射治疗取得共识，纳入指南及规范,2009年7月专家共识,2010年卫生
12、部指南,2011年卫生部规范,2011年MD Anderson癌症中心肝细胞癌治疗指引：PS 0-2、Child A-B，胆红素小于或等于2/dl的不能切除早中期病人，放射治疗均为可选择治疗方法之一,不能手术切除、肿瘤比较大的肝细胞癌，放射治疗是可选择方法之一,2015 NCCN更新要点：,1.肝功能储备不足或肿瘤位置难以切除的不可切除HCC，首先进行移植评估，其中不适合移植者首选局部治疗。 2.病变局限于肝内，或仅有有限的肝外转移，但由于PS评分低和合并症而不可切除的HCC，首选局部治疗。 3. 肝动脉介入治疗中新增了90钇微球放射栓塞术。 4. 无论何位置的肿瘤都可行EBRT。 PBT在特
13、定的情况下可能是合适的选择。 5.选择何种局部治疗手段取决于病变的范围和位置、肝功能储备和患者所在研究中心的能力。,外照射放疗（EBRT）：,任何位置的肿瘤都可以进行EBRT（SBRT,IMRT或3D-CRT）。 SBRT是一项采用大剂量放疗的先进的EBRT技术。 SBRT可替代消融/栓塞或消融/栓塞失败或存在禁忌症的病例。 SBRT常用于1-3个肿瘤。有足够的健肝，SBRT可以用于体积更大或范围更广泛的病变。要求没有肝外病变，或肝外病变很小，能包在一个计划中。在剂量调整和严格的剂量限制后，对合并肝硬化的肝功能Child-Pugh B级者也可安全地放疗。 质子束治疗（PBT）特定情况下可作为合
14、适的治疗选择。 姑息性EBRT可控制和/或预防转移性HCC（如骨或脑）并发症的相关症状。,肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治 中国专家共识（2016）,，病情发展迅速，短时间内 即可发生肝内外转移、门静脉高压症、黄疸、腹腔积 液，平均中位生存时间仅为2.7个月。 是 肝癌预后的主要不良因素之一，在肝癌的临床分期 系统中占有重要的权重影响,肝癌合并PVTT的治疗方法 中国专家共识（2016）,放射治疗 1原发灶不能切除、 型、肝功能Child /级可行放疗（，）。 2放疗技术和剂量：靶区包括原发灶 和PVTT。DCRT/IMRT 95计划靶区 40-60Gy， 每次2-3Gy。SBRT 36-40
15、Gy， 每次5-6Gy（，）。 3肝功能为 Child级，、 、型建议放疗联合（，），放疗靶区可 包括原发灶和或仅。,靶区定位-中国专家共识（2016）,靶区定位建议采用 和 图像融合技术， 或结合后的碘油沉积来确定肝癌大体肿瘤 （）的范围。 为 外加 510mm。计划靶区应结合内靶区移动度、各中心 摆位误差以及随机误差确定。 原发灶小且紧邻 ，放疗应包括原发灶和 ，总有效率可达 .。原发灶体积大或远离 ， 则考虑单独进行放疗。 放疗最佳的剂量和分割目前尚无足够证据。不论分割如何，放疗总剂量与预 后呈正相关。,放疗相关重要的损伤为放射性肝病（ ）,避免 发生关键是把正常肝脏受照剂量限制在 耐受
16、范围内。我国肝癌多伴肝硬化的的放射耐受剂量显著低于国外，肝脏 耐受剂量（全肝平均剂量）是： Child A级者为 23Gy， Child B级仅为 。 高危因 素包括原有的肝功能差，正常肝脏的受照体积大、剂 量高，同时伴发血管的癌栓等。 临床上多支持联合 治疗， 疗效优于单独 或放疗，建议 和放疗 的间隔时间不超过个月。 放疗联合 时， 何者为先目前认为不影响治疗效果，但先放疗对肝 功能的影响小于先行者,内容提要,肝癌放疗的历史和现状 PHC放疗的疗效PHC的放射物理和放射生物PHC放射治疗的进展 PHC伴门脉癌栓 （PVTT）的放疗指南的演变门脉癌栓的现实对于治疗的思考,门静脉癌栓病程仅3个
17、月,肝内外播散,门脉高压、腹水,上消化道出血,肝功能恶化,门静脉 癌栓,欧美：肝癌诊治指南（2012）,EASL-EORTC Guidelines. J Hepatology 2012,全身状况,肝功能,肝外转移,血管侵犯,肿瘤数目,肿瘤大小,治疗选择,手术切除 局部消融3cm 肝移植,手术切除 TACE+消融 肝移植,TACE 手术切除 局部消融 肝移植,TACE 手术切除 放疗 分子靶向治疗 系统化疗,姑息治疗 分子靶向治疗 系统化疗,支持对症治疗 肝移植,支持对症治疗,原发性肝癌诊治指南（国家卫生部，2011）,广东的共识,路径选择,门脉癌栓的发生率,门脉癌栓发生率约32%70%， 晚期
18、高达90%， 小肝癌20%30%,门脉癌栓的诊断,CT中多表现为门静脉管腔增粗，腔内低密度充盈缺损、强化； 间接征象有门静脉管壁强化、侧支循环形成及门静脉海绵样改变。MRI癌栓在T1WI像呈等信号或低信号，在T2WI像上为高信号， GdDTPA增强后信号强度无明显变化。,PVTT的转归,PVTT自然中位生存率3个月。 其转归： (1)肝内广泛转移： (2)肝外转移： (3)继发性门静脉高压： (4)肝功能衰竭：,发生率：1、高达40-90.2%。 Kaibori M, et al. J Surg Oncol, 20102、镜下癌栓： 2cm, 20%; 2-5cm, 30-60%; 5cm,
