1、第七章 官能团保护,有 机 合 成 中， 如 果 分 子 中 有 几 个 部 位 或 官 能 团 可 能 发 生 反 应， 而 我 们 又 只 希 望 在 某 一 部 位 或 官 能 团 上 发 生 反 应， 比 较 直 接 的 办 法 是 采 用 选 择 性 的 反 应 条 件 和 试 剂。 但 是 在 复 杂 分 子 的 合 成 中， 许 多 情 况 下 会 找 不 到 这 样 的 直 接 条 件， 或 选 择 性 不 好， 于 是 必 须 采 用 另 外 的 办 法， 将 不 希 望 发 生 反 应 的 部 位 保 护 起 来 成 为 衍 生 物 形 式， 待 达 到 目 的 之 后 再
2、 恢 复 原 来 的 官 能 团， 这 样 的 办 法 称 为 “保 护 基 团” (Protecting Groups) 法。,第一节 概 述,一、可 考 虑 应 用 保 护 基 团的场合,1. 保 护 一 些 官 能 团 后 能 达 到 反 应 希 望 的 区 域 选 择 性； 2. 保 护 某 些 官 能 团 后 可 以 提 高 反 应 的 立 体 选 择 性； 3. 基 团 保 护 之 后 有 利 于 多 种 产 物 的 分 离； 4. 如 在 Grignard 反 应 或 Wittig 反 应 中， 羟 基 的 存 在 不 影 响 反 应， 但 要 消 耗 试 剂， 在 试 剂 比
3、较 贵 重 时， 采 用 保 护 基 团 的 方 法 是 一 种 经 济 的 选 择。,1. 保 护 基 的 供 应 来 源， 包 括 经 济 程 度。 这 在 工 业 原 料 制 备 上 尤 其 重 要。2. 保 护 基 团 必 须 能 容 易 地 进 行 保 护， 而 且 保 护 效 率 要 高。3. 保 护 基 的 引 入 对 化 合 物 的 结 构 论 证 不 致 增 加 过 量 的 复 杂 性， 例 如 保 护 中 忌 讳 产 生 新 的 手 性 中 心， 象 四 氢 吡 喃 (THP) 和 乙 氧 基 乙 醚 (EE) 都 是 产 生 手 性 的 保 护 基。,二、 选 择 保 护
4、 基 时 的 注 意 事 项,4. 保 护 以 后 的 化 合 物 要 能 承 受 得 起 以 后 进 行 的 反 应 和 后 处 理 过 程。5. 保 护 以 后 的 化 合 物 对 分 离、 纯 化、 各 种 层 析 技 术 要 稳 定。6. 保 护 基 团 在 高 度 专 一 的 条 件 下 能 选 择 性、 高 效 率 地 被 除 去。7. 去 保 护 过 程 的 副 产 物 和 产 物 能 容 易 被 分 离。,第二节 羟基的保护,一、醇羟基的保护,注：Tceoc-三氯乙氧羰基 Tbeoc -三溴乙氧羰基 Bn-苄基 ThP-四氢吡喃基 Py-吡啶,1、形成醚类衍生物,（1）甲醚,该
5、方法的优点是：条件温和，保护基容易引入，且对酸、碱、氧化剂或还原剂都很稳定。 甲 基 醚 化 试 剂 ：MeI、 (MeO)2SO2 或 MeOTf 与 相 应 的 碱 组 成 反 应 体 系， 但 也 有 用 CH2N2 /硅 胶 进 行 O-H 键 的 插 入 发 应。 甲 基 醚 非 常 惰 性， 除 去 也 相 当 不 容 易。 常 用 TMSI/CH3Cl or CH2Cl2 or MeCN 或 者 BBr3/CH2Cl2 等。 酚 用 甲 基 醚 保 护 较 多， 也 比 较 易 于 除 去。,（2）三甲基硅醚,醇的三甲基硅醚对催化氢化、氧化、还原反应稳定，广泛用于保护糖、甾族类及
6、其它醇的羟基。它的一个重要特色是可以在非常温和的条件下引入和脱去保护基，但因其对酸、碱都很敏感，只能在中性条件下使用。,（3）苄醚,苄 基 醚 的 应 用 很 广， 可 以 经 受 许 多 温 和 的 氧 化 反 应， 如 Swern, PCC, PDC, Dess-Martin periodinate, Jones, NaIO4, Pb(OAc)4 以 及 LiAlH4 还 原。苄 基 醚 一 般 用 PhCH2Br 或 PhCH2Cl 与 烷 氧 基 负 离 子 反 应 所 得。 如 BnBr/NaH/cat. Bu4NI。 另 外，BnBr/Ag2O/DMF 体 系 常 被 用 于 -
7、羟 基 酯 的 保 护。 对 易 消 除 的 - 羟 基 酯 可 以 用 酸 性 条 件。,苄基醚在中性溶液中室温下它们能很快被催化氢解，常用钯催化氢解或者与金属钠在液氨(或醇)中脱保护。该方法广泛用于糖及核苷酸中醇羟基的保护。,（4）三苯甲基醚,多羟基化合物中选择性地保护伯醇羟基,易结晶，疏水，溶于许多非羟基的有机溶剂中。它对碱和其它亲核试剂稳定，但在酸性介质中不稳定。下列试剂经常用来除去三苯甲基保护基：80的乙酸(在回流温度)，HCl/CHCl3和HBr(计算量)/AcOH在0，将三苯甲醇吸收在硅胶柱子上，几小时即可脱醚。,叔 丁 基 醚 对 强 碱 性 条 件 稳 定， 但 可 以 为
