1、早期乳腺癌辅助治疗进展,复旦大学肿瘤医院 乳腺外科/乳腺癌研究所 陆劲松,乳腺癌辅助化疗的进展,19701985 CMF 方案口服/静脉给药 6 月/1年 +/- 强的松,198697 CEF 蒽环类方案 阿霉素/表阿霉素 低剂量/高剂量 +/- 5FU,1998 FEC-P紫杉类方案,2008-8-28,2,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,EBCTCG荟萃分析 2005-06 乳腺癌死亡率,10,0,0,0,50,0,40,30,20,死亡率 (%/年: 无复发妇女的总死亡率)和logrank分析,蒽环类 31.0%,紫杉类 25.9%,% + SE,10年获益 5.1% (SE 1.6) L
2、orank 2p 0.00001,15.3,12.8,年,10年获益 4.3% (SE 1.0) Lorank 2p 0.00003,10年获益4.3% (SE 1.0) Lorank 2p 0.00001,年,年,CMF 31.3%,蒽环类 27.0%,对照 36.4%,CMF 32.2%,20.5,17.8,19.9,16.5,紫杉类 蒽环类 CMF 无化疗,Peto R代表早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上发言,2008-8-28,3,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,MA.5：CEF较CMF显著提高10年无复发生存率,Levine MN, et al
3、. J Clin Oncol 2005; 23:5166-5170.,MA.5：CEF较CMF显著提高10年总生存率,Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5166-5170.,Poole CJ, et al. N Engl J Med, 2006; 355:1851-1862.,主要终点：RFS，OS 次要终点：安全性，剂量强度，生活质量,NEAT研究与BR9601研究：CMF+E vs. CMF,CMF方案联合法玛新的RFS显著长于CMF方案,Poole CJ, et al. N Engl J Med, 2006; 355:1851-1862.,1
4、00,75,50,25,0,0,1,2,3,4,5,手术后时间 (年),HR=0.69 95% CI=0.58-0.82 P0.001,法玛新+CMF (n=1189),CMF (n=1202),85,91,76,69,RFS (%),CMF方案联合法玛新的OS显著长于CMF方案,Poole CJ, et al. N Engl J Med, 2006; 355:1851-1862.,2005 EBCTCG荟萃分析：CMF vs. 含蒽环类方案,含蒽环类方案较CMF显著降低复发风险12% 含蒽环类方案较CMF显著降低乳腺癌死亡风险16%,EBCTCG. Lancet 2005; 365:1687
5、-1717.,EBCTCG荟萃分析 2005-06 乳腺癌死亡率,10,0,0,0,50,0,40,30,20,死亡率 (%/年: 无复发妇女的总死亡率)和logrank分析,蒽环类 31.0%,紫杉类 25.9%,% + SE,10年获益 5.1% (SE 1.6) Lorank 2p 0.00001,15.3,12.8,年,10年获益 4.3% (SE 1.0) Lorank 2p 0.00003,10年获益4.3% (SE 1.0) Lorank 2p 0.00001,年,年,CMF 31.3%,蒽环类 27.0%,对照 36.4%,CMF 32.2%,20.5,17.8,19.9,16
6、.5,紫杉类 蒽环类 CMF 无化疗,Peto R代表早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上发言,2008-8-28,10,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,DFS meta 分析,OS meta,ER 分组,DFS 淋巴结分组meta,BCIRG001试验,Martin M, et al. SABCS 2010. Abstract S4-3.,BCRIG001 随访10年结果， 对于可切除淋巴结阳性乳腺癌妇女， TAC(多西他赛、多柔比星、环磷酰胺)辅助化疗 FAC(氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺),BCIRG 001研究终点和随访,研究目的 -主要：无病生存(
7、ITT人群分析) -次要：总生存(ITT人群分析)、安全性、生活质量、肿瘤标志物 随访时间-前2年每3个月1次 -2-5年每6个月1次 -5-10年每年1次 每年检测1次LVEF，以评估长期心脏毒性,TAC: 76%,FAC: 69%,DFS at a Median 10-year Follow-up (ITT),Number at Risk,TAC,745,737,710,678,659,639,617,596,583,562,551,541,530,519,508,491,478,463,444,418,387,Disease-free survival probability,0.00,
8、0.20,0.40,0.60,0.80,1.00,Disease-free survival time (months),0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,102,108,114,120,HR=0.72 95%CI: 0.590.88 Log-rank P=0.001,HR=0.80 95%CI: 0.680.93 Log-rank P=0.0043,BCIRG 001 结果,OS at a Median 10-year Follow-up (ITT),429 deaths: 188 TAC; 241 FAC,Number at
