1、嗜酸性胃肠炎 eosinophilic gastroenteritis ，EG,内容,病例 嗜酸细胞 嗜酸细胞性胃肠炎病因、病理、诊断、治疗 嗜酸细胞性食管炎病因、病理、诊断、治疗,嗜酸性粒细胞,嗜酸性粒细胞是白细胞的一种。 嗜酸性粒细胞具有粗大的嗜酸性颗粒，颗粒内含有过氧化物酶和酸性磷酸酶。这类白细胞也具有吞噬功能。,嗜酸性粒细胞EO,EO占白细胞总数的0.5%-3%；其绝对值为0-0.7109/L。 EO数目-昼夜周期性波动：清晨减少午夜增多 -肾上腺皮质释放糖皮质激素量的昼夜波动有关的。 血液皮质激素浓度增高- EO数减少降低- 增加。,嗜酸性粒细胞作用,限制嗜碱性粒细胞在速发性过敏反应
2、中的作用 参与对蠕虫的免疫反应,限制嗜碱性粒细胞在速发性过敏反应中的作用。,嗜碱性粒细胞+ 趋化因子 + 嗜酸细胞嗜碱性粒细胞生物活性- 抑制 PGE 嗜碱性粒细胞所排出的颗粒 - 吞 噬 释放组胺等活性物质 - 破坏 释放组胺酶,参与对蠕虫的免疫反应,EO细胞膜-免疫球蛋白Fc片断补体C3的受体 已经对这种蠕虫具有免疫性的动物体内，产生特异性的免疫球蛋白IgE 蠕虫经过特异性IgE和C3的调理作用后，EO可借助于细胞表现的Fc受体和C3受体粘着于蠕虫上，并且利用细胞溶酶体内所含的过多氧化物酶等酶类损伤蠕虫体 寄生虫感染、过敏反应等情况时，常伴有嗜酸性粒细胞增多,嗜酸性粒细胞增多（eosino
3、philia）：,（1）.过敏性疾病：支气管哮喘、药物过敏、荨麻疹、食物过敏、血管神经性水肿、血清病等外周血嗜酸性粒细胞增多可达10%以上（2）.寄生虫病：血吸虫病、蛔虫病、钩虫病等血中嗜酸性粒细胞增多，常达10%或更多。某些寄生虫感染患者嗜酸性粒细胞明显增多，导致白细胞总数高达数万，90%以上为嗜酸性粒细胞，为嗜酸性粒细胞型类白血病反应（3）.皮肤病：如湿疹、剥脱性皮炎、天疱疮、银屑病等可见外周血嗜酸性粒细胞轻中度增高（4）.血液病：如慢性粒细胞白血病、嗜酸性粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、嗜酸性粒细胞肉芽肿等，外周血嗜酸性粒细胞可有不同程度增高，有的可伴有幼稚嗜酸性粒细胞增多（5）.某
4、些恶性肿瘤：某些上皮系肿瘤如肺癌等可引起嗜酸性粒细胞增高（6）.某些传染病：急性传染病时，嗜酸性粒细胞大多减少，但猩红热时可引起嗜酸性粒细胞增多（7）.其他：风湿性疾病、脑腺垂体功能减低症、过敏性间质性肾炎等也常伴有嗜酸性粒细胞增多,嗜酸细胞性胃肠炎EG定义,EG ：是一种少见到以较多嗜酸细胞（EO）浸润到胃肠道引起的胃肠疾病，病因不十分明确 狭义：累及胃、小肠 广义：嗜酸细胞性食管炎EE、嗜酸细胞性胃肠炎EG、嗜酸细胞性结肠炎EC,EO胃肠道分部,食管 0 胃 小肠 阑尾、盲肠 结肠,粘膜固有层 不依存共生菌,嗜酸细胞性胃肠炎eosinophilic gastroenteritis EG病因
5、,EG病因不甚明确 过敏原变态反应：一般-外源性/内源性 过敏史：近半数个人/家族-哮喘、过敏性鼻炎、湿疹/荨麻疹病史 食物诱发:部分可由某些食物如牛奶、蛋类、羊肉、海虾或某些药物诸如磺胺、痢特灵和消炎痛等诱发 IgE:某些人摄入特异性食物后，血中IgE水平增高，并伴有相应的症状 本病与特殊食物过敏有关。,发病机理-食物过敏 EG ？,支持意见 1. 食物过敏原与胃肠道敏感组织接触后-胃肠壁抗原抗体反应，EO表面C3受体-吸引EC进入抗原-抗体复合物沉积的部位-病灶大量EO浸润 2. 淋巴细胞衍生的嗜酸性趋化因子（ECF）吸引EO 3. 胃肠组织中肥大细胞通过Fc受体与食物抗原引起的IgE抗体
