1、脑保护及脑复苏的进展,脑保护与脑复苏,临床许多原因可引起脑缺氧和/或缺血,脑保护和脑复苏一直是麻醉医生研究的重点对象,目前认为细胞内钙超载是诱发细胞死亡的原因。 脑保护:发生脑缺血前应用药物（包括麻醉药）和措施（如低温）预防缺血性脑损害的方法。 脑复苏:在发生心跳停止全脑缺血后采取药物或措施来预防和治疗的方法。,脑缺血分类,全脑缺血与缺氧：完全性，多见于心跳骤停、窒息、呼衰、机器故障。 局灶性缺血：不完全性，多见于脑卒中、栓塞、动脉瘤破裂。,二、脑复苏的措施,一、脑缺血再灌注损害,脑组织的生理特点,高代谢，氧耗量大 脑重量占体重2% 、脑血流量占心输出量的15%20% 耗氧量占全身2025%
2、、葡萄糖消耗占65% 低储备,对缺氧耐受性差 血流中断1015秒，大脑缺氧而昏迷 血流中断20秒，自发和诱发电活动停止，泵衰竭 12分钟后，大脑葡萄糖和糖原储备耗尽 45分，ATP耗竭极限?! 全脑缺血57分钟，发生不可逆性损害,脑缺血连锁反应,脑能量产生的主要底物是糖，供氧充分时，有氧代谢每个糖分子产生38ATP 缺氧时，无氧糖酵解，每个糖分子产生2ATP，不足以维持神经元的能量需要而致内稳态衰竭,脑缺血ATPNa+-K+泵活性 膜去极化 电压依赖性Ca2+开放 、EAA释放打开NMDA通道、Ca2+从线粒体和内质网释放胞液Ca2+激活磷脂酸、膜磷脂水解FFA堆积、OFR 、细胞膜与线粒体通
3、透性 细胞死亡,NMDA,AMPA,KA,mGluR,GLU,Glu,GLN,Glu,Glu,Glu,Glu,Ca2+,Na+,Lipases,Ca2+,Na+,Na+,Na+,ER,IP3,PLC,Kinases,Endonucleases,Ca2+,Na+,3Na+,Proteases,原发性损伤(ischemia damage),1、能量代谢障碍 可利用的氧迅速消耗殆尽：67s 电衰竭阈：PaO24kPa(30mmHg)，神志丧失，脑电图慢波转为平线 磷酸肌酐(PCr)和三磷酸腺苷(ATP) 贮量耗尽：1min和2min，用于细胞主动转运和生物合成 耗能反应完全停顿：5min,2、离子转
4、移：Na+-K+-ATP泵、 Ca2+ 泵相：1. 5 -2. 0min， ECF的K+ 缓慢上升10-15mmol/L相：PCr和ATP贮备耗尽， ECF的 K+ 急剧上升60mmol/L ，Na+、Ca2+、Cl-胞内转移， ECF容积减少50% 3、酸碱失衡 无氧酵解形成的乳酸增多: 5s时细胞内乳酸浓度开始升高，60s内直线上升，90s时即可达8umol/g细胞内H+增高， 加重细胞肿胀: H+被HCO3-缓冲后的CO2 潴留在细胞内而致PCO2增高，细胞内pH明显降低,继发性损伤 (reperfusion damage，re-oxygenation damage),1、脑血流变异：5
5、min 多灶性无再灌注相（或称“散在性无再灌注现象“） 全脑多血相：循环恢复后1015min,持续1530min 迁延性全脑及多灶低灌注相：再灌注2590min,持续6h转归相：CBF/CMRO2 、脑水肿： 1015h高峰,72h减轻,1w消失 细胞毒性（cytotoxic）：再灌注期继续加重血管源性（vasogenic）：再灌注后对血脑屏障的损伤,发病机制,1、钙超载学说 2、兴奋性氨基酸毒性学说 3、自由基学说 4、线粒体学说,1、EAA神经毒性学说, 渗透性损伤 通透性Na+、Cl-、水内流 细胞内水肿 Ca2+依赖性损伤EAANMDA受体 Ca2+通道开放Ca2+超载 Ca2+内流细
6、胞死亡,2、Ca2+超载学说,来源 Ca2+ 内流 ATP耗竭钙泵钠钾泵 EAANMDA钙通道 Ca2+膜去极化钙通道 Ca2+ 释放 内质网 钙结合蛋白,作用 脑小动脉痉挛 EAA释放增加 激活磷脂酶(A2、C)游离脂肪酸 激活蛋白激酶，破坏神经元,3、氧自由基学说,来源 黄嘌呤, 次黄嘌呤氧化 花生四烯酸 线粒体呼吸机制 儿茶酚胺作用等 作用 破坏脂质细胞膜 破坏蛋白质和酶 破坏核酸和染色体,4、其他损伤机制,毛细血管内皮损害 细胞因子、粘附因子 细胞凋亡,二、脑保护措施 非药理学脑保护,低温,降低代谢、氧耗和延缓ATP耗竭 氧离曲线左移，使酸中毒致右移减少到最小 CMRO2降低，细胞水平