9、Risk,TAC,745,742,732,718,704,693,677,661,650,645,635,622,612,603,594,584,571,563,547,524,495,FAC,746,740,731,724,704,684,657,642,625,608,591,581,573,557,546,532,517,501,482,460,443,Overall survival probability,0.00,0.20,0.40,0.60,0.80,1.00,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,102,108,114
10、,120,TAC: 87%,FAC: 81%,HR=0.70 95%CI: 0.530.91 Log-rank P=0.008,Survival time (months),BCIRG 001 结果,作为不良事件报告的心脏毒性事件患者数(%) 3级(轻度、对治疗反应良好)4级(严重、难治)CHF,*Comparison of CHF rates not statistically significant: TAC 3.5% (95%CI: 2.35.1) vs FAC 2.3% (95%CI: 1.43.7); Chisquare P=0.18,BCIRG 001 心脏毒性,CHF的累积发生率
11、,Number at Risk,TAC,744,713,679,647,620,591,566,540,515,484,437,FAC,736,716,672,621,588,554,522,490,466,429,392,Probability of CHF,0.00,0.01,0.03,0.04,0.06,0.08,Time from randomization to CHF event (months),0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,0.02,0.05,0.07,TAC,FAC,BCIRG 001 心脏毒性,BCIRG 001 心脏毒性,LVEF变化
12、情况*,TAC组和FAC组CHF的发生率分别为3.5%和2.3% (P=0.17) 多数CHF为3级 TAC组和FAC组分别有2例和4例致死性CHF 两组LVEF显著降低率(20%)相似，(TAC组17%，FAC组15%) TAC组和FAC组分别有6例(0.8%) 和3例(0.4%) 患者出现血液恶性肿瘤,GEICAM 9805,Adjuvant docetaxel improves disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in node-positive breast cancer patients. However, ma
13、ny patients at diagnosis are node-negative, and the role of docetaxel in such patients is not fully established. The GEICAM study began in 1998 and it showed that TAC is associated with a significant improvement in DFS compared with FAC, with manageable toxicity.,GEICAM 9805 试验设计,GEICAM 9805 主要入组标准,
14、Age 1875 years Curative surgery for unilateral T1-T3 breast carcinoma No axillary lymph node involvement - At least 10 lymph nodes examined At least one St Gallen 1998 high-risk criterion- Tumor grade 2 to 3- Tumors 2 cm- Age 35 years- Hormone-receptor negative,GEICAM 9805 病人特征,GEICAM 9805 具体化疗实施,GE
15、ICAM 9805 毒副反应,GEICAM 9805 安全性,GEICAM 9805 结果,GEICAM 9805 DFS,OS,GEICAM 9805 DFS,GEICAM 9805,GEICAM 9805,GEICAM 9805 结论,其他紫杉-蒽环联合方案,ECOG 试验 (E2197),对于淋巴结阳性以及淋巴结阴性（65%）的高危乳腺癌辅助治疗的III期研究 AT (多柔比星/泰索帝) vs. AC (多柔比星/环磷酰胺) 研究设计:,E2197：AT的DFS与AC相似,Goldstein LJ, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4092-4099.,E219
16、7：无论淋巴结状态如何，AT都无优势,Goldstein LJ, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4092-4099.,ECOG 试验 (E2197): 结果,E2197：AT的3/4级血液系统毒性明显高于AC,Goldstein LJ, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4092-4099.,PACS 04：6FEC vs. 6ED75,化疗剂量单位均为mg/m2,Roche H, et al. SABCS 2009.,PACS 04：6ED75的DFS与6FEC100相似,Roche H, et al. SABCS 2009.,PACS 0
17、4：6ED75的OS与6FEC100相似,Roche H, et al. SABCS 2009.,TACT入组情况： 104个试验中心的4162例女性随机化,对照组选用情况FEC对照组 N=1265E-CMF对照组 N=824,对照组选用情况FEC对照组 N=1258E-CMF对照组 N=815,入组条件：淋巴结阳性或淋巴结阴性高危患者，完全切除浸润性乳腺癌,随 机 化,对照组：N=2089,由各中心选择对照组方案,FEC:,E-CMF:,FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk8,表柔比星： 100 mg/m2 q3wk4,CMF：经典的Bonadonna方案 或 经典IV方案4,