8、烷 基 锂 和 Grignard 试 剂 在 较 高 温 度 下 进 攻 破 坏。 它 的 制 备 一 般 用 异 丁 烯 在 酸 催 化 下 于 CH2Cl2中 进 行， 替 代 试 剂 有 ButO-C(=NH)CCl3/cat. BF3/CH2Cl2。,（5）叔丁基醚,叔 丁 基 醚 的 除 去 要 用 中 强 度 酸，包 括 Lewis 酸，如 HCOOH，无 水 CF3COOH，HBr-HOAc，4 N HCl-dioxane 以 及 FeCl3，TiCl4，TMSI 等。,2、缩醛和缩酮衍生物,（1）四氢吡喃醚,一元醇在TsOH存在下与二氢吡喃作用生成四氢吡喃醚。对碱、格氏试剂、烷
9、基锂、氢化铝锂、烃化剂和酰化剂均稳定。缺点是：不能用于在酸性介质中进行反应。此外，若用于旋光性醇，由于引入了一个新的手性中心，将导致生成非对映异构体的混合物，分离困难，造成产率降低。然而它在室温条件下，即能进行催化水解。,（2）缩醛和缩酮,丙酮或苯甲醛 与顺式邻二醇形成缩醛或缩酮 保护顺式邻二醇 H2O / H+或Lewis 酸下脱保护,3、羧酸酯类衍生物,乙酸酐或苯甲酰氯与伯、仲一元醇形成乙酸酯或苯甲酸酯 保护伯、仲一元醇 H2O / KHCO3条件下脱保护,二、酚羟基的保护,表7-2 酚羟基的保护与脱保护,例如：,第三节 羰基的保护,一、缩醛（酮）类保护基团,1. 二甲基或二乙基缩醛和缩酮
10、 醛（酮）与醇或原甲酸酯 在酸催化下反应 得缩醛（酮）。对还原剂、氧化剂（中性、碱性）、格氏试剂很稳定。 特点：只适用于醛或位阻小的酮。,2. 环状缩醛和缩酮 乙二醇是最常用的羰基保护试剂 催化剂：质子酸（TsOH ; HCl ; H2SO4）；Lewis酸 特点：乙二醇适用于醛或位阻小的酮 改进： 更活泼的2-巯基乙醇、乙二硫醇 硫代乙二醇可以与位阻稍大的酮反应,二、形成烯醇醚和烯胺衍生物,1、形成烯醇醚和硫代烯醚选择性保护,-不饱和酮（天然产物合成，如甾体类）,2、形成烯胺选择性保护,-不饱和酮烯胺在合成上应用很多，但作为酮的保护基仅限于甾体类化合物。,第四节 氨基的保护,氨基易发生氧化、
11、酰化、烃化等反应。1. 转变成酰胺（与酰氯或酸酐）脱保护方法：用酸或碱性水解2. 转变成氨基甲酸酯脱保护方法：催化氢解。,;,;,R1=H, Ph, Bu等; R2=4-ClC6H4, 4-O2NC6H4, Ph, PhCO, -CH=CH-N=CH-, Pyridin-2-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidin-2-yl, Purin-6-yl, Bu, 1,3-thiazol-2-yl, C7H15,第五节 羧基的保护,羧基的保护和去保护所用的反应与羟基、氨基保护中使用的反应类似。羧基被保护后生成的最重要的衍生物是叔丁基、苄基、甲基和三甲硅基酯。它们可分别被三氟乙酸、氢解、
12、强酸、强碱或三甲基碘硅烷作用脱去保护。,TMSCl-Me3SiCl,羧酸甲酯,甲 酯 的 脱 除 过 程 常 常 在 MeOH 或 THF 与 水 的 混 合 溶 剂 中 进 行， 使 用 LiOH 等 无 机 碱 来 完 成。,羧酸叔丁基酯,最 常 见 的 叔 丁 基 酯 的 除 去 反 应 在 CF3COOH (TFA) 中 进 行, 纯 TFA 或 TFA 与 CH2Cl2 的 溶 液 在 室 温 下 分 解。其 它 条 件 还 有 TsOH 或 甲 酸 在 回 流 的 苯 中 反 应; 温 和 一 些 的 条 件 如 醋 酸 在 回 流 的 异 丙 醇 中 也 非 常 高 效 率。 注
13、意：叔 丁 基 酯 分 解 产 生 的 C+ 具 有 强 亲 电 性， 可 以 与 很 多 官 能 团 发 生 反 应， 此 时 需 要 加 入 PhSMe 或 Et3SiH 等 清 除 产 生 的 正 离 子。,Corey 等 发 展 了原 酸 酯 保 护 基 ，主 要 为 了 满 足 底 物 经 受 强 亲 核 试 剂 的 进 攻。采 用 这 样 一 种 保 护 基 不 仅 保 护 了 羧 酸 中 的 OH， 而 且 保 护 了 羰 基。除 去 此 类 保 护 基 的 方 法 使 用 酸 水 解 。,第六节 碳-氢键的保护,一、炔氢（-CC-H）的保护,炔氢较活泼，可以同活泼金属、强碱、强氧化剂及有机金属化合物反应。保护基为三甲硅基。将炔氢转变为格氏试剂后同三甲基氯硅烷，即可引入三甲硅基保护炔基。,二、芳烃中C-H键的保护,简单芳香族化合物的合成通常用亲电取代反应来完成，新引入基团将进入芳环上电子密度最高的位置。若想得到不同位置的取代物，就必须首先将最活泼的位置保护起来，然后再进行所希望的取代反应，最后再脱去保护基。常用的保护基有间位定位基，如-COOH、-NO2、-SO3H，及邻对位定位基，如-NH2、-X等 。,1、间位定位基,2、邻、对位定位基,三、脂肪族化合物C-H键的保护,