7、的保护 37C（100%）27 C（50%）17 C（8%）12-15 C（缺血1h，脑功能尚能恢复） 降低乳酸生成和酸中毒,抑制氧自由基产生 抑制白三烯生成,减轻脑水肿 膜磷脂分解花生四烯酸PGI2LTs 膜稳定作用 抑制钾外流、钙通道,抑制兴奋性神经递质（EAAs）释放 EAA介导神经元极度兴奋，组织坏死且有神经毒性，包括Glu、ASP、DA等 ，分Na+内流为特征的急性毒性肿胀和Ca2+内流的迟发性坏死 Buto：缺血后DA和Glu升高500和7倍 低温后DA和Glu下降60-100% ?延长对完全性缺血耐受性，推迟脑损害 降低机体反应和代谢速度,不改变已产生的脑损害,控制血糖,3.0-
8、7.5mmol/L 高血糖致缺血时乳酸中毒进一步加重，H+增加又加重神经损伤 低血糖无额外脑保护作用，乳酸堆积本身并不导致损害，还可能改善缺血的影响,脑逆灌注技术：CPB、脑卒中血液稀释：交联分子血红蛋白,离子通道阻滞药,Ca2+通道阻滞药：尼莫地平 防止Ca2+进入细胞，在线粒体聚积 改变脂肪酸代谢 舒张血管，防止Bpl聚集、血粘度升高 Na+通道阻滞药：利多卡因 膜稳定作用，减少离子渗漏（钠内流、钾外流），大剂量降低脑代谢率,药理学脑保护,K+通道阻滞药：苯妥英钠 稳定细胞膜，减慢K+释放 改善CBF分布，防止代谢产物及毒性物质堆积,脂质过氧化抑制剂,脂溶性21-氨类固醇（U74006F）
9、 缺血前预先给药有效，能透过BBB 过氧化氢酶和SOD 效果不确切，通透BBB（?） 铁螯合剂 超氧阴离子经Fe2+触媒形成高毒性自由基 VitE,EAAs拮抗剂,EAA受体NMDA的非竞争性拮抗药 KetMK-801右吗喃及苯环利定 非NMDA拮抗剂：NBQX,巴比妥类药等,降低CMRO2：类似低温，只影响活跃的大脑代谢，显著抑制低温脑组织残存的电活动 降低ICP：对过度通气和甘露醇无效者 减轻脑水肿 非缺血区血管收缩，血液向缺血区分流 减少钙内流、抑制自由基形成和潜在EAAs活性,内源性脑保护,缺血预处理(ischemic preconditioning, IP）某一组织经过一次或反复多次
10、短暂的缺血缺氧处理，触发或动员机体内源性防护机制，从而对随后更长时间的严重低氧或缺血性损伤产生强大的防御和保护作用，即采用亚致死性缺血缺氧达到改善后续的致死性缺血缺氧损伤所引起的神经元损害目的 药物预处理：腺苷，KATP,BDNF,三、脑复苏的措施,脑复苏：为了防治心脏停搏后缺氧性脑损伤所采取的措施 重要性：脑复苏是决定患者生存质量的关键,脑复苏 cerebral resuscitation,适应症：估计心肺复苏不够及时（4分钟）+脑缺氧损伤的体征如体温升高，肌张力亢进、痉挛、抽搐乃至惊厥 目的：挽救病人生命，恢复病人生活自理能力并最大限度改善病人的智能，使病人重新获得生活和工作能力,原则,尽
11、量缩短脑循环停止的绝对时间 采取切实有效的治疗措施，为脑复苏创造良好的生理环境 采取特异性脑复苏措施，阻断脑缺血再灌注损伤的进程，促进脑功能恢复,心跳骤停的时间与复苏,3s 感头晕1020s 昏厥或抽搐60s 瞳孔散大、呼吸停止46min 大脑细胞发生不可逆损害6min 4%被救活10min以上 存活率更低,（一）一般治疗,维持脑灌注压 CPP=MAP-ICP 严格呼吸管理 适度过度通气 其他 防治水、电解质、酸碱以及渗透平衡失常 镇静以及必要的肌松 营养支持等,（二）特异性治疗,低温 脱水 激素 高压氧 其他,低温,机制降低脑代谢率抑制自由基的生成与释放抑制兴奋性神经递质的合成与释放减轻细胞
