1、肠道菌群失调,解放军总医院消化科 孙刚,人体微生态系,研究微生物与其宿主相互关系的科学 四个生态领域 口腔、胃肠道、泌尿系统和皮肤 胃肠道微生态学研究最多 组成正常菌群 生理作用 微生态失调时引起的生理性改变 肠道益生菌的研究和应用,胃肠道微生态环境,约有1014个，体细胞10倍 30属，300500种微生物 细菌、真菌、病毒、原虫等 主要是细菌 胃肠道正常菌群是有益和必需的 包括厌氧菌、兼性厌氧菌、需氧菌 厌氧菌达97%99%以上 分为常驻菌和过路菌,胃肠道的菌群分类,共生型 为专性厌氧菌,是肠道的优势菌群,对宿主有益无害 条件致病菌 以兼性厌氧菌为主,数量少,在正常情况下, 不会致病 是保
2、持微生物群落生态平衡的必要组成部分 病理情况下,细菌数量异常增多就可致病 病源菌 大多为外籍菌群,正常情况下细菌数量少,不会致病 但数量超出正常水平,就会引起人体发病,胃肠道菌群生理作用,防御病原体的生物屏障 直接作用 间接作用 合成维生素 物质代谢作用 发酵作用 将CO还原为甲烷，减少肠气 产氨,胃肠道菌群的生理性演替,新生儿肠道是无菌的，出生几小时,肠道内即出现大量的需氧菌和兼性厌氧菌，23天后,需氧菌和兼性厌氧菌的数量大幅度下降,而严格厌氧菌的数量增加(主要是双歧杆菌)，出生后57天,双歧杆菌的增长达到高峰,然后趋于稳定,成为婴儿幼儿期的肠道菌群特征 定植的菌群的种类和数量也受分娩方式、
3、和饮食类型以及其他环境因子的影响 断乳期儿童类杆菌、厌氧链球菌等厌氧菌逐步增多,双歧杆菌逐步减少到总菌数的10%左右，而且双歧杆菌的类型也由婴儿双歧杆菌、短双歧杆菌转变为成人型长双歧杆菌和青春型双歧杆菌成年期稳定于这一菌群结构 进入老年期,双歧杆菌进一步减少, 甚至完全不能检出,肠道菌群失调,由于某种原因破坏了正常菌群内各种微生物之间的相互制约关系,使其在质和量方面失去平衡,正常生理组合被破坏,产生病理性组合而引起临床症状,称为肠道菌群失调。,肠道菌群失调常见诱因,抗生素的使用 长期大量使用广谱抗生素 胃肠道急、慢性疾病 急性腹泻常伴有肠道菌群严重失调 慢性腹泻与肠道菌群失调则互为因果 消化道
4、肿瘤、肝炎、肝硬化、萎缩性胃炎 小肠淤滞 解剖性因素：毕式手术后输入袢过长、十二指肠或空肠多发憩室、手术性盲袢或再循环、梗阻、瘘管等 运动性因素：硬皮病、糖尿病性、性假性肠梗阻 免疫抑制状态,肠道菌群失调分度,I度失调:只能从细菌定量上发现变化，临床上常无不适或有轻微排便异常，停用抗生素或其他化疗药物后无需药物治疗便可自然恢复，I度失调是可逆的 II度失调:即使消除诱发原因，仍保持原来的失调状态，并转为慢性肠炎 III度失调:又称菌交替症或二重感染。肠道的原籍常住菌大部分被抑制，只有少数菌种过度繁殖占绝对优势。 常见的葡萄球菌、魏氏梭菌、变形杆菌、绿脓杆菌、白色念珠菌、大肠杆菌等 难辨梭状芽孢
5、杆菌繁殖至1058/g, 其毒素引起伪膜性肠炎,肠道菌群异位,横向转移:肠道的正常菌群由原定位向周围转移称横向转移。例如大肠菌群向小肠的转移，大量定植于小肠的盲拌、多发性憩室，引起小肠污染综合征 纵向转移:正常菌群从原位向肠粘膜深处转移称纵向转移。常先有菌群失调致肠粘膜充血、水肿与炎症，而后细菌经淋巴、血液致淋巴结、肝脾、腹膜及全身感染。,肠道菌群内源性感染,是指自身的或同种属其他个体的正常微生物成员引起的感染。例如葡萄球菌、克雷伯属、假单孢杆菌、变形杆菌及白色念珠菌等常住原位菌或过路菌，对抗生素有一定的耐药性，当抗生素消灭了敏感的具有屏障、拮抗作用的细菌时，宿主身上的耐药菌则过度繁殖引起自身
