1、免疫治疗-肺癌,成都市三医院 肿瘤科 周从明 2018-1-8,肿瘤免疫治疗的分类,2,治疗性疫苗2,3,强化免疫 细胞功能1,细胞输注2,3,抗肿瘤 单克隆抗体2,3,利妥昔单抗曲妥珠单抗 西妥昔单抗,过继性细胞输注3 （如CAR-T疗法）,调节T细胞功能2,3,细胞因子1,TG40104 Belagenpumatucel-L5 Racotumomab6 DRibbles7,免疫肿瘤(I-O) CTLA-4 抑制剂2 PD-1 抑制剂2 PD-L1 抑制剂2,被动 (获得性)1,2 靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤,主动1 直接作用于患者自身的免疫系统,免疫治疗,抗原依赖2,非抗原依赖2,治疗
2、免疫治疗,抗原递呈细胞和淋巴细胞：正常情况下，抗原递呈细胞和淋巴细胞之间存在CTLA-4抑制性信号通路，防止淋巴细胞被过度激活，而产生免疫相关性损伤，如果将CTLA-4阻断，这这种抑制作用解除，则能产生大量淋巴细胞；,肿瘤细胞和淋巴细胞：肿瘤患者中，肿瘤细胞表达PD-L1和淋巴细胞表面PD-1结合，从而抑制淋巴细胞功能，产生免疫逃逸，将PD-1和PD-L1通路阻断，则淋巴细胞功能得以释放，进而发挥杀伤肿瘤的作用。,免疫治疗药物,目前，已经上市并得到FDA批准的免疫治疗药物总结如下表所示，但其他公司的PD-1抗体、PD-L1抗体等也在如火如荼的进行临床试验中，如阿斯利康公司的Durvalumab
3、等。,一、Nivolumab,2015-3-4 The U.S. Food and Drug Administration expanded the approved use of Opdivo (nivolumab) to treat patients with advanced (metastatic) squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) with progression on or after platinum-based chemotherapy,Brahmer, J., et al., Nivolumab versus Doceta
4、xel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(2): p. 123-35.,多西他赛为75mg/m2，3周为一疗程 Nivolumab为3mg/kg， 2周为一周期,晚期NSCLC,Nivolumab对部分患者来说，就是起死回生的药物，如果有效，有的患者出现了长达2年以上的疗效，而且疗效还在持续中，这对晚期肺癌患者来说就是“革命性”的获益。,二、 Durvalumab,Durvalumab(商品名：IMFINZI，英国阿斯利康有限公司)，是目前获批的第5个免疫药物，也是第3个获
5、批的PDL1单抗,PACIFIC试验,晚期NSCLC二线,PACIFIC ClinicalTrials,三、 Pembrolizumab,KEYNOTE-024 是首个把 Pembrolizumab 用于一线的 III 期临床试验，入组的都是 PD-L1 高表达（50%肿瘤细胞）的晚期 NSCLC（约占 27-30%）。EGFR 突变及 ALK 基因重排的患者在入组时予以排除。 从2014-9-19 到 2015-10-29，来自 16 个国家的 1653 位患者中有 500 例 (30.2%) 的肿瘤组织 PD-L1 高表达（评分大于/等于 50%，其中的 305 例按 1:1 随机分配到
6、Pembrolizumab 组及化疗组。化疗组有 66 人 (43.7%) 在病情进展后交叉到 pembrolizumab 治疗。在数据截止时仍有 57.6% 患者仍在接受免疫治疗。 该项研究的结果在2016年 ESMO 公布的同时也发表在新英格兰医学杂志的期刊上。,keynote024,PD-L1 高表达（50%肿瘤细胞）、EGFR (-)且 ALK (-) 的晚期 NSCLC。,四、Atezolizumab,OAK研究（2016ESMO发布）：Atezolizumab（Atezolizumab是靶向PD-L1的单克隆抗体）对比多西他赛用于经治的晚期NSCLC 。 II期研究POPLAR：,
7、OAK研究,入组人群：鳞癌或非鳞NSCLC；ECOG PS评分0-1分；既往接受过1-2线的系统性化疗（至少有一次含铂双药化疗）的IIIB-IV期NSCLC；既往TKI失败的EGFR突变或ALK重排的患者和治疗后无症状的脑转移患者均可以入组。排除标准包括：有自身免疫性疾病史；既往接受过多西他赛，CD137激动剂或靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1治疗的患者。 治疗：究共入组1225人。患者1:1随机分配接受Atezolizumab 1200mg，q3w或多西他赛75mgm2，q3w；治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。允许患者在PD后继续使用Atezolizumab，如果研究者认定患者仍有临
8、床获益。 分层因素：PD-L1表达水平（IC0 vs IC1 vs IC2 vs IC3）、既往化疗线数（1或2）、组织学类型（非鳞vs鳞癌）。PD-L1表达采用VENTANA SP142 PD-L1免疫组化检测。TC1/2/3或IC1/2/3定义为1%的肿瘤细胞或肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1表达阳性；TC2/3或IC2/3定义为5%的上述细胞阳性；TC3或IC3定义为50%的TC或10%的ILC阳性；TC0或IC0定义为1%的TC或IC表达。,在TC0和IC0的患者中，atezolizumab同样显著优于多西他赛，中位OS分别为12.6m和8.9m（HR=0.75；95%CI 0.59-0.9
9、6）。 值得一提的是，PD-L1高表达人群中（TC3或IC3）从atezolizumab的治疗中显著获益，两组中位OS分别为20.5m和8.9m（HR=0.41；95%CI 0.27-0.64）。,五、avelumab,Avelumab for patients with previously treated metastatic or recurrent non-small-cell lung cancer (JAVELIN Solid Tumor): dose-expansion cohort of a multicentre, open-label, phase 1b trial。 pa
10、tients with progressive or platinum-resistant metastatic or recurrent NSCLC were enrolled. Eligible patients had confirmed stage IIIB or IV NSCLC with squamous or non-squamous histology. 患者的选择并不基于PD-L1或其他分子（如EGFR、KRAS突变、ALK易位）表达情况。 患者每两周静脉滴注Avelumab 10mg/kg，直至出现病情进展或药物毒性。 Between Sept 10, 2013, and June 24, 2014研究共纳入184例患者，中位随访时间8.8个月。,Survival outcomes by PD-L1 expression status (1% tumour cell cutoff), PD-L1 positive PD-L1 negative,晚期二线NSCLC,19,