18、试验组：N=2073,所有中心统一方案,FEC-T:,FEC：600/60/600 mg/m2q3wk4,多烯紫杉醇： 100 mg/m2 q3wk4,或,TACT研究：无病生存率（DFS）,事件数/ 危险患者数,对照组: 0/2089 81/2002 154/1837 119/1660 86/1079 40(+4)/338 FEC-T组: 0/2073 62/2006 145/1858 142/1668 84/1127 33(+7)/363,TACT研究：总生存率,100 75 50 25 0,0 1 2 3 4 5,HR = 0.98 （95% CI: 0.84-1.14） 分层log r
19、ank检验：p=0.76,生存率（%）,随机化后时间 （年）,对照组: 323/2089 5年OS: 81.8% (95% CI: 79.7-83.7),FEC-T组: 316/2073 5年OS: 82.0% (95% CI: 79.9-83.9),对照组: 0/2089 25/2058 77/1971 98/1813 77/1201 38(+8)/381 FEC-T组: 0/2073 22/2046 71/1971 101/1817 62/1246 51(+9)/404,事件数/ 危险患者数,如何正确理解紫杉类方案,合理的联合蒽环和烷化剂 避免阴性结果的方案,非蒽环类紫杉方案,N=1016
20、 71% ER+ 48% N,n=510,入组标准: I, II, 或 III期 患者 所有ER+患者使用他莫昔芬 中位随访: 5.5 年,US Oncology 9735: 研究设计,Jones et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381-87.,6%,5%,23月,65月随访,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 曲妥珠单抗辅助治疗用药时机,推荐AC - TH 不适合蒽环药物的患者可以用 TCH 也可以完成化疗后开始 H 辅助治疗已经结束, 处于无病状态的患者可以使用H ( HERA ),小结：紫杉类、蒽环类,联合策略：T/D+A/E+(C),BCIRG 001,CA
21、LGB 9741,PACS 04,E2197,序贯策略：(F)+A/E+C-T,CALGB 9344,NSABP-28,CALGB 9741,PACS 01,TACT,ADEBAR,B2000,MA. 21,其他有效药物的整合,研究目的,对比蒽环/紫杉基础上加入？治疗中高危EBC的疗效及安全性 FinXX: XT-CEX USO: AC-XT,USO (NO17629): 随机III期辅助治疗高危乳腺癌临床试验,年龄18-70岁 可手术切除 未发生转移 淋巴结阳性；如果淋巴结阴性：肿瘤大小2cm或者1cm但ER/PR阴性 N=2661,AC(4个疗程） A: 60mg/m2 C: 600mg/
22、m2,T(4个疗程） T: 100mg/m2 d1 ，q3w,AC(4个疗程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2,XT(4个疗程） T: 75mg/m2 d1 X: 825mg/m2 bid d1-14, q3w, p.o.,主要研究终点：无疾病生存（DFS；乳腺癌首次复发或死亡）次要研究终点：OS，安全性 注：ASCO2005年会议之后，HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗（102/334HER2阳性患者接受了曲妥珠单抗治疗）,USO (NO17629)探索性分析： 远处DFS差异，最终影响总生存,*DFS：乳腺癌首次复发或任何原因导致的死亡 远处DFS：仅包括全身复发/死亡
23、，不包括局部复发 本分析不将新发乳腺癌视为事件（新发乳腺癌划分为同侧vs对侧，侵袭性vs非侵袭性，DCIS）,USO (NO17629)疗效： 总生存显著改善,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,生存率,0,6,12,18,24,30,36,月,42,48,54,60,66,72,78,84,HR 0.68 95% CI: 0.51-0.92 p=0.011,治疗组,AC XT AC T,92% ACT,94% ACXT,No. left: AC T 1304 1264 1241 1215 1190 1155 1129 1099 1018 860 658 469 305 101 1 A
24、C XT 1307 1250 1234 1213 1182 1155 1129 1109 1042 899 703 520 333 113 5,OShauhnessy et al SABCS 2010,FinXX设计 随机III期辅助治疗中高危乳腺癌临床,随机分组,N= 1,500,分层：中心淋巴结数量HER2状态,X900,X900,X900,X900,X900,X900,放疗 AI */ 三苯氧胺 治疗5年 (ER + ve),放疗 AI */ 三苯氧胺 治疗5年 (ER + ve),0,3,6,9,12,15,希罗达剂量：900mg/m2 bid, d1-14, q21d * AI用阿那
25、曲唑,周,FinXX疗效： 希罗达组延长无复发生存趋势,高危患者: T + CEF 745 727 693 662 516 324 94 0 TX + CEX 751 739 717 694 538 319 105 0,92.4%,88.9%,TX / CEX,T / CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100 80 60 40 20 0,86.6%,84.1%,6,7,HR=0.79(95% CI: 0.60-1.04) P=0.087,FinXX疗效： 希罗达组延长总生存趋势,高危患者: T + CEF 745 738 723 710 561 347 101 0 TX + CEX 75
