1、1,转移性结直肠癌的治疗进展,徐建明 军事医学科学院307医院肿瘤中心,2,肿瘤内科医生面临的问题,治疗目的：治愈 ？ 姑息性 ？患者状况：年龄、ECOGPS 方案选择：强与弱、疗效与毒性、标准方案与改良方案NCCN 指南 和 个体化整体规划 权衡利弊,3,转移性结直肠癌的治疗,1、新辅助治疗 2、解救治疗,4,五年生存 30-40%,可切除: 10-20%,不可切除: 80-90%,1-2%,5,新辅助治疗,利：有效率-切除率-生存期 弊：脏器毒性、化疗CR后，80肿瘤仍然存在，医生难判断切除的位置和边界，使可切除变为“不可切除”；手术时机新辅助化疗是把“双刃剑”可切除 - 新辅助治疗 ？不
2、可切除 - 新辅助治疗 ！,6,结直肠癌肝转移可切除的定义,过去: 影响切除的因素如转移灶的大小、位置、数目、肝外转移 现在：不同的中心,可切除标准不一样手术的两个前提条件:手术的安全性: 手术后的残余肝脏30%（40%）手术的彻底性: 手术能达到R0的切除,Nordlinger B. Annals of oncology,2009,7,可切除肝转移新辅助化疗的作用 EORTC intergroup trial 40983,Randomize,Surgery,FOLFOX4,FOLFOX4,Surgery,6 cycles (3 months),N=364 patients,6 cycles
3、(3 months),Nordlinger et al. ASCO 2007 Lancet 2008,8,Progression-free survival in eligible patients,HR= 0.77; CI: 0.60-1.00, p=0.041,Periop CT,28.1%,36.2%,+8.1% At 3 years,(years),0,1,2,3,4,5,6,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,O,N,Number of patients at risk :,125,171,83,57,37,22,8,115,171,115,74,43,
4、21,5,Surgery only,Nordlinger et al. ASCO 2007,9,可切除 不可切除 ?,10,EORTC40983:术前化疗后RECIST缓解率,Nordlinger B, et al. ASCO 2007 Abstract LBA5,11,新辅助化疗应注意,手术不能切除的肝转移要严密监控新辅助化疗，病灶一旦可以切除，应尽快手术；不要过分等待最佳疗效的出现，术前过多的化疗会导致肝损伤，手术的过度推迟，会延误手术时机；手术能切除的肝转移 可以术前化疗，避免过度,12,可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗,多发转移 转移癌cm 同时性肝转移 原发癌的N分期 CEA、CA1
5、99水平存在2危险因素，最好采用新辅助治疗,Nordlinger B annnals of oncology 2009,13,不可切除肝转移新辅助治疗的作用 有效率切除率生存率,14,转移性结直肠癌的治疗,1、新辅助治疗 2、解救治疗,15,晚期大肠癌的治疗 从单药到多种选择 - 整体规划治疗之路,药物: 5-Fu, 希罗达，S1，草酸铂，CPT-11，雷替曲塞贝伐单抗，西妥昔单抗 方案：IFL，FOLFOX，FOLFIRI，IROX，FOLFOXIRI 或贝伐单抗，西妥昔单抗 ,16,晚期大肠癌的化疗,旧模式：“化疗疾病进展更换化疗方案” -肿瘤不息，化疗不止新观念：晚期肠癌是 “慢性病”，
6、难以治愈重点是控制肿瘤发展 ，提高生活质量 -患者与肿瘤共存,17,晚期大肠癌治疗的策略,开始就要综合考虑整体规划治疗权衡各个治疗阶段疗效和毒性的利弊,18,整体规划 合理安排,选择一线治疗方案时，要计划好后续治疗的选择 不能治愈者，一个方案不一定用到疾病进展，可以在疾病进展前更换为下一个治疗方案；强烈治疗与维持治疗期交替 - 治疗的时限问题维持治疗问题 有可能治愈者，如肝转移，可以选择强烈方案，缩小肿瘤，增加R0切除的机会。,19,规划治疗的具体环节,根据治疗前后病灶的部位、大小和数目，决定后续治疗根据体力状况，个体化选择方案，计划好各个时期可能使用的药物了解药物相关毒性，主动采取方案干预以
7、降低毒性开始时尽可能选择较为强烈的治疗，即联合化疗+靶向药物,20,治疗方案的选择,化疗是 “三药联合” 还是 “二药联合” ；化疗联合靶向药物的最佳方案序贯还是同时 ？治疗的理想期限多长 stop and go ?“ stop ” 是全停还是用氟嘧啶类药物、雷替曲噻、或靶向药维持 ？如何实现真正的个体化 ？- 理想模式：量体裁衣，最大获益，最小毒性,21,结直肠癌个体化治疗的问题,分子分型筛选出化疗获益人群1.辅助治疗-II期患者是首要目标人群2.解救治疗选择患者适合的药物5Fu、CPT-11、Oxaliplatin、Cetuximab、Bevacizumab,22,潜在的结肠癌疗效预测标志