6、相结合后，再遇相应的抗原，促使肥大细胞脱颗粒，释放组胺、ECF和缓激肽等物质。组胺进一步加强ECF其趋化性。 相反意见 1.并非每个患者都有过敏史 2.有人在控制可疑过敏食物的摄入后，并不能使其胃肠道症状缓解 3.血清IgE水平仅在少数病例中增高，其他免疫指标如IgG、补体、淋巴细胞计数等均未见异常,2 发病机制- 发病机制尚未明确, 可能多因素共同用的结果. 假说：,EE的发生与食物中的过敏源或可吸入过敏源有关：这些过敏物质通过IgE介导的型过敏反应和/或Th2淋巴细胞介导的型过敏反应导致了基因表达(趋化因子-3)和细胞因子产生(IL-4, IL-5和IL-13), 从而引起了大量EO的聚集
7、。 细胞免疫的高敏感性(特别是Th2淋巴细胞相关的免疫反应)是主要原因, 而体液免疫则相对不那么重要. 致敏的Th2淋巴细胞引起了IL-5等细胞因子的释放,而Th1淋巴细胞是否参与该反应还需进一步的研究. 肥大细胞也参与了EE的发病, 但他是否是通过IgE介导的速发型过敏反应目前还不明确. IL-5和不同类型的趋化因子在EO向食管聚集的过程中也发挥了重要的激活作用。,GERD EE? 两者共存?,许多EE患者存在胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)的症状,并且应用抑酸剂有效; 因此也有假说-认为GERD参与了EE的发病. 反流入食管的胃酸和
8、胃蛋白酶-损伤食管上皮间的紧密连接-增加渗透性-过敏源、抗原和炎症细胞的自由通过-胃酸进入食管组织深层, 加重了组织的损伤, 引起了炎症细胞特别是EO的聚集. 炎症反应-纤维化-影响下食管括约肌(loweresophageal sphincter, LES)的功能以及食管本身的蠕动, Fox et al应用食管超声内镜发现EE患者的食管壁较正常人显著增厚. 这种结构上的改变可以进一步影响食管的蠕动和LES的功能. EC可以分泌许多影响食 管功能的物质, 如血管活性肠肽和血小板活化因子可以引起LES的松弛. EC分泌的IL-6抑制了食管的收缩. Fox VL, Nurko S, Teitelba
9、um JE, Badizadegan K, Furuta GT. High-resolution EUS in children with eosinophilic “allergic“ esophagitis. Gastrointest Endosc 2003; 57: 30-36,组胺可诱导嗜酸性粒细胞,通过H1受体，组胺可诱导EO迁移 在EO的迁移过程中，H4受体发挥着至关重要的作用。H4受体介导中性粒细胞、树突状细胞以及肥大细胞迁移 组胺对免疫反应有调节作用。H1受体不仅参与了过敏性炎症反应，也可增强Th1反应，而H2受体则通过IL-10 和TGF-抑制Th反应，参与免疫耐受的形成。
10、组胺系统分子药理学研究进展：白细胞源性组胺的免疫调节作用 Satoshi Tanaka1,* Atsushi Ichikawa2,EG组织学特点,1.由纤维母细胞与胶原纤维所构成的粘膜下基质水肿 2.基质有大量EO和淋巴细胞浸润，可同时伴有巨噬细胞、巨细胞或组织细胞浸润 3.粘膜下血管、淋巴管、肌层、浆膜和肠系膜淋巴结均可受累，伴有粘膜溃疡与有蒂或无蒂的肉芽肿。EO浸润可仅局限于胃肠壁，亦可呈穿壁性,GERD 过敏原、抗原、炎症树突细胞、B细胞+TH2 肥大细胞IV型 GSF I型IgE？胃酸、蛋白酶 IL-4IL5 CC3 组胺、骨 髓+组织上皮紧 密连接 EO VCAM 迁移 募集eota