26、1 745 737 722 567 345 110 0,96.1%,95.3%,TX / CEX,T / CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100 80 60 40 20 0,92.6%,89.7%,6,7,HR=0.73(95% CI: 0.52-1.04) P=0.080,FinXX疗效： 希罗达组显著增加乳腺癌相关存活率,高危患者: T + CEF 745 738 723 710 561 347 101 0 TX + CEX 751 746 737 722 567 345 110 0,97.3%,96.0%,TX / CEX,T / CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100
27、80 60 40 20 0,94.4%,91.0%,6,7,HR=0.64(0.44-0.95) P=0.027,不同亚型的化疗分析,早期乳腺癌患者中，约四分之三均为HER2-,患者分布,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176. Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692. Delbaldo C, et al. Presented at 2011SACBS.,蒽环类辅助化疗的疗效与HER2状态有关：RFS,未经调整的交互检验 HR=1.79 (1.08-2.96); P=0.02 经过调整的交互检验
28、 HR=1.96 (1.15-3.36); P=0.01,Pritchard KI, et al. NEJM 2006; 354:2103-2011.,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176. Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692. Delbaldo C, et al. Presented at 2011SACBS.,患者分布,1993例,77,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,CALGB 9344：ER+/HER2-亚组，蒽环类 基础上联合紫杉类化疗后对DFS无明显改善,BCIRG 001：ER
29、+/HER2-亚组， TAC与FAC的DFS相似 (TAC无获益),Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,BCIRG 001随访10年：DFS的亚组分析,Martin M, et al. Presented at 2011SACBS.,*调整淋巴结状态,激素受体阳性、HER2阴性或状态未知亚组，TAC的DFS与FAC相当,PACS 001：ER+/Ki67-亚组， 与FEC6相比，FEC3-T3未显著改善预后,Penault-Llorca F, et al. J Clin Oncol 2009; 27:2809-2815.,BCIRG
30、001：ER+/HER2-Ki67-亚组， TAC的DFS不优于FAC,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,FinXX疗效： 希罗达显著提高三阴性RFS,0,100 80 60 40 20 0,1,2,3,4,5,6,7,ER+和/或PR+, HER2-,P=0.591 HR=0.91 n=1009,ER+和/或PR+, HER2+,0,100 80 60 40 20 0,1,2,3,4,5,6,7,P=0.845 HR=1.11 n=163,0,100 80 60 40 20 0,1,2,3,4,5,6,7,P=0.786 HR=0
31、.91 n=122,ER-/PR-, HER2+,ER-/PR-, HER2-,P=0.0177 HR=0.48 P=0.018 n=202,100 80 60 40 20 0,0,1,2,3,4,5,6,7,T/CEF TX/CEX,FinXX疗效： 希罗达显著提高三阴性OS,0,100 80 60 40 20 0,1,2,3,4,5,6,7,ER+和/或PR+, HER2-,P=0.262 HR=0.76 n=1009,100 80 60 40 20 0,ER+和/或PR+, HER2+,0,1,2,3,4,5,6,7,P=0.692 HR=1.27 n=163,ER-/PR-, HER2
32、-,100 80 60 40 20 0,0,1,2,3,4,5,6,7,P=0.0192 HR=0.42 P=0.019 n=202,P=0.320 HR=1.67 n=22,ER-/PR-, HER2+,100 80 60 40 20 0,0,1,2,3,4,5,6,7,三阴乳腺癌患者死亡风险下降达58%,T/CEF TX/CEX,USO (NO17629)亚组OS(ITT:计划内分析）TNBC显著改善,0 1-3 4,所有,亚群,白人 黑人 西班牙人,阴性 阳性,阳性 阴性,是 否,偏AC XT,偏AC T,所有,范围,阳性淋巴结,种族,ER/PR状态,HER2状态,三阴性乳腺癌,0.2
33、0.4 0.6 1 2 3 4 5 6 10,风险比,OShauhnessy et al SABCS 2010,USO (NO17629)探索性分析：OS 希罗达降低ki-67肿瘤高增殖患者死亡风险,蒽环类方案是淋巴结阳性ER+/HER2-患者辅助化疗的较好方案,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692. Martin M, et al. Presented at 2011SACBS.,淋巴结阴性ER+，21 gene RS NSABP B14B20,淋巴结+ ER+ phase III trial S8814 for postmenopausal women with node-positive, ER-positive BC,DFS,OS 和 BCSS,OS 和 BCSS,小结,烷化剂+抗代谢类联合 蒽环+烷化剂 紫杉+蒽环+烷化剂 紫杉+蒽环+烷化剂+抗代谢类 具体方案的选择（组合、个性与共性） 肿瘤的类型 （临床病理、分子标志） 肿瘤的亚类型（分子标志、基因类型）,