19、60-90%Llovet JM, et al. Semin Liver Dis, 2005 预后（中位生存期）：无癌栓， 87m镜下癌栓， 38-71m肉眼癌栓, 8-12mRoayaie S, et al. Gastroenterology, 2009,门静脉癌栓 - 影响肝癌预后的主要因素,结果,The 1-, 2-, and 3-year pFS for the SG were 32.3, 11.2, and 6.1%, respectively. The 1-, 2-, and 3-year PFS for the RG were 42.2, 24.3, 17.3 %, respect
20、ively (p=0.018) . The median and 10.0 months for the SG (p=0.029). OSs were 12.3 months for the RG The 1-, 2-, and 3-year OSs were 51.6, 28.4, and 19.9 %, respectively, for the RG and 40.1, 17.0, and 13.6 %, respectively, for the SG,肝癌合并门静脉癌栓 (PVTT )行3DCRT与外科手术相比有较好的中位生存期、无进展生存率及总生存率。,癌栓患者放疗与不接受放疗的生
21、存率比较,非放疗组 4 个月 放疗组 10 个月,RR=0.045, P0.001,不同治疗模式的Cox多因素分析,放弃治疗 介入治疗 单纯手术 放射治疗,肝癌合并门静脉癌栓3DCRT：延长生存,1999年4月至2003年8月，我院对34例合并PVTT肝癌进行3DCRT：GTV为105-2097 cm3，中位值773cm3，每次分割剂量4-8Gy, 中位分割剂量5Gy，肿瘤剂量50Gy，每周3次,隔日一次,朱小东等; 中华放射肿瘤学杂志 2005，14（6）：476,肝癌合并门静脉癌栓3DCRT：延长生存,总有效率(CR+PR) 76%(26/34)，1、2和3年生存率分别为36%、19%和1
22、3%，中位生存期为8.4个月,肝癌合并门静脉癌栓3DCRT：延长生存,1999年4月至2007年7月，54例单纯大分割3DCRT，3年生存率也为13%，5年生存率达7%。,梁霞，等,广西医科大学学报，2012，29（5）：746-747,肝癌合并门静脉癌栓以3DCRT为主的综合治疗,2000年1月至2013年12月，108例合并PVTT，肿瘤剂量28-63Gy（中位50.6Gy），分割剂量2-8Gy（中位4.0Gy），照射次数6-25次（中位12.0次），每周35次，每日或隔日1次。随访截止至2013年12月，全组患者死亡96例（88.9%），中位生存时间为8.0个月(95% CI,6.6-9
23、.4个月) ，1、2、3年生存率分别为37.1%、14.5%、7.8%,原发性肝癌伴 门脉癌栓(放疗前),原发性肝癌伴 门脉癌栓(放疗后),III型、IV型转变为I型或II型？,PVTT,放疗 介入化疗 其他,转化治疗？,肝癌多学科综合治疗体系,建立肝癌多学科MDT（ Multi-Disciplinary Team）团队,肝癌更加需要MDT,1、肝癌以手术切除疗效最好，但疗效已经进入平台期，非常需要联合其它方法来提升疗效。 2、肝癌的治疗方法众多，涉及的科室最多，极需要相互的合与联合。 3、肝癌治疗尚缺乏统一的临床分期与指南。 4、肝癌的适应症存在较多的重叠，争议最多。,肝癌MDT的实施远不及
24、其它肿瘤?,合并静脉癌栓的放射治疗,发生率：34%40%1例3Gy/F, 5F/W, DT39Gy 1例 6Gy/F, 5F/W, DT 60Gy 34W后肝内原发灶和血栓同时手术, 病理结果:3Gy/F术后完全坏死6Gy/F术后60%坏死 Wada H, et al. Hepatogastroenterology. 2005 Mar-Apr;52(62):343-7.,韩国经验,内容提要,肝癌放疗的历史和现状 PHC放疗的疗效PHC的放射物理和放射生物PHC放射治疗的进展 PHC伴门脉癌栓 （PVTT）的放疗指南的演变门脉癌栓的现实对于治疗的思考,攻克癌症，创造下个“登月奇迹” 奥巴马宣布发
25、起癌症治疗“新登月计划”,1月12日，奥巴马在最后一次国情咨文演讲中，特别提及了一项“新登月计划”，通过这项全国性计划永久治愈癌症，任命副总统拜登为该计划负责人。发起了一项癌症治愈“登月计划”。 “为了已经离去的我们所爱之人，为了挽救那些还能挽救的家人，让我们把美国变成能够永久治愈癌症的国家。”,85,如何优化肝癌的治疗策略？,患者的一般状况，PS评分，器官状况其他：患者的意愿，费用治愈肝癌延长生存 （战略目标的再调）获得更好的生活质量手术治疗放、化疗治疗靶向治疗、介入治疗、微创治疗、支持治疗,分析(评估）战略（目标）战术（组织）,肝癌放疗的历史和研究现状 PHC系一种多原发起病，需MDT PHC系放疗高度敏感且安全有效-肝脏可以再生，部分肝勿照射肝癌放疗联合介入治疗介入治疗失败肝癌的放疗小肝癌的放疗原发性肝癌伴门静脉/下腔静脉癌 栓或腹腔淋巴结转移的放疗晚期肝癌的放疗 原发性肝癌的“正常肝是肝硬化的肝”-全程护肝,思 考,