11、xin、cc3 血管活性肠肽、血小板活化因子通透性 纤维化,1970klein根据EO浸润胃肠壁的程度分为：,1.粘膜病变型：粘膜内大量EO浸润，伴明显的上皮细胞异常，肠绒毛可完全消失，导致失血、缺铁、吸收不良和蛋白丢失等； 2.肌层病变型：浸润以肌层为主，胃肠壁增厚，呈结节状，导致狭窄与梗阻塞； 3.浆膜病变型：浸润以浆膜为主，浆膜增厚，并可累及肠系膜淋巴结，有腹水形成。,EG病理改变,EO在胃肠道浸润甚广,按浸润范围可分为: 局限型以胃窦部最多见，肉眼所见为坚实或橡皮样、平滑、无蒂或有蒂的息肉状肿块，突入腔内可导致幽门梗阻 弥漫型往往仅引起粘膜水肿、充血、增厚，偶见浅表溃疡和糜烂。肠道病变
12、多为弥漫型，受累肠壁水肿、增厚、浆膜面失去光泽、有纤维渗出物覆盖,各型临床特点- 弥漫型,（一）弥漫型：多见于3050岁，男性女性。病程-数十年。80%病人有胃肠道症状:上腹部痉挛性疼痛，伴恶性、呕吐、发热，发作无明显规律性，可能与某些食物有关，抗酸解痉剂不能缓解，但可自行缓解。 1. 粘膜为主者：多出现上消化道出血、腹泻、吸收不良、肠道蛋白丢失、低蛋白血症、缺铁性贫血及体重减轻等。约50%-哮喘过敏性鼻炎湿疹荨麻疹。粪便潜血试验阳性，可有夏科雷登结晶。80%-外周血EO增高。血清蛋白降低，D-木糖耐量试验异常。钡餐检查正常或显示粘膜水肿征。内镜检查可见粘膜充血、水肿或糜烂。活检有EO浸润。
13、2. 肌层为主：引起胃、小肠壁显著增厚、僵硬。常出现幽门梗阻或小肠不完全性梗阻。钡餐检查显示幽门狭窄，蠕动减少或胃窦多个息肉样充盈缺损。诊断靠胃、小肠活检，可见广泛成熟的EO浸润到粘膜下，并通过肌层向浆膜层延伸。 3. 浆膜下层为主者：常腹水或胸水，其中含大EO。剖腹探查常见小肠浆膜增厚及EO浸润。胃浆膜病变可见类似改变。,各型临床特点-局限型,（二）局限型:多见于4060岁，男女发病率无明显差别。患者过敏史不明显. 主要症状为上腹部痉挛性疼痛、恶心、呕吐，起病较急，病程较短。 外周血象仅少数有EO增多。 钡餐造影:胃窦增厚、僵硬、胃窦部狭窄，可有光滑圆形或卵圆形及分叶状充盈缺损，类似肿瘤。
14、内镜检查:息肉样肿块，粘膜充血、水肿，易误诊为肿瘤或克隆病。少组织检查可见大量EO浸润。,EG-幽门梗阻,Figure 37. Eosinophilic gastroenteritis. Coronal reconstructed image from CT data obtained with oral and intravenous contrast material shows severe, diffuse, concentric, hypoattenuating thickening of the small bowel wall (straight arrow). There is