8、物,Meropol NJ, et al. ASCO 2008,*FDA recognized,23,不同基因型之间AUC SN-38G/AUC SN-38的比较,a Kruskal-Wallis检验 b Mann-Whitney U检验,24,结直肠癌的靶向治疗,靶向EGFR的单抗-西妥昔单抗-帕尼单抗Kras的故事还在延续 靶向VEGF的单抗-贝伐珠单抗 故事刚刚开始.,25,CRYSTAL：FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗,Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.,CRYSTAL,26,K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗 联合FOLFI
9、RI较FOLFIRI显著延长PFS,Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.,CRYSTAL,27,K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗 联合FOLFIRI的总生存期突破2年,Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.,CRYSTAL,28,开普拓联合西妥昔单抗的重要研究 开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药，显著延缓进展,1. Cunningham D, et al. NEJM 2004; 351:337-345. 2. Sobrero AF, et al. J Clin Oncol 2008; 26:
10、2311-2319.,29,Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079,OPUS-根据KRAS突变状态 的疗效数据（2009年更新）,30,KRAS野生型亚组：西妥昔单抗+开普拓 vs. 西妥昔单抗+奥沙利铂 联合同一个靶向药物，不同化疗的OS获益不同,1. 奥沙利铂+西妥昔单抗 (KRAS野生型),2. 开普拓+西妥昔单抗 (KRAS野生型),1. Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365. 2. Koehne, et al. Annals of oncology.20
11、10, 134-139 3. Bokemeyer C, et al. 2010 ASCO Abstract 3506.,奥沙利铂无OS获益,开普拓有OS获益,31,西妥昔单抗+开普拓 vs. 西妥昔单抗+奥沙利铂：全组 (ITT) 联合同一个靶向药物，不同化疗PFS/RR获益不同,*连续；*间歇,1. Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365. 2. Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008; 27:663-671. 3. Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.,1
12、. 奥沙利铂+西妥昔单抗 (全组),2. 开普拓+西妥昔单抗 (全组),奥沙利铂无获益,开普拓有获益,32,FOLFOX/FOLFIRI联合靶向药物一线治疗 mCRC的临床研究结果(OS),33,1. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 2010 3. Tveit, et al. ESMO 2010; 4. Douillard, et al. JCO 2010,EGFR抑制剂联合不同化疗方案 用于KRAS野生型mCRC患者结果不一致,34,C225耐药机制的探讨,Fan Z, et al. Cancer Res 20
13、07,67:8240,结直肠癌对C225的耐药，是通 过对EGFR的抑制，启动 Src 激 酶介导的信号通路，绕过了细胞生长、存活对EGFR 的依赖。,35,奥沙利铂对Src的激活作用,Kopetz S, et al. Cancer Res 2009,36,KRAS G13D突变对接受一线化疗 联合或不联合西妥昔单抗的转移性 结直肠癌患者的影响：汇总分析,Tejpar S, et al. ASCO 2011 Abstract 3511.,37,所有KRAS突变都一样吗？,CRC患者的KRAS突变发生率：40%,38,化疗难治性mCRC中KRAS突变的不同效应,KRAS G13D突变患者的预后更
14、差,39,汇总分析：患者基线人口学与疾病特征,40,汇总分析：KRAS突变状态与疗效 (化疗组),PFS：KRAS G13D vs. 其他突变 HR=1.54，P=0.0847 OS：KRAS G13D vs. 其他突变 HR=1.39，P=0.0988,41,KRAS突变状态与疗效 (CRYSTAL/OPUS),42,KRAS突变状态和治疗效应：PFS,治疗与KRAS突变状态的交互效应显著，缓解率：P=0.0001,KRAS G13D患者的相对治疗效应与KRAS野生型患者相似,+西妥昔单抗更好,43,KRAS突变状态和治疗效应：缓解率,治疗与KRAS突变状态的交互效应显著，缓解率：P0.00
15、01,KRAS G13D患者的相对治疗效应与KRAS野生型患者相似,+西妥昔单抗更好,44,结 论,CRYSTAL与OPUS证实根据KRAS突变状态的治疗效应存在异质性 KRAS G13D突变与接受一线治疗mCRC患者的不良预后相关 在接受单纯FOLFOX4治疗的患者中更为显著 KRAS G13D突变患者能从一线化疗联合西妥昔单抗的治疗中获益 CRYSTAL与OPUS研究中都得到这一结果 效应的绝对数值略低于KRAS野生型患者 与单纯化疗观察到的预后不佳作用相反 携带其他KRAS突变的患者无法从一线化疗与西妥昔单抗的联合治疗中获益,45,抗EGFR抗体治疗mCRC的预测生物标记物,46,生物标
