1、细菌耐药趋势 及合理使用抗菌药物的策略倪语星博士、教授、博导 上海交通大学医学院 附属瑞金医院 临床微生物科 主任 医院感染控制办公室 主任 TEL：64370045-665541,In 1929 Fleming said:,“The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops. Then there is the danger that the ignorant man may easily under-dose himself and by exposing his microbes to non-l
2、ethal quantities of the drug make them resistant.“,关键词：抗微生物药物耐药,耐药的影响 住院时间延长 死亡率增加 经济负担增加 经验治疗的选择,全球的GNB耐药问题,1、氟喹诺酮的耐药 2、产酶：从广谱到超广谱，从医院到社区 2000以前：TEM/SHV，Kleb，引起NI； 目前：CTX-M，ECO，NICI，UTI，菌血症 3、MDR和PDR的非发酵菌 4、新抗菌药物的开发相对匮乏,一、细菌耐药趋势 （一）瑞金医院2005年住院患者 GN耐药性分析,05 Eco 967,05 Kpn 414,04 Ecl 104,05 Pae 442,（
3、二）全国监测资料 （针对革兰阴性杆菌）,19942003历年收集革兰阴性菌株,strains,Percentage susceptibility Gram-negative isolates, 2003,1994-2003间1868株大肠杆菌的总体敏感率 （NPRS）,Percentage of susceptibility E.coli, 2003,1994-2003间1409株肺炎克雷伯菌的总体敏感率 （NPRS）,Percentage of susceptibility K.pneumoniae,2003,1994-2003间902株阴沟肠杆菌的总体敏感率 （NPRS）,Percenta
4、ge of susceptibility E.cloacae, 2003,1994-2003年 2464 株绿脓杆菌总体敏感率 （NPRS）,Percentage susceptibility P.aeruginosa, 2003,二、细菌获得耐药性的条件,存在耐药机制（天然、突变、获得） 抗菌药物的选择作用 耐药突变株的播散,MRSA的发生率与三代头孢使用量的关系,美国，纽约,大量使用亚安培南的后果,P 0.001 P 0.05,Rahal JJ, et al. JAMA 1998;280:1233,亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性研究,Lepper PM, et al. Antim
5、icrob Agents Chemother. 2002;46:2920-2925.,耐药发生率和氟喹诺酮类使用量的关系,Years,Neuhauser MM et al. JAMA 2003;289:885-888,附加损害!,关键词：,“抗菌治疗的附加损害”,“附加损害”一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应: 选择出耐药菌株， 出现不希望的发展:如耐药菌的定殖或感染。,Paterson DL et al Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345.,对抗生素耐药菌的选择作用,使用头孢菌素和喹诺酮导致的“附加损害” 药物种类，选择的病原体 第三代头孢
6、菌素 耐万古霉素的肠球菌(VRE) 产超广谱-内酰胺酶的克雷白菌 耐-内酰胺类的不动杆菌 艰难梭状芽孢杆菌 喹诺酮类 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA） 耐喹诺酮的革兰阴性杆菌，耐碳青霉烯的非发酵菌，包括铜绿假单胞菌,引自 Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345.,耐药是选择出来的,敏感菌落中存在着自发的突变菌株,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800,共选择的一般机制,对X敏感(MIC 8 mcg/ml),对X耐药 (MIC 64 mcg/ml),X 2
7、0 mcg/ML,对Y耐药(MIC 64 mcg/ml),敏感菌落中存在着自发的突变菌株（同时对X和Y抗生素耐药）,给予X抗菌素后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来,耐药的克隆繁殖并成为临床表现，同时对X和Y耐药，即使没有使用Y抗菌素,三代头孢菌素过量使用-,ESBLs 大肠杆菌，肺克，其他肠杆菌科 MRSA 甲氧西林耐药金葡菌 VRE 万古霉素耐药肠球菌,减少抗生素使用以减少耐药 优化抗生素使用以减少耐药,三、合理使用抗菌药物的策略,处方干预 （一）减少抗生素整体用量,规范使用 指南 咨询专家,抗生素的广泛应用 台湾, 2001年以前,社区抗生素的广泛应用 65.4% 用于呼吸道感
