1、肿瘤病人的营养支持2015.08.18,背 景,恶性肿瘤是当前危害人类健康的主要疾病之一，其发病有不断增加的趋势，目前已占人类死亡原因的第二位，占我国城市地区居民死因第一位！ 约31%-87%的恶性肿瘤患者存在营养不良。 约15%的恶性肿瘤确诊时已出现体重下降研究报道约20的恶性肿瘤病人的直接死亡原因是因为营养不良，而不是疾病本身1.Kapil U Nayar D,Chatudruedi S, et al. Assessment of nutritional status of hospitalized patients J.Tropical Gastroenterol.1994,15(3):
2、1351442.临床诊疗指南肠外肠内营养学分册2008版3.中国卫生事业发展情况统计公报,肿瘤患者营养不良的危害,术后死亡率和并发症的发生率升高 放化疗不良反应发生率和抑郁症发生率升高 对抗癌治疗的耐受性降低，疗效降低 住院时间延长和短期内再入院增多 严重的影响患者的生活质量，甚至缩短其生存期,Bosaeus, ESMO Symposium, Mar 2009 Ravasco, ESMO Symposium, Mar 2009,临床诊疗指南肠外肠内营养学分册（2008版）,营养治疗对肿瘤患者的意义,降低肿瘤手术术后并发症 增加肿瘤放化疗的耐受性 增强患者免疫力 提高患者生活质量 控制抗癌治疗带
3、来的副作用 延长生存期 ESPEN PN Guidelines for Non-Surgical Oncology, Clin Nutr, Aug 2009,营养治疗会不会使肿瘤受益？,对肿瘤宿主 （肿瘤病人） 提供能量 增强体质 改善宿主的免疫功能,营养治疗,对肿瘤细胞刺激和加速肿瘤细胞的增殖和发展,Bossola, M. ESMO Symposium, March 2009,肿瘤生长的评估方法:流式细胞仪3H-胸苷标记指数溴化脱氧尿苷标记指数,营养支持不会刺激肿瘤生长,外源营养基质不足，肿瘤仍能 从体内不断获取所需营养物质,提供足够营养物质，肿瘤细胞 仍基本按其生物学特性而增殖,无临床资料
4、表明营养治疗可 导致肿瘤细胞生长速度加快,支持对肿瘤患者进行营养治疗，而且应当早期干预,营养治疗不会促进肿瘤生长（结论）,ESPEN PN Guidelines on Non-surgical Oncology, Aug 2009,有证据表明营养支持 (EN & PN) 不会刺激肿瘤增值，生存资料似 乎显示营养支持有获益，或者， 至少不会使预后恶化,Bossola, ESMO Symposium, Mar 2009,如何对肿瘤病人实施营养治疗？,肿瘤病人脂肪和糖的代谢特点,肿瘤组织,脂肪代谢,糖的代谢,宿主,脂肪代谢,糖的代谢,缺少脂肪代 谢的关键酶 对脂肪的利 用很少,葡萄糖利用 率增加 糖
5、酵解增强,恶病质大量 消耗脂肪 内源性脂肪水 解增强,组织利用葡萄 糖障碍 糖异生 机体能耗 Cori循环,肿瘤组织主要依靠葡萄糖供能,机体主要依靠脂肪供能,宿主糖代谢异常及蛋白代谢,肿瘤组织的代谢特点,葡萄糖是肿瘤细胞的主要代谢底物 肿瘤对脂肪的利用能力比较差 (缺乏脂肪酸和酮体降解所需的酶) ESPEN 指南: 癌症患者 50% 的能量应由脂质供能,1.ESPEN PN Guidelines for Nonsurgical Oncology, Aug 2009 2.Bongaerts et al. Medical Hypotheses. 67, 12131222, 2006 3.Daly,
6、 J.M.; JPEN 14(5), 1990, DeBlaauw, I Clin. Nutr., 1997 4.Laviano, A. Nutrition, 1996 5.Holm, E.: Karger Verlag, Basel, 1991, Rossi-Fanelli, F JPEN, 1991,肿瘤营养治疗原则,肿瘤细胞采用葡萄糖酵解的方式获取能量，为限制营养治疗对肿瘤细胞的营养作用，提出：对肿瘤患者应采用高脂肪、低糖配方。使用免疫营养物质，有利于化疗、放疗的作用。1，2,专家观点：,1. Torosian MH, Mullen JL, Miller EE，et al. Adjuva
7、nt, pulse total parenteral nutrition, and tumor response to cycle-specific and cycle-nonspecific chemotherapy. Surgery,1983, 94;291-295. 2. Fietkau R.Principles of feeding cancer patients via enteral or parenteral nutrition during radiotherapy. Strahlenther Onkol, 1998,174 (Suppl );47-51.,肿瘤营养治疗的目标,