16、志物预测西妥昔单抗疗效的影响,每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图,KRAS 检测,KRAS突变率：41.2%,PIK ex. 20 检测,KRAS/BRAF/NRAS野生型中 PIK ex.20突变率：3.1%,BRAF 检测,KRAS野生型中BRAF突变率： 7.2%,NRAS 检测,KRAS/BRAF野生型中NRAS突变率 ：4.8%,四基因野生型比例： 50.4%,RR: 24.2%,RR: 36.3%,RR: 38.4%,RR: 39.9%,RR: 41.2%,De Roock W, et, al. Lancet Oncology 2010; 11(8):753-62,绿色代表
17、有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率,47,一线治疗的选择 ？,贝伐单抗 联合化疗,西妥昔单抗 联合化疗,VS.,48,比较FOLFIRI联合西妥昔单抗与 FOLFIRI联合贝伐单抗一线治疗mCRC： 德国AIO KRK-0306研究中 KRAS突变患者的分析,49,基线患者人口学与疾病特征 (1),50,基线患者人口学与疾病特征 (2),51,治疗经过,52,肿瘤缓解情况 (PP),53,肿瘤缓解情况与KRAS突变类型 (PP),54,PFS,55,OS,研究结论：对于KRAS突变
18、肿瘤，FOLFIRI联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐单抗的疗效与生存期无差异,56,VEGF和VEGF受体表达 MAX研究结果,A.J.Weickhardt2011 ASCO meeting,贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌 的疗效预测,57,研究背景,目前贝伐珠单抗在转移性结直肠癌的治疗中没有有效地预测指标1 尚未有研究验证VEGFR-2配体，如VEGF-C和VEGF-D的疗效预测作用 体外研究显示VEGF-C和VEGF-D能够通过结合VEGFR2刺激血管的生成2,3,58,研究背景,AGITG MAX研究是一个研究者发起的贝伐珠单抗联合含卡培他滨化疗一线治疗转移性结直肠癌的临床研究，主要
19、研究终点为PFS 471名患者随机进行- 卡培他滨组（C）- 卡培他滨联合贝伐珠单抗组（CB）- 卡培他滨、丝裂霉素联合贝伐珠单抗组（CBM）研究结果已经报道：贝伐珠单抗联合化疗可以提高患者的PFS，但未能延长患者生存,A.J.Weickhardt. 2011 ASCO meeting,59,结 果,60,分子靶向治疗的问题,不同CRC可能存在复杂的基因结构，全面分析EGFR信号通路分子，应该作为靶向EGFR的单抗治疗晚期结直肠癌的更好选择 VEGF-D有可能作为预测贝伐珠单抗疗效的标志，但作用有待证实 VEGF-D可能作为一个新的治疗靶点,Abstract 3603,61,最佳方案最佳时机最
20、佳结果,治疗目的要明确：可能治愈 ？ 姑息性 ？治疗方案的选择 - 按指南，按个人经验，还是按实际1.Folfox、Xelox、Folfiri、Xeliri 方案疗效相当，毒性差别大，如何选择？一线、二线治疗失败后，BSC 吗？ 雷替曲噻？2.西妥昔、或贝伐珠疗效预测因子的复杂性可能有最佳联合的化疗伙伴 ？NCCN 指南 和 整体规划治疗 两手抓,62,基因组学纪元即将到来,基因测序已经规模化，技术变得更为简单化-这些变化将会改变我们对肿瘤生物学特性的认识。通过全基因组序列的比对分析，可以确定以前难治性肿瘤的新的靶点，解释难治或耐药的原因。,63,2011 ASCO主席Sledge, Jr.
21、教授在开幕致词中提到，“基因组学纪元即将到来”。 基因组学纪元的到来将会给肿瘤科医生带来严峻的挑战。 我们重新定义自己职业的一个机会。-未来的几年之后，患者找肿瘤内科医生看病时，交给医生的是一个携带千兆字节的个人基因信息储存卡，医生将根据这一信息决定患者的治疗方案。 肿瘤内科医生（Medical oncologist）名称将被临床肿瘤生物学家（Clinical cancer biologist）所取代。,64,肿瘤能分为两类-聪明的（smart）和愚蠢的（stupid） 聪明的肿瘤同时有多个基因的驱动程序，携带大量的突变负荷，往往需要靶向多个驱动程序的治疗，才可能奏效，即使这样，肿瘤容易早期耐药-非小细胞肺癌，具有高突变的负荷，对很多药物耐药； 愚蠢的肿瘤仅发生基因的单个区域的突变，单一靶向这个基因驱动程序的治疗，效果就会很好，耐药一般发生较晚，或不产生耐药- GIST,65,现在的新药临床研究的设计,难以真正评价药物的作用-没有个体化选择患者的临床前研究，没有对作用靶基因的比对分析，现有的国际多中心的随机对照临床研究，投入巨大，周期漫长，获益却非常有限。 根据基因组学比对，可能10个患者需要8个不同方案,66,面对基因组学纪元到来的挑战,需要充满热情的学习 需要训练有素 需要适应未来的临床研究体系,67,面对即将到来的基因组学新纪元-肿瘤内科医生准备好了吗 ？,68,谢 谢,