15、 also severe wall thickening of the gastric rugae confined to the antrum (curved arrow) causing mild narrowing. The hypoattenuating appearance of the serosa (outer layer) of the gut causes indistinctness of the margins (arrowhead).,Eosinophilic Gastroenteritis / Enteritis “558.41”,Eosinophilic Gastr
16、itis “535.41”,嗜酸细胞性胃肠炎诊断 -Leinbach标准,（1）进食特殊食物后出现胃肠道症状和体征。 （2）外周血EO增多。 （3）组织学证明胃肠道有EO增多或浸润。 外周血和骨髓EO增高是EG的重要特点,也是诊断EG的主要线索。有统计EG患者外周血EO异常者占90.5% 线索,嗜酸细胞性胃肠炎诊断 -Talley标准,（1）存在胃肠道症状。 （2）活检病理显示从食管到结肠的胃肠道有1个或1个以上部位的EO浸润，或有放射学结肠异常伴周围EO增多。 （3）除外寄生虫感染和胃肠道以外EO增多的疾病，如结缔组织病、嗜酸性粒细胞增多症、克罗恩病、淋巴瘤、原发性淀粉样变性Menetrie
17、ri 病等。,嗜酸细胞食管炎,嗜酸细胞食管炎(eosinophilic esophagitis, EE)由Landres et al1在1978年首先报道, 此后陆续“特发性EE”、“原发性EE”、“过敏性食管炎”等个案报道 直到1993年Attwood et al2才对其进行了全面评述. 1 Landres RT, Kuster GG, Strum WB. Eosinophilic esophagitis in a patient with vigorous achalasia. Gastroenterology 1978; 74: 1298-1301 2 Attwood SE, Smyrk
18、 TC, Demeester TR, Jones JB. Esophageal eosinophilia with dysphagia. A distinct clinicopathologic syndrome. Dig Dis Sci 1993; 38: 109-116,1 流行病学,儿童和成人均可发病, 男性居多. 成人中男女发病比例为3.41, 在儿童中男女发病比例为2.31.Straumann et al研究显示, 瑞士成人EE患病率约1/4000, Ronkainenet al最近1项随机研究显示, 0.4%瑞典成人存在EE.,3 病理,EE的食管组织中可见黏膜层大量EO浸润(15
19、个/高倍镜视野HP) EE中上皮内的T淋巴细胞(主要为CD8+T淋巴细胞)、肥大细胞和产生IgE的浆细胞也明显增多, 但与GERD相比B淋巴细胞无明显变化. 食管黏膜下的纤维化现象也是EE的特异性表现,有可能是吞咽困难、食物梗阻等症状出现的病理基础.,EE的食管组织中可见黏膜层大量EO浸润(15个/高倍镜视野HP),EO的密度 EO微小脓肿EO活化和脱颗粒的现象,Eosinophilic Esophagitis “530.13”,新诊断标准建议,可以根据多次活检的组织学结果和临床表现进行确诊。 15个嗜酸粒细胞/高倍视野是诊断EE的最低阈值。 基底细胞增生 细胞间隙扩大 固有层纤维化,4 临床