12、内钙超载抑制脑内脂质过氧化反应保护血脑屏障，减轻脑水肿等 实施 全身降温(3334) 头部重点降温,体表降温 血流降温,要求尽早降温:5min足够降温:快(3-6h)， 理想要求持久降温:周后仍无恢复，无需继续降温自由复温:四肢协调动作和听觉恢复，复温后12天再停用辅助降温药 注意事项注意综合其他药物治疗控制患者的寒颤或抽搐，必要时辅以冬眠合剂或肌松剂,（二）特异性脑复苏措施,低温 脱水 激素 高压氧 其他,脱水剂,是降温的重要辅助措施 减少细胞内液和血管外液,渗透性利尿为主，快速利尿药为辅 持续5-7天,（）甘露醇 脑专一性脱水作用，增加血脑和血脑脊液渗透压梯度，收缩脑血管 每次0.51.0
13、 gkg，次天 与速尿合用增强降颅内压的效果，延长作用时间 （）白蛋白 每次1020克，次天 结合甘露醇应用，有较好的效果 （）甘油氯化钠溶液 每次500ml，次天 （） 速尿,（二）特异性脑复苏措施,低温 脱水 激素 高压氧 其他,作用机制 稳定血脑屏障 稳定细胞膜结构 减少脑脊液形成 清除自由基等 常用的药物：地塞米松 抗脑水肿作用最强 首剂1020 mg，以后每次510 mg，次天，一般不超过天,肾上腺皮质激素,（二）特异性脑复苏措施,低温 脱水 激素 高压氧 其他,高压氧,作用机制 - 增加血氧分压和氧在脑组织的弥散 - 收缩脑血管、减少脑血流 - 增加椎动脉血流 - 促进神经组织修复
14、 - 清除自由基 注意事项 停留时间:46h 氧中毒:间断、低氧浓度、低压,（二）特异性脑复苏措施,低温 脱水 激素 高压氧 其他,改善血液流变学 血液稀释、肝素应用 兴奋性氨基酸拮抗剂 MK-801、右甲吗喃 离子通道阻滞药 Ca2+通道阻滞药：尼莫地平和尼卡地平 Na+通道阻滞药：利多卡因 K+通道阻滞药：苯妥英钠 促进代谢药物 ATP、CA、胞二磷胆碱、脑活素 脂质过氧化抑制剂 SOD、铁离子螯合剂、VitE,其 他,三、脑复苏的转归,预后,脑损害的程度同脑受损时间成正比 脑受损时间的计算 心跳停搏时间(无灌流期)+复苏时间(低灌流期)+心跳停搏前及自主循环恢复后的缺血、缺氧(严重缺氧和
15、低血压)时间 神经功能的评定 用Glasgow昏迷评分标准每日评估病人神经功能恢复情况,Glasgow昏迷评分标准,脑功能恢复的顺序,心跳呼吸对光反射吞咽反射角膜反射咳嗽反射疼痛反应头转动四肢活动听觉反应 呼应共济、视觉 延髓自主呼吸 中脑瞳孔对光反射 大脑皮层听觉 呼应反应清醒，最后共济、视觉功能的恢复,脑复苏的结局,1级 脑及总体情况优良：清醒，能从事正常工作和正常生活，可能有轻度神经及精神障碍。 2级 轻度脑和总体残废：清醒，有其他系统的中度功能残废，不能参加竞争性工作。 3级 中度脑和总体残废：清醒、但有脑功能障碍，依赖旁人料理生活，轻者可自行走动，重者痴呆或瘫痪。 4级 植物状态（或
16、大脑死亡）：“社会死亡”，大脑皮层功能丧失，但保留脑干功能，昏迷、植物状态不可逆。 5级 脑死亡：整个大脑(皮层及脑干)的功能丧失，深昏迷状态，无自主呼吸和任何反射，脑电图呈平线。,脑死亡（brain Death）,定义：包括脑干在内的全脑功能丧失不可逆转的状态 判断标准 1、先决条件：昏迷原因明确，排除各种原因的可逆性昏迷 2、临床诊断：同时具备深昏迷脑干反射全部消失：是临床判断脑死亡的关键 角膜和瞳孔对光反射、眼球固定、眼心反射、阿托品试验 无自主呼吸：呼吸暂停试验阳性(PaCO260mmHg 、8min),3、确认试验 此三项中必须有一项阳性- 脑电图无电活动至少持续30 min- 经颅脑多普勒超声呈脑死亡图型- 体感诱发电位P14以上波形消失或双侧正中神经刺激时N20P22反应消失 4、观察时间：首次确诊后，12小时无变化,复苏是一种义务 不能仅满足于把人救活 重新进入人类社会的人 一个劳动者,让更多的患者获得二次生命! We still have a long way to go!,思考题,目前已知的脑保护措施有哪些？ 缺血再灌注损伤与缺血缺氧预适应的异同？ 脑复苏时实施低温脱水综合疗法的注意事项？,谢谢大家,