8、染（RTI）: 1/3 用于急性上呼吸道感染（URTI） 医院外科预防的不合理应用 (使用时机和持续时间) ICUs内的广泛应用 农业和畜牧业的广泛应用 耐万古霉素肠球菌VRE, 环丙沙星耐药的沙门菌Hsueh PR et al. Microbial Drug Resist 2001;7:373-82.Luh KT et al. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:3374-80.Liu YC. Lancet 1999;354:1360. Chiu CH et al. N Engl J Med 2002;346:413-9.McDonald LC et al
9、. J Formos Med Assoc 2001;100:5-13.McDonald LC et al. J Microbiol Immunol Infect 2001;34:97-102.,耐药控制策略 台湾疾控中心：COA-2001,从非处方药品清单中剔除Antibiotic 在上呼吸道感染URTI中控制使用 外科预防的合理应用 Antibiotic intervention in hospital settings 减少动物应用,我国政策,非处方处方 医保限制 处方限制 抗菌药物临床应用指导原则 督察 医药分离？,（二）替换抗菌药物以减少耐药,替换抗菌药物 使用低耐药倾向的药物 使用顺
10、序 在个体中 在病房中（多样化选择 vs 轮换使用),理想的替换抗菌药物的条件： 考虑疗效问题 替换抗菌药物一定是有效的 考虑耐药问题 不引起自身耐药 不引起其它抗菌药物的耐药（附加损害）,抗生素干预策略 (Antibiotics intervention),定义： 针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择抗感染用药方案。 步骤： 减少三代头孢菌素的使用 预防并减少ESBLs发生 预防并减少耐万古霉素肠球菌（VRE)发生 替代三代头孢菌素,用于进行抗生素干预药物选择：,对主要耐药细菌有效 目的不同，选用药物不同。如针对ESBLS、AmpC等不同
11、目的选择对应药物。 不应诱导出其他耐药菌 已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性 临床干预有效的依据,抗生素干预(替代三代头孢)用药后的结果,*Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37,*Smith, et al. 1999 (Chest ),*Kerry M. Empey, et al, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002,Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37,纽约M.C.Queens医院：1995-96 抗生素干预结果,2004年最新抗生素干预试验报道,阿根廷的一家250张病床的教学医院 试验
12、时间为2002年7月 2003年6月 第一阶段为“基线期”，2002年7-12月，主要使用广谱头孢菌素(头孢他啶)作为经验用药 第二阶段为“干预期”，由药房控制，几乎全部广谱头孢菌素(头孢他啶)被哌拉西林/他唑巴坦所替代 观察2阶段间的药物用量差异与耐药菌发生率间的差异与相关性,Carlos Bantar, et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004 Feb. 48(2):392-395,试验背景,2004年最新抗生素干预试验报道-试验结果,Carlos Bantar, et al, Antimicrobial Agents and C
13、hemotherapy, 2004 Feb. 48(2):392-395,Pena, et al, Antimocrob Agents Chemother 1998; 42: 53-8,西班牙巴塞罗那Bellvitge医院 抗生素干预策略的成效,93年18月 ESBLs日益严重,93年9月减少三代头孢菌素使用增加亚胺培南的使用,94年1月特治星加入干预，与亚胺培南同时使用,94年5月开始增加特治星用量，同时减少亚胺培南和三代头孢使用后，ESBLs发生率才开始明显下降,克里夫兰退役老兵医院抗生素干预结果,Rice L et al. Clin Infect Dis 1996;23:118-24 R
14、ice L. Pharmacotherapy 1999;19(8 Pt 2):120S-128S,耐药率(%),抗生素用量(g),多重耐药肺炎克氏菌的爆发流行,医院A 慢性病患者，长期留置尿管 医院B 急性病患者，尤其是实体器官移植病房 PFGE 医院A为单克隆株 医院B为多克隆株,Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458,Dr. Patterson 进行的抗生素干预试验,干预措施,医务人员的宣教 上级医生查房 内科大查房 减少头孢他啶的使用能够降低多重耐药肺炎克氏菌的感染 不实