20、表现,临床表现多种多样,症状多为急性/间断出现, 较少表现为渐进性发展. 许多患者同时具有遗传性过敏症、过敏性鼻炎或哮喘的病史. 主要有吞咽困难和哽咽感, 反复的呕吐和上腹痛等. 发病年龄 症状不同的侧重 成人：食物梗阻和固体食物的吞咽困难为主 儿童：恶心、呕吐、腹痛,5 辅助检查-食物过敏,食物过敏实验多抗原阳性-确定可食入和可吸入过敏源 皮肤点刺实验(skin prick testing, SPT)-用来检测IgE介导的型超敏反应 皮肤斑贴实验(skin patch testing, APT)-用来检测Th2淋巴细胞介导的迟发性型超敏反应.,5 辅助检查-,钡餐:弥漫性的狭窄或上段食管狭窄
21、. 食管压力测定: 食管运动不良, 可有高幅的收缩波和无效的蠕动波 食管超声:食管壁增厚 内镜检查:食管环、食管管腔变窄、直线裂缝或线犁(猫样食管)、红斑、水肿、白点样渗出(此处病理可见嗜酸细胞的微小脓肿)、颗粒样或结节样改变 也有食管多发纤维炎性息肉的个案报道,Esophageal Stricture,Small caliber esophagus,Pre-endoscopy,Post-endoscopy,EE内镜检查,直线裂缝,食管环,嗜酸性粒细胞性食管溃疡白点样渗出(此处病理可见嗜酸细胞的微小脓肿),诊断标准,美国胃肠 病学会在2007年提出的EE诊治共识中指出EE的诊断标准为: (1)
22、具有食管和/或上消化系症状; (2)食管一块或多块组织中存在15个/HP的EO浸润; (3)24 h PH监测正常或对大剂量PPI治疗无效, 从而排除了GERD的可能. Gastroenterology 2007; 133: 1342-1363,【鉴别诊断】,（一）寄生虫感染周围血EO增多可见于钩虫、血吸虫、绦虫、囊类圆线虫所致的寄生虫病，各有其临床表现。 （二）胃肠道癌肿与恶性淋巴瘤也可有周围EO增高，但属继发性，应有癌肿与淋巴瘤的其他表现。 （三）嗜酸性肉芽肿主要发生于胃和大肠、小肠呈局限性肿块，病理组织检查为嗜酸性肉芽肿混于结缔组织基质中。过敏史少见，周围血中白细胞数及EO常不增加。 （
23、四）嗜酸粒细胞增多症(HES)除周围EO增高外，病变不仅累及肠道，还广泛累及其他实质器官，如脑、心、肺、肾等，其病程短、预后差，常在短期内死亡。,【鉴别诊断】,5.IBD:炎性肠粘膜、外周血EO 6.变应性肉芽肿性血管炎（CCS）：小血管广泛，典型-哮喘，1/3 ANCA+ 7.结缔组织病：硬皮病、皮肌炎、多发性肌炎，胃肠道粘膜条带样EO和肥大细胞浸润,嗜酸细胞性胃肠炎、食管炎治疗,本病的治疗原则是 去除过敏原 抑制变态反应 稳定肥大细胞,1.饮食的控制,对于确定的或可疑的过敏食物或药物应立即停止使用。 没有食物和药物过敏史者，采取序贯法逐个排除可能引起致敏的食物，诸如牛奶（特别在儿童）、蛋类
24、、肉类、海虾、麦胶制品以及敏感的药物。 许多病人在从饮食中排除有关致病食物或药物后，腹部疼痛和腹泻迅速改善，特别是以粘膜病变为主的病人，效果更明显。虽然饮食控制不一定能治愈本病，但一般在制定治疗方案时，总应把饮食控制作为基本措施，而首先应用。,2.糖皮质激素,糖皮质激素抑制炎性介质（IL345，CM-CSF）基因转录 抑制EO的细胞因子依赖生存能力 良好疗效：多数病例在用药后12周内症状即改善；浆膜型患者腹水在激素应用后710天腹水完全消失。个别病例激素治疗不能完全消除症状，加用硫唑嘌呤常用良好疗效（每日50100mg）。,关于激素,美国胃肠病学会提出的诊治共识中指出: 可以应用氟替卡松作为E