6、感染;此外当宿主免疫功能低下时，也可由正常菌群成员引起自身感染。 由于内源性感染需要一定条件，因此临床上称为机会感染或条件感染;这些细菌或真菌称为条件致病菌。,急慢性腹泻患者肠道菌群失调,急性腹泻、肠炎、痢疾时常伴胃肠道菌群严重比例失调，常住菌明显减少，外袭病菌异常增多。肠杆菌明显增加,而双歧杆菌、乳酸杆菌、类杆菌及肠球菌均显著减少 慢性腹泻原因较复杂，常见的有肠易激综合征、急性菌痢后腹泻、吸收不良综合征及原因不明等。肠道主要细菌如拟杆菌、双歧杆菌、肠杆菌数量减少.慢性腹泻与肠道菌群失调互为因果 急慢性腹泻需氧菌肠杆菌和肠球菌没有显著性差异,而急性腹泻时厌氧菌较慢性腹泻腹泻减少,其中类杆菌和乳
7、酸杆菌显著减少,小肠细菌过度孳生,又称小肠污染综合征或盲拌综合征，是由于小肠内厌氧菌过度孳生而表现为营养吸收不良、腹泻或腹胀的临床综合征 正常人小肠上段只有很少细菌(小于103/ml)这是由于正常的小肠运动，包括消化期和消化间期的运动，有清除细菌的作用 许多因素可造成小肠细菌过度孳生,病因,小肠淤滞解剖因素: 毕II式术后的输人袢过长 十二指肠或空肠多发憩室 盲袢(端一侧吻合)或再循环(侧一侧吻合) 梗阻(狭窄、粘连、炎症、肿瘤) 瘘管(胃一结肠或空肠一结肠疾 回盲瓣切除 小肠淤滞运动因素 硬皮病 特发性假性肠梗阻 糖尿病性自主神经病 消化间期移行复合波缺陷 抑菌机制障碍 胃酸缺乏:慢性萎缩性
8、胃炎，强抑酸药物或手术致持续性低酸 免疫缺陷综合征,发病机制,细菌在小肠过度孳生，使结合胆酸分解为游离胆酸，肠腔中缺乏胆盐，影响脂肪吸收而引起脂肪泻 脂肪酸被细菌酵解，形成经化脂肪酸，可刺激结肠分泌大量液体 脂溶性维生素也吸收不良 细菌过度孳生引起小肠粘膜刷状缘各种寡糖酶和酞酶缺乏，影响糖吸收并增加小肠内渗透压，减少氨基酸的吸收，引起蛋白丢失性肠病，造成低蛋白血症，加重腹泻. 细菌分解肠内碳水化合物，产生短链脂肪酸、H2和CO2气体造成腹胀、腹痛。小肠细菌过度孳生，与宿主争夺膳食中维生素B12，造成大细胞性贫血 细菌能合成叶酸，故血中叶酸水平正常或增高,临床表现,脂肪泻伴腹部不适和胀气腹痛，体
9、重减轻，低蛋白性水肿 维生素B12缺乏引起的大细胞性贫血，可伴神经病变，还可伴随维生素K缺乏、夜盲症、软骨病，甚至低钙性抽搐 临床的表现常因病因不同而有很大差异，原发病症状可能会掩盖细菌过度孳生表现,小肠液细菌学检查:若小肠液细菌培养中，厌氧菌超过106CFU/ml，可确诊 呼气试验 葡萄糖氢呼气试验 乳果糖氢呼气试验 14c木糖呼气试验 14C一甘氨胆酸呼气试验,伪膜性肠炎,(pseudomembranous colitis, PMC）属重度肠道菌群失调。也称难辨梭状芽孢杆菌性肠炎。难辨梭状芽孢杆菌占正常肠道菌群的3%,如果肠道厌氧菌减少难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖并产生毒素而发病,成为伪膜性肠
10、炎的致病菌。常出现在抗生素治疗过程中或停药后12周。也称为“抗生素相关性肠炎”。,发病机理,耐药菌株的葡萄球菌或难辨梭状芽胞杆菌在肠内大量迅速繁殖,结果产生大量内、外毒素，毒素A（肠毒素）和毒素B（细胞毒素）,两者均致病变，但后者毒性更强，使肠道和全身呈严重中毒反应 免疫反应：认为系肠道局部组织对抗生素及其代谢产物发生变态反应所致,这可解释为什么本病有时粪便检查病原菌阴性,病理特征,病变主要发生在结肠，病变位于距肛门25cm者超过75，位于25-60cm者占15，局限于右半结肠者约10。 肉眼可见多个分散隆起的2-20mm大小的黄白斑，早期病变呈点状，进展期伪膜融合，最后大片脱落留下裸露区。
11、早期为固有膜局灶坏死伴中性多形核浸润。较重期出现腺体破坏，病变之间粘膜正常。严重期结构完全破坏，固有膜广泛受累。 覆盖厚层融合伪膜。伪膜由纤维素、粘蛋白、脱落的上皮细胞和急性炎症细胞组成。病变和伪膜中见不到典型的细菌。,病理分级,I级：粘膜坏死局限于粘膜及腺体表面,坏死处有中性多核白细胞浸润及核碎片,固有膜可见嗜酸性细胞浸润 II级：粘膜腺体破坏,仅近基底膜的一半腺体残存,可出现伪膜 III级：固有膜腺体完全破坏,覆盖很厚伪膜,临床表现,腹泻:轻者每日2-3次稀便，2-3天转为正常;重者水泻，日达30余次，持续4周或更长.粪呈水样或稀便，可带粘液，罕见带血 腹痛、发热:通常为低热，有的高热达4