8、抗消耗（高脂低糖的配方）减少炎症反应 增强免疫功能 抗肿瘤作用,J Arends, ESMO Symposium on Cancer & Nutrition, 2009 A Laviano, ESMO Symposium on Cancer & Nutrition, 2009 Bozzetti & von Meyenfeldt, Basics in Clin Nutrition (ESPEN) 2004,Omega-3 脂肪酸 （尤文） 谷胺酰胺,符合肿瘤营养治疗原则的产品,肠外营养中： 葡萄糖提供能量为：4Kcal/g 脂肪提供能量为：9Kcal/g,卡文1440的糖脂比为：97g*4Kca
9、l/g ：51g*9cal/g45 : 55,适合肿瘤患者代谢特点的工业化三腔 袋-卡文符合高脂低糖原则,肿瘤治疗联合营养干预可提升患者生存质量,Monica Maria Marin Caro, et al. Nutritional intervention and quality of life in adult oncology patients. Clinical Nutrition (2007) 26, 289-301.,对照组 = 经口饮食 + EN支持 研究组 = 经口饮食 + EN + PN支持中位生存：PN = 12.5 (10-15) 月 无 PN = 9.0 ( 8-10)
10、 月,Shang et al. JPEN, May/Jun 2006,p .001,早期PN营养支持对晚期癌症患者生活质量和身体构成的影响,卡文的配方表,肠外营养中： 葡萄糖提供能量为：4Kcal/g 脂肪提供能量为：9Kcal/g,卡文1440的糖脂比为：97g*4Kcal/g ：51g*9Kcal/g45 : 55,卡文符合高脂低糖原则 肠外营养，从卡文开始,达成肿瘤营养治疗目标的方法 添加特殊营养物质,Omega-3 脂肪酸 谷胺酰胺,抗消耗 抗炎症反应 抗肿瘤 免疫增强,炎症失衡的严重程度，与多器官功能衰竭和死亡率成正相关,Talmor M, et al. Arch Surg. 199
11、9; 134(1): 81-7.,特殊营养素之-3脂肪酸（尤文）,Heller AR, et al. News Physiol Sci. 2003; 18: 50-4.,-3脂肪酸 主要来自鱼油 有调节免疫功能的作用,机体-3脂肪酸相对不足,EPA（二十五烯酸） 生成不足,竞争性抑制 脂氧化酶、环氧化酶,抗炎因子减少 （LTB5和PG3系列）,打破炎症反应平衡,-6脂肪酸 主要来自动物和植物脂肪 主要用于提供能量,输入-6脂肪酸比例过高,AA（花生四烯酸） 生成过多,促炎因子减少 （LTB4和PG2系列）,目前市售脂肪乳剂-3：-6仅为1:7,大豆油脂肪乳中的脂肪酸构成(长链脂肪乳）,-6脂肪
12、酸过多对炎症反应的影响,Mayer K, et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006; 9(2): 140-8.,Hyper-inflammation (过度炎症反应),Effective immune response (适度炎症反应),Immune paralysis (免疫抑制),-6脂肪酸过多对炎症反应的影响,SIRS ：全身炎症反应综合征 CARS：代偿性抗炎反应综合征,添加-3脂肪酸对炎症反应的影响,Mayer K, et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006; 9(2): 140-8.,Hyp
13、er-inflammation (过度炎症反应),Effective immune response (适度炎症反应),Immune paralysis (免疫抑制),-6脂肪酸过多对炎症反应的影响,SIRS ：全身炎症反应综合征 CARS：代偿性抗炎反应综合征,目前的脂肪乳中，含-6脂肪酸的比例过高，作为供能当然没问题，但要想改善机体免疫力还远远不够呢！,-6和-3脂肪酸的最佳比例,Mayer K, et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008; 11(2):121-7.,2:1-4:1,7:1,1:1,不可预计的促炎和抗炎效应,促炎和抗炎效应达到平
14、衡,抗炎效应明显,机体免疫力降低,机体免疫力达到最佳状态,用于某些免疫疾病的治疗,-6：-3脂肪酸比例,人体-6与-3脂肪酸的比例,4:1比例是脂肪酸在生理状态下的常数 人体-6和-3脂肪酸的总体比例为4:1 母乳的-6和-3脂肪酸比例也为4:1 对于PN患者，2:1-4:1的补脂比例是最适合的 某些重要器官的-3脂肪酸更高，比如中枢神经系统的-6与-3脂肪酸比例达1:1 -3脂肪酸的代谢速度比-6脂肪酸更快 因此当外源性给予的时候，应适当增加-3脂肪酸比例,http:/ Broughton KS, et al. J Nutr. 1991;121(2):155-64. Gerster H. I