25、E的短期治疗, 但并不推荐作为长期维持治疗方案. 初始剂量为儿童440-880 g/d, 青少年和成人880-1760 g/d, 分2-4次应用, 疗程6-8 wk。具体方法为用嘴包严 .喷雾器, 将喷出的粉末咽下后30 min内禁止漱口、进食和饮水. 应尽量避免应用口服激素治疗, 他可以用于那些出现急性吞咽困难症状的、在接受扩张治疗时具有较高穿孔风险的、体质量严重下降的或对其他所有治疗都无效的EE患者; 并仅用于短期治疗.,3.肥大细胞稳定剂？,色甘酸钠(cromolyn sodium):可稳定肥大细胞膜，抑制肥大细胞产生组胺、白三烯；抑制其脱颗粒反应，防止组织胺、慢反应物质和缓激肽等介质的
26、释放而发挥其抗过敏作用。 用法为4060mg，每日3次。也有用至8001200mg/d。疗程从6周至5月不等。 对糖皮质激素治疗无效或产生了较为严重的副反应者可改用色甘酸二钠治疗，作为前者的替代药物。Liacouras应用色甘酸钠治疗14名EE患者，无症状和组织学的改善.,4.选择性白三烯受体拮抗剂？,顺尔宁Montelukast:抑制半胱氨酸白三烯受体。 未改变食管EO浸润、白三烯水平。,5.其他药物,IL-5的单克隆抗体-美泊珠单抗Mepolizumab): IL-5是由Th-2淋巴细胞产生的细胞因子,他可以将骨髓中的嗜酸细胞动员入外周血. IL-5在嗜酸细胞的成熟、活化和存活过程中起到了
27、重要作用 例数少,5.其他药物-PPI,美国胃肠病学会提出的EE的诊治共识中指出: 对于经大剂量PPI治疗无效的食管嗜酸细胞增多者方可诊为EE. 但研究提示GERD可以引起EE,并且PPI在某些患者中的疗效与激素相当。,4.手术治疗,病变局限以肌层浸润为主的患者，常有幽门梗阻或小肠梗阻，可考虑行胃次全切除或肠段切除或胃肠吻合术。术后如仍有症状或嗜酸粒细胞升高者，尚可应用小剂量强的松，5mg或2.5mg/d口服，维持治疗一段时间。,病例-北京协和医院消化内科,患者男性，47岁,反复排稀便、皮疹2年，上腹胀痛6个月 入院查体:T 36.6，BP 110/70 mmHg，浅表淋巴结未及肿大，心肺(-
28、)，腹软、无压痛，肝脾未及，肠鸣音活跃。躯干及四肢散在暗红色斑丘疹和褐色陈旧性皮疹，直径2 mm4 mm，压之不褪色(图1)。 辅助检查:血常规、嗜酸粒细胞计数正常。尿、粪常规正常，粪潜血3次(+)，粪找寄生虫及苏丹染色(-)。血沉4 mm/第1 h末。肝、肾功能正常。血清铜11.4 mol/L(正常值12.624.4 mol/L)，锌9.5 mol/L(正常值11.623.7 mol/L)，镁、铁正常。免疫全项均阴性。血IgE正常，补体正常。血清肿瘤标志物正常。 黏膜活检:胃体中部黏膜慢性炎症，胃底腺增生。 内镜超声(EUS):病变处黏膜层增厚，呈低回声。 结肠镜显示:结肠黏膜散在痘疮样糜烂和点状红斑。活检:黏膜慢性炎症。小肠造影显示胃、空肠黏膜增粗。 腹部B超和CT未见异常。 腹部皮疹活检:皮肤角化过度，表皮轻度萎缩，基底层色素增加，真皮浅层轻度炎细胞浸润，胶原纤维较致密，考虑肠病性非特异性皮肤表现。,躯干及四肢散在暗红色斑丘疹和褐色陈旧性皮疹，直径2 mm4 mm，压之不褪色(图1),胃镜检查示:胃底、胃体和十二指肠降部皱襞增粗，表面多发结节样隆起，充血水肿明显(图2、图3)；,十二指肠降部黏膜活检:黏膜呈慢性炎症改变，见有较多嗜酸粒细胞浸润(51个/高倍视野)，部分绒毛变宽、水肿,谢谢！,