15、行限制抗生素的政策 强调感染控制措施 接触隔离 对尿或粪便培养进行监测 (医院A),Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458,Dr. Patterson 进行的抗生素干预试验,抗生素使用与耐药性: 医院A,Patterson J et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:455-458,Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455
16、-458,抗生素使用与耐药性: 医院B,Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458,A医院+B医院结论,减少头孢他啶用量可以降低头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率 哌拉西林/他唑巴坦用量增加，哌拉西林/他唑巴坦本身的耐药率不增加 由于耐头孢他啶肺炎克氏菌减少，亚胺培南的用量相应减少 抗生素耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌减少,Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458
17、,三代头孢是ESBLs和AmpC酶的诱导剂，哌拉西林/他唑巴坦的诱导性极低 目前细菌对哌拉西林/他唑巴坦耐药的主要原因 过度使用三代头孢菌素后诱导细菌产ESBLs和AmpC酶造成的多重耐药和交叉耐药，而不是使用哌拉西林/他唑巴坦引起。 产ESBL和AmpC酶细菌在不同病人间的交叉感染，造成了耐药菌分离率高 哌拉西林/他唑巴坦使用 、三代头孢用量 去除ESBLs和AmpC酶的诱导因素降低产ESBLs和AmpC细菌的分离率 降低多重耐药菌分离率和交叉感染机会 哌拉西林/他唑巴坦耐药率降低，三代头孢敏感性恢复,哌拉西林/他唑巴坦用量增加，耐药率降低的解释,Jan E. Patterson et al
18、, Infection Control and Hospital Epidemiology, Vol. 21, No. 7, 2000,组成跨学科工作小组 感染科医师 药剂师 1994-1997三年的研究期 干预措施 减少第三代头孢菌素的使用 减少亚胺培南和万古霉素的使用 增加广谱青霉素/酶抑制剂和氨基糖苷类药物的使用 增加感染控制的措施,美国印地安那州Methodist医院抗生素干预研究（VRE干预）,微生物学专家 感染控制人员,Smith, et al. 1999 (Chest ),通过抗生素干预措施控制VRE的发生率-1,肿瘤病房的VRE寄殖率50% 经验性治疗所选用抗生素 (每阶段4个
19、月时间) 第1阶段 头孢他啶 2a和2b阶段 用哌拉西林/他唑巴坦替换头孢他啶 第3阶段 重新用头孢他啶,Bradley SJ, Wilson AL, Allen MC, et al. J Antimicrob Chemother 1999 Feb;43(2):261-6.,VRE寄殖率 (%),第1阶段,第 2阶段,第 3阶段,1-4个月,5-8个月,13-16个月,停用头孢他啶 开始用哌拉西林/他唑巴坦,停用哌拉西林/他唑巴坦 重新用头孢他啶,9-12个月,0,10,20,30,40,50,60,57%,29%,8%,36%,18. Bradley SJ, Wilson AL, Allen
20、 MC, et al. J Antimicrob Chemother 1999 Feb;43(2):261-6.,哌拉西林/他唑巴坦不宜用于治疗明确的VRE感染,控制VRE的发生率-2,Smith, et al. 1999 (Chest ),美国印地安那州Methodist医院抗生素干预研究哌拉西林/他佐巴坦的耐药率,其它多项研究的结果,小结,1、目前我国革兰阴性杆菌的耐药特点 2、哌拉西林/他唑巴坦的抗菌特点,肠杆菌科细菌,产酶是主要耐药机制 碳青酶烯类抗生素（MEM，IMP）作用最强，基本没有耐药。 其次是加酶抑制剂复合抗生素（ PTA 、 CSL ），头孢吡肟、头孢他啶和阿米卡星。 头霉
21、素对大肠、肺克有较好的体外活性，但对阴沟、产气肠杆菌较差。 头孢噻肟的耐药性较高（CTX-M）。 大肠埃希菌对氟喹诺酮类（CIP）的耐药问题严重。,非发酵糖GN,耐药机制复杂，MDR / PDR 对碳青酶烯类抗生素的耐药率上升。 加酶抑制剂复合抗生素（ PTA 、 CSL ）、头孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星、阿米卡星的作用相对较强 （不相上下）。 有时需要联合用药。 需加强消毒隔离，防止耐药菌株院内传播。,上海市十一五规划纲要： “打造资源节约型、环境友好型的城市”,关键词：环境友好型,治疗感染性疾病时，也要使用“环境友好型”抗菌药物！,哌拉西林/他唑巴坦的抗菌特点,广谱青霉素（哌拉西林）+ 酶抑制剂（他唑巴坦） 抗菌谱广，覆盖肠杆菌科、非发酵菌和厌氧菌，对铜绿假单胞菌有较好的活性 对包括ESBL在内的-内酰胺酶稳定 对耐药细菌的选择性较低,忠告,没有一种抗生素能完全避免耐药问题 尽量减少不必要的使用 尽量避免使用高选择性的品种（附加损害） 使用抗生素不能取代良好的感染控制措施,THANK YOU!,