12、0，伴白细胞增高 并发症:见于重症和爆发型，并发脱水、电解质紊乱、低血压、低蛋白血症及浮肿、中毒性巨结肠甚至肠穿孔，甚至死亡,PMC结肠镜表现,轻度：粘膜充血、水肿,偶见伪膜样病灶 中度：散在小的圆形或卵圆形微隆起性病灶,表面覆以薄白苔样伪膜,不易剔除,周边红晕,病灶间粘膜正常或充血 重度：粘膜充血、水肿, 密集分布地图样斑片状覆盖较厚伪膜样病灶,伪膜甚至可融合成片形成管型覆盖整个粘膜面,剔除覆盖伪膜后,可见其下方肠粘膜糜烂、渗血及浅凹陷性溃疡 暴发型：肠粘膜广泛剥脱性改变伴有渗血,诊断,临床诊断:对有严重基础疾病或手术后患者，曾使用大量抗生素，发生腹泻时应考虑本病的可能性。纤维结肠镜是重要的
13、诊断方法。镜下要小心清除大量粘液才能见到典型粘膜斑片 病原学诊断,病原学检查,大便培养90%以上可发现难辨梭状芽孢杆菌 毒素A(又称肠毒素)，毒素B(又称细胞毒素)，毒素中和试验是诊断难辨梭状芽孢杆菌毒素的金标准，但临床实施较困难 酶联免疫法(ELISA) 可识别毒素A，B 斑点免疫结合法(难辨梭状芽孢杆菌-CUBE)可迅速测定粪便中毒素A,治疗,一般治疗 停用引起伪膜性肠炎的抗生素 支持疗法:保持水电解质平衡，有时需胃肠外营养 重症可加用肾上腺皮质激素以改善中毒症状 抗生素：为提高肠道内药物浓度，一般用口服 万古霉素:125mg,4次/日， 714天 甲硝唑:200mg, 4次/日，714天
14、 杆菌肽：25000U,4次/日，714天 调整肠道菌群:可服用微生态制剂,复发的治疗,约20 25患者可能复发，多数在停药后3-10天。有的患者反复发作510次 万古霉素加利福平，7一14天 万古霉素或甲硝唑,7-14天，加用消胆胺或微生态制剂3周 万古霉素:每日4次，每次125mg,1周，以后递减。,手术治疗,限于少数患者出现中毒性巨结肠或疑有结肠穿孔时，可考虑行盲肠造痰或改道性回肠造口术，通过造口使用万古霉素,益生菌(probiotica)制剂,活菌制剂 培菲康：双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪链球菌，210mg/粒，活菌0.5亿 丽珠肠乐：双歧杆菌，0.35g/粒，活菌0.5亿 整肠生:地衣芽
15、孢杆菌，0.25g/粒，2.5亿活菌 米雅BM:酪酸菌(宫入菌)，20mg/片，5亿活菌。此菌有耐药因子，能与多种抗生素同用 死菌制剂 乐托尔(Lacteol Fort):含经热处理的嗜酸性乳酸杆菌及代谢产物(乳酸杀菌素、乳酸杆菌素、乳酸乳菌素、乳酸菌素)，每胶囊含50亿细菌. 乳酸菌素片:含乳酸菌菌体及代谢产物(嗜酸菌素、乳酸杀菌素、乳酸乳菌素),益生元(prebiotica)制剂,能选择性的刺激或促进一种或几种肠道菌在宿主肠粘膜定植、生长或活化的物质 低聚糖类 生物促进剂:用细菌制剂来促进双歧杆菌生长，如整肠生(地衣芽胞杆菌)与抑菌生(枯草杆菌) 中药促进剂,合生元(synbiotics)制剂,是益生菌与益生元的组合制剂。或加入维生素、微量元素等。我国还加入一些中草药促进剂 很有开发前途的生态制剂,在肠道菌群失调的预防和治疗上，微生态调节剂(简称生态制剂)主要是由益生菌制成的调节剂。肠道菌群失调时可以用有益的肠道菌去恢复肠道菌群的平衡。使用生态制剂的主要目的是提高双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌的含量，恢复肠道菌群的平衡。双歧杆菌是人体肠道最重要的生理性细菌，其枯附于肠道上皮细胞后，定植形成稳定的膜菌群，发挥生物屏障、营养、免疫、消除内毒素血症、抗肿瘤及抗衰老等作用。,