15、nt J Vitam Nutr Res. 1998;68(3):159-73.,尤文对SIRS发生率的影响,2010年发表在Br J Surg（英国外科杂志） 随机、双盲、对照研究 共包括203例胃肠肿瘤手术的患者 大豆油组（n=103）术后7天输入1.2g/kg/day的大豆油脂肪乳（-6与-3脂肪酸比例为7:1） 尤文+大豆油组（n=100）术后7天输入0.2g/kg/day的尤文+1.0 g/kg/day的大豆油脂肪乳（总-6与-3脂肪酸比例约为3:1）。,Jiang ZM, et al. Br J Surg. 2010; 97(6): 804-9.,肠外营养添加尤文 ， 显著降低SIR
16、S发生率,Jiang ZM, et al. Br J Surg. 2010; 97(6): 804-9.,*,68%,SIRS 发生率,一项随机、双盲、对照研究，共包括203例胃肠肿瘤手术患者。,* P=0.04,肠外营养添加尤文 ，改善重要器官功能,de Meijer VE, et al. Arch Surg. 2010; 145(6): 547-51. Wang X, et al. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2008; 32: 236-41. Heller AR, et al. Int J Cancer. 2004; 111(4): 611-6. Tsek
17、os E, et al. Clin Nutr. 2004; 23(3): 325-30.,降低肝酶，逆转肠外营养相关肝病（PNALD）,改善氧合，降低机械通气率,缩短血液透析时间,降低血脂肪酶水平,EPA的抗肿瘤机理,细胞凋亡,炎症,p53,线粒体,DNA修复,TNF、Leptin、NF-B,脂质过氧化,PPAR,AA,EPA,PGE2,PI3K/Akt,Bcl2、Bcl-XL、Bax,EGFR,VEGF,细胞生长,细胞迁移,血管生成,+,-,+,+,+,+,+,+,-,-,-,-,Wendel M, Heller AR. Anticancer actions of omega-3 fatty
18、 acids-current state and future perspectives. Anticancer Agents Med Chem. 2009 May;9(4):457-70.,DHA,DHA的抗肿瘤机理,细胞凋亡,抑制血管生成,细胞毒性,炎症调节,氧化应激,增强药物作用,1、促凋亡蛋白Bak和Bcl-xS表达 2、抑制凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL表达 3、诱导线粒体去极化，使细胞色素C从线粒体释放,使氧自由基（ROS）在肿瘤细胞蓄积，且很难被肿瘤细胞所清除,1、调节膜信号传导 2、激活过氧化反应 3、抑制化疗诱导的NF-B的活性 4、增强肿瘤细胞对药物的摄取,抑制细胞黏附：
19、 1、RhoGTPase 2、细胞骨架中排 3、黏附分子 ICAM和VCAM 4、TNF诱导的单核细胞滚动和移行 抑制血管生成： 1、血管内皮生长因子（VEGF） 2、血小板源性生长因子（PDGF） 3、血小板源性内皮生长因子（ PD-ECGF ） ,1、与AA竞争性抑制 2、诱导热休克蛋白（ HSP ）的生成,DHA的代谢中间产物：17-过氧化氢-DHA（17HpDHA）具有直接的细胞毒作用,Gleissman H, Johnsen JI, Kogner P. Omega-3 fatty acids in cancer, the protectors of good and the kill
20、ers of evil? Exp Cell Res. 2010 May 1;316(8):1365-73.,鱼油与肿瘤治疗可能机制,-3脂肪酸(尤文）对肿瘤可能的治疗机制,抑制促炎增殖物质合成 -3PUFA可抑制促炎因子的产生和花生四烯酸衍生物的促炎作用和促进细胞增殖作有，可通过抑制NF-kB来减少COX-2的表达，还减少了由NF-kB诱导产生的其他细胞增殖的促进作用。 通过调节癌基因的表达来抑制肿瘤细胞生长 -3脂肪酸可通过肿瘤转录因子ras和API的活性，影响基因表达和信号转导。,-3脂肪酸(尤文）对肿瘤可能的治疗机制,修复程序性细胞调亡-3脂肪酸促进肿瘤细胞调亡的可能机制包括改变细胞生物
21、膜的特性，启动脂质过氧化、影响信号传导途径，改变基因蛋白和阻滞细胞周期等，最终导致肿瘤细胞调亡。 -3PUFA修复细胞功能性调亡是通过下调 NF-kB，然后依次下调COX-2的表达，Bcl-2家族基因的表达。,-3脂肪酸(尤文）对肿瘤可能的治疗机制,抑制肿瘤血管生成-3PUFA可通过改变前列腺素产物和抑制蛋白激酶C来实现对肿瘤新生血管形成的抑制作用 介导肿瘤细胞分化-3PUFA能引起乳癌细胞的分化。研究发现二十二碳五烯酸可干扰PIF对NF-kB的激活和蛋白降解，从而逆转骨骼肌的消耗。临床研究证实， -3PUFA能增加胰腺患者的瘦组织群，改善患者的生活质量。,鱼油与化疗药的协同作用,细胞毒性作用
22、 抑制细胞生长,Calviello G, Serini S, Piccioni E, et al. Antineoplastic effects of n-3 polyunsaturated fatty acids in combination with drugs and radiotherapy: preventive and therapeutic strategies. Nutr Cancer. 2009;61(3):287-301.,结肠癌,作用机制,化疗药物,阿糖胞苷：v-src转化的结肠癌细胞 埃博霉素：MAC 16细胞移植小鼠,作用机制,化疗药物,延缓恶液质进展 细胞毒性作用
23、抑制细胞生长,5-FU+环磷酰胺：MAC 16细胞移植小鼠,阻断细胞周期 抑制细胞生长,作用机制,化疗药物,5-FU： Caco 2细胞,诱导细胞凋亡 抑制细胞生长,作用机制,化疗药物,丁酸盐：大鼠和小鼠结肠癌细胞 硒的有机化合物：Caco 2细胞 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）：HT-29细胞 5-FU： LS-174, Colo 320细胞和HT-29, Colo 205细胞,DHA,EPA,FO,鱼油与化疗药的协同作用,Calviello G, Serini S, Piccioni E, et al. Antineoplastic effects of n-3 polyuns
24、aturated fatty acids in combination with drugs and radiotherapy: preventive and therapeutic strategies. Nutr Cancer. 2009;61(3):287-301.,乳腺癌,作用机制,化疗药物,抑制细胞生长,丙泊酚： MDA-MB231细胞 他莫昔芬： MDA-MB231细胞,肿瘤细胞衰退,作用机制,化疗药物,伊立替康： MCF-7细胞移植到裸小鼠 多柔比星： MDA-MB231细胞移植到裸小鼠,EPA,FO,DHA,作用机制,抑制血管生成,化疗药物,表柔比星：大鼠乳腺癌,作用机制,抑制
25、侵袭,化疗药物,染料木素： MDA-MB231细胞,作用机制,细胞毒性,化疗药物,多西紫杉醇： MDA-MB231细胞 阿霉素、表柔比星： MDA-MB231和MCF-7细胞,作用机制,诱导细胞凋亡 抑制细胞移行,化疗药物,丙泊酚： MDA-MB231细胞,作用机制,延长生存期 减少血液毒性,化疗药物,表柔比星、环磷酰胺、5-FU： 临床研究,延长生存期,Calviello G, Serini S, Piccioni E, et al. Antineoplastic effects of n-3 polyunsaturated fatty acids in combination with d
26、rugs and radiotherapy: preventive and therapeutic strategies. Nutr Cancer. 2009;61(3):287-301.,白血病,作用机制,化疗药物,阿糖胞苷：L1210白血病小鼠,作用机制,化疗药物,抑制细胞生长,羟喜树碱：L1210白血病小鼠，体外和体内 甲氨蝶呤/PC脂质体：鼠白血病细胞,诱导细胞凋亡 阻断细胞周期,作用机制,化疗药物,三氧化二砷/IFN-/大黄素： HTLV-1转化的淋巴细胞 三氧化二砷： HL-60白血病细胞,细胞毒性,作用机制,化疗药物,地塞米松：L5178Y成淋巴细胞 阿霉素：L1210白血病细胞
27、 丝裂霉素C： L5178Y成淋巴细胞 伊马替尼： HL-60白血病细胞,DHA,鱼油与化疗药的协同作用,每天补充一瓶尤文,抑制癌症的恶病质进程 抑制蛋白分解因子(PIF) 增加瘦体重 减少炎症因子的产生 减轻疲乏 对多种肿瘤细胞具有细胞毒作用 可能会减少化疗的毒副反应 每天补充2 g 能阻止 / 部分逆转体重减轻,MacDonald et al, JACS, July 2003 Swails, W; JPEN 21(5), 266-274, 1997 Barber, M.D; J. Nutr. 129, 1120-1125, 1999 Wigmore, S.J.; Nutrition and Cancer 36(2), 177-184, 2000,尤文的使用方法：联合其他脂肪乳使用,尤文的使用方法,基础能量供给,联合EN,联合膳食使用,高脂低糖 卡文 添加特殊营 养物质：尤文、力太,肿瘤患者,外科,辅助化疗 （术后）,新辅助化疗 （术前）,复发转移 （失去手术机会）,内科,放疗科,腹部肿瘤 盆腔肿瘤,总 结,高脂低糖 卡文 添加特殊营 养物质：尤文、力太,肿瘤患者,外科,辅助化疗 （术后）,新辅助化疗 （术前）,复发转移 （失去手术机会）,内科,放疗科,腹部肿瘤 盆腔肿瘤,总 结,Thank you,
